CC BY
7
РИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© Л.И. Дворецкий, С.В. Тополянская, Д.С. Мамчич, ТА. Елисеева, О.И. Турна, М.А. Романова, О.Н. Вакуленко, Л.И. Бубман, Ю.Ю. Васильева, К.А. Лыткина, Г Г Мелконян, С.А. Рачина, 2023
УДК: 616-053.9 DOI: 10.20969/VSKM.2023.16(4).7-15
ИНТЕРЛЕЙКИН-6 - МАРКЕР СУБКЛИНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС В СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ И ДОЛГОЖИТЕЛЕЙ
ДВОРЕЦКИЙ ЛЕОНИД ИВАНОВИЧ, ORCID ID: 0000-0003-3186-0102; докт.мед.наук, профессор кафедры госпитальной терапии №2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2; e-mail: [email protected]
ТОПОЛЯНСКАЯ СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА, ORCID ID: 0000-0002-4131-8432; канд.мед.наук, доцент кафедры госпитальной терапии №2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2; врач-терапевт ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, +7 (495) 609-14-00, e-mail: [email protected] МАМЧИЧ ДАРЬЯ СЕРГЕЕВНА, ORCID ID: 0000-0003-3331-4033; студент, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2, e-mail: [email protected] ЕЛИСЕЕВА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА, ORCID ID: 0000-0002-6921-0589; врач-гериатр ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, e-mail: [email protected]
ТУРНА ОЛЬГА ИГОРЕВНА, ORCID ID: 0000-0002-2933-7550; врач-гериатр ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, e-mail: [email protected]
РОМАНОВА МАРГАРИТА АНАТОЛЬЕВНА, ORCID ID: 0000-0001-5351-1996; зав. 13 гериатрическим отделением ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, e-mail: [email protected]
ВАКУЛЕНКО ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА, ORCID ID: 0000-0002-4139-5075; зав. 6 гериатрическим отделением ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, e-mail: [email protected]
БУБМАН ЛЕОНИД ИГОРЕВИЧ, ORCID ID: 0000-0002-4195-3188; зав. 7 хирургическим отделением ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, e-mail: [email protected]
ВАСИЛЬЕВА ЮЛИЯ ЮРЬЕВНА, ORCID ID: 0000-0001-7977-5009; врач клинической лабораторной диагностики ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, e-mail: [email protected]
ЛЫТКИНА КАРИНЭ АРНОЛЬДОВНА, ORCID ID: 0000-0001-9647-7492; канд.мед.наук, заместитель главного врача по терапии ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, +7 (495) 474-99-10, e-mail: [email protected] МЕЛКОНЯН ГЕОРГИЙ ГЕННАДЬЕВИЧ, ORCID ID: 0000-0002-4021-5044; докт.мед.наук., главный врач ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) №3 Департамента здравоохранения г. Москвы», Россия, 129336, Москва, ул. Стартовая. д.4, e-mail: [email protected]
РАЧИНА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА, ORCID ID: 0000-0002-3329-7846; докт.мед.наук., зав. кафедрой госпитальной терапии №2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2; e-mail: [email protected]
Реферат. Введение. Интерлейкин-6 - это цитокин, участвующий в регуляции иммунных реакций, в процессах кроветворения и воспаления. Уровни интерлейкина-6 в крови коррелируют с развитием старческой астении. Целью исследования было определение концентрации интерлейкина-6 в крови и оценка взаимосвязи этого цитокина с рядом патологических состояний у больных старческого возраста и долгожителей с ишемической болезнью сердца. Материалы и методы. В одномоментное исследование по изучению интерлейкина-6 у больных старческого возраста и долгожителей с ишемической болезнью сердца было включено 128 больных; 94 пациента страдали ишемической болезнью сердца и составили основную группу, 34 без ишемической болезни сердца - группу контроля. Средний возраст включенных в исследование больных достигал 88,3±5,3 года (7698 лет); 49,2% были старше 90 лет. Концентрацию интерлейкина-6 в крови (N<7,0 пг/мл) определяли методом иммуноферментного анализа. Результаты и их обсуждение. Повышенный уровень интерлейкина-6 обнаружен у 45,3% больных. Среднее содержание интерлейкина-6 составило 8,2+6,3 пг/мл (1,5-36,2 пг/мл). У больных ишемической болезнью сердца средняя концентрация интерлейкина-6 достигала 9,0 пг/мл, у пациентов без ишемической болезни сердца - 5,8 пг/мл (р=0,001). При наличии хронической сердечной недостаточности выявлены достоверно более высокие уровни интерлейкина-6 - 11,2 и 6,6 пг/мл, соответственно (р=0,00005). Среди больных с гиперурикемией средние значения интерлейкина-6 в крови достигали 10,8+4,8 пг/мл, у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты - 6,9+4,5 пг/мл (р=0,001). Установлена прямая корреляция между концентрацией интерлейкина-6 и общим содержанием лейкоцитов (r=0,29; p=0,002), содержанием нейтрофилов (r=0,37; p=0,00002) и фактором некроза опухоли-a (r=0,39; р=0,007). У больных с повышенным содержанием интерлейкина-6 отмечены более низкие показатели индекса Бартел (70,7 и 80,7; р=0,003) и шкалы IADL (3,4 и 5,0; р=0,0002). Заключение. У больных хронической ишемической болезнью сердца в старческом возрасте и у
долгожителей часто обнаруживается повышенное содержание интерлейкина-6. Более высокие уровни интер-лейкина-6 сопряжены, прежде всего, с хронической сердечной недостаточностью и гиперурикемией. Ключевые слова: интерлейкин-6, ишемическая болезнь сердца, старческий возраст, долгожители. Для ссылки: Л.И. Дворецкий, С.В. Тополянская, Д.С. Мамчич. [и др.]. Интерлейкин-6 - маркер субклинического воспаления у больных ИБС в старческом возрасте и долгожителей // Вестник современной клинической медицины. - 2023. - Т.16, вып.4. - С.7-15. DOI: 10.20969/VSKM.2023.16(4).7-15.
INTERLEUKIN-6 - MARKER OF SUBCLINICAL INFLAMMATION IN VERY ELDERLY PATIENTS AND CENTENARIANS WITH CORONARY ARTERY DISEASE
DVORETSKI LEONID I., ORCID ID: 0000-0003-3186-0102; D. Med. Sci, Professor, Department of Advanced Internal Medicine N2, First Moscow State Medical University, Russia, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2; e-mail: [email protected] TOPOLYANSKAYA SVETLANA V., ORCID ID: 0000-0002-4131-8432; C. Med. Sci., Associate professor, Department of Advanced Internal Medicine N2, First Moscow State Medical University, Russia, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2; therapist of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, tel.: +7 (495) 609-14-00, e-mail: [email protected]
MАMCHICH DARYA S., ORCID ID: 0000-0003-3331-4033; student, First Moscow State Medical University, Russia, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2; e-mail: [email protected]
ELISEEVA TATYANA A., ORCID ID: 0000-0002-6921-0589; geriatrician of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, e-mail: [email protected]
TURNA OLGA I., ORCID ID: 0000-0002-2933-7550; geriatrician of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, e-mail: [email protected]
ROMANOVA MARGARITA A., ORCID ID: 0000-0001-5351-1996; the head of 13 geriatric department of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, e-mail: [email protected]
VAKULENKO OLGA N., ORCID ID: 0000-0002-4139-5075; the head of 6 geriatric department of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, e-mail: [email protected]
BUBMAN LEONID I., ORCID ID: 0000-0002-4195-3188; the head of 7 surgery department of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, e-mail: [email protected]
VASILIEVA YULIA Y., ORCID ID: 0000-0001-7977-5009; doctor of clinical laboratory diagnostics of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, e-mail: [email protected]
LYTKINA KARINA A., ORCID ID: 0000-0001-9647-7492; C. Med. Sci., Deputy Chief Physician of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, tel.: +7 (495) 474-99-10, e-mail: [email protected] MELKONYAN GEORGYIG., ORCID ID: 0000-0002-4021-5044; D. Med. Sci., Chief Physician of War Veterans Hospital N3, Russia, 129336, Moscow, Startovaya str., 4, e-mail: [email protected]
RATCHINA SVETLANA A., ORCID ID: 0000-0002-3329-7846; D. Med. Sci., Professor, the head of Department of Advanced Internal Medicine N2, First Moscow State Medical University, Russia, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2; e-mail: [email protected]
Abstract. Introduction. Interleukin-6 is a cytokine involved in the regulation of immune reactions, in the processes of hematopoiesis and inflammation. Levels of interleukin-6 in the blood correlate with the development of senile asthenia. Aim. The study aim was to determine the blood concentration of interleukin-6 and to evaluate the relationship of this cytokine with a number of pathological conditions in very old and centenarians with coronary artery disease. Material and Methods. 128 patients were enrolled in the cross-sectional study of interleukin-6 in very elderly patients and centenarians with coronary artery disease: 94 with coronary artery disease - in the study group, 34 without coronary artery disease - in the control group. The mean age of study patient was 88.3+5.3 years (76 to 98 years). Serum interleukin-6 concentrations (N<7.0 pg/ml) were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Results and discussion. Elevated interleukin-6 levels were found in 45.3% of patients. Mean interleukin-6 concentration was 8.2+6.3 (1.5-36.2) pg/ml. In patients with coronary artery disease mean interleukin-6 concentration reached 9.0 pg/ ml, in the control group - 5.8 pg/ml (p=0.001). Significantly higher interleukin-6 levels were found in patients with heart failure - 11.2 and 6.6 pg/ml, respectively (p=0.00005). Among patients with hyperuricemia mean interleukin-6 values reached 10.8+4.8 pg/ml. Positive correlations were found between interleukin-6 level and leukocytes count (r=0.29; p=0.002), neutrophils count (r=0.37; p=0.00002) and tumor necrosis factor-a (r=0.39; p=0.007). In patients with elevated interleukin-6 level lower Barthel index (70.7 and 80.7, respectively, р=0.003) and IADL scale (3.4 and 5.0, respectively, р=0.0002) values were observed. Conclusion. In patients with chronic coronary artery disease in very old age and centenarians an increase level of interleukin-6 is often found. Higher levels of interleukin-6 are associated primarily with heart failure and hyperuricemia.
Key words: interleukin-6, coronary artery disease, very elderly, centenarians.
For reference: Dvoretski LI, TTopolyanskaya SV, Mamchich DS, et al. Interleukin-6 - marker of subclinical inflammation in very elderly patients and centenarians with coronary artery disease. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2023; 16(4): 7-15. DOI: 10.20969/VSKM.2023.16(4).7-15.
Введение. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) - это цито-кин, продуцируемый иммунными клетками, сосудистыми эндотелиальными клетками, ади-поцитами и скелетными мышцами. ИЛ-6 играет центральную роль в инициировании и модуляции процессов воспаления, участвует в регуляции иммунных реакций и процессов кроветворения. Он стимулирует активацию Т-лимфоцитов и диффе-ренцировку В-лимфоцитов, модулирует продук-
цию острофазовых белков, вызывает и остальные симптомы острого воспаления (в том числе повышение температуры, анорексию, активацию гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой оси) [1]. Содержание интерлейкина-6, как правило, увеличивается еще и по мере старения организма, что может указывать на нарушение адекватной регуляции экспрессии генов IL-6 с возрастом [2,3]. В обзоре «Interleukin-6: a cytokine for gerontologists» еще в
1993 году Уильям Эршлер акцентировал, что этот цитокин является одним из главных сигнальных путей, связанных с процессами старения и возникновением хронических заболеваний. Повышенные уровни данного цитокина, вследствие его отрицательного действия на процессы старения, расценивают как достоверный признак функционального снижения пожилых пациентов, который может предсказать риск заболеваемости и смертности в старческом возрасте от всех причин [4,5]. Уровни ИЛ-6 в крови позитивно коррелируют с возникновением старческой астении, снижением физической работоспособности, снижением мышечной силы, нарушением когнитивных функций и с возникновением сердечно-сосудистых, неврологических и других заболеваний [2,3].
ИЛ-6 имеет значимый вес в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе, ишемической болезни сердца (ИБС). Данный цитокин является главным активатором острофазовых реакций, которые сопровождаются гиперкоагуляцией и повышением количества и активности тромбоцитов. За счет влияния цитоки-на на понижение активности липопротеинлипазы, происходит увеличение захвата липидов макрофагами и ускорение процессов атерогенеза. Активация цитокином оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники способствует возникновению артериальной гипертензии и ожирения [6]. Имеются данные, что влияние заместительной гормональной терапии на здоровье сердечно-сосудистой терапии может частично ослабить взаимосвязь между интерлейки-ном-6 и риском смертности [7].
Повышенные уровни интерлейкина-6 в крови связаны с развитием атеросклероза, ишемической болезни сердца, острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) и летальными исходами от сердечно-сосудистых заболеваний [8,9,10]. Повышенное содержание этого цитокина при более долгом наблюдении сопряжено с дальнейшими сердечно-сосудистыми событиями и смертью от них в популяции больных со стабильной ишемической болезнью сердца [8]. При этом у здоровых людей повышенная концентрация данного показателя может быть предиктором возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в будущем [11]. ИЛ-6 часто используют в качестве маркера «метаболического воспаления», поскольку концентрация этого цитокина в крови позитивно коррелирует с повышением жировой массы [12]. Считается, что жировая ткань продуцирует часть циркулирующего ИЛ-6. Имеются данные о том, что высокие концентрации ИЛ-6 при ожирении коррелируют с риском развития сахарного диабета 2 типа [12,13].
Возникновение старческой астении и саркопе-нии - один из наиболее значимых эффектов интер-лейкина-6 в процессе старения [14]. Концентрация этого цитокина выше у лиц с признаками старческой астении, чем у людей такого же возраста без признаков астении. Повышенное содержание интерлейкина-6 в крови позитивно коррелирует со сниженной скоростью ходьбы и низкой мышеч-
ной силой - маркерами старческой астении [2]. Концентрация этого цитокина в крови сопряжена с инвалидизацией людей старческого возраста и может являться предиктором последующей инва-лидизации еще сохранных на данный момент пожилых людей [15]. ИЛ-6 может вести к формированию остеопороза, за счет влияния на развитие остеокластов, активирующих резорбцию кости. По данным клинических исследований, концентрация ИЛ-6 и его рецепторов имеют негативную корреляцию с минеральной плотностью костной ткани. [16]. Опубликованные в медицинской литературе немногочисленные данные послужили основанием для предпринятой нами попытки изучения интер-лейкина-6 у больных старческого возраста.
Цель исследования. Определение концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) в крови и оценка взаимосвязи этого цитокина с рядом патологических состояний у больных старческого возраста и долгожителей с ИБС.
Материалы и методы. Данная работа представляла собой одномоментное («поперечное», cross-sectional) исследование, выполненное на клинической базе Госпиталя для Ветеранов Войн (ГВВ) №3 (Москва). В исследовании принимали участие находившиеся на стационарном лечении мужчины и женщины старше 75 лет: в основную группу включали пациентов, страдающих ИБС (стабильного течения), в группу контроля - больных с артериальной гипертензией, но без ИБС. Для оценки состояния больных использовали стандартные методы обследования пациентов с ИБС, а также эхокарди-ографию. Определяли массу тела и рост пациентов и рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Кроме того, проводили комплексную гериатрическую оценку, включающую опросник «Возраст не помеха», шкалу базовой активности в повседневной жизни (индекс Бартел) и шкалу оценки инструментальной деятельности в повседневной жизни (IADL).
Концентрацию ИЛ-6 в крови (норма ниже 7,0 пг/мл) определяли методом иммуноферментного анализа. Помимо этого, определяли содержание фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и оценивали стандартные лабораторные показатели анализов крови и мочи. Измеряли также минеральную плотность костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
Настоящее исследование было проведено в соответствии с международными и российскими этическими стандартами, а также в соответствии с положениями Хельсинкской декларации. Данное исследование, как часть большого научного проекта, было одобрено 14.06.2017 г. Независимым этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздрава России (постановление № 05-2017).
Полученные данные анализировали с использованием программного обеспечения Statistica (версия 13.0). Для предоставления полученных данных
использовали методы описательной статистики (среднее значение и стандартное отклонение - для количественных переменных; число и долю - для качественных переменных). При сравнении групп использовали непараметрические методы (критерий Манна-Уитни, критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера); проводили корреляционный анализ с помощью критерия Спирмена.
Результаты и их обсуждение. В исследование было включено 128 больных; 94 пациента страда-
ли ИБС и составили основную группу, 34 без ИБС - группу контроля. Средний возраст включенных в исследование больных достигал 88,3+5,3 года, варьируя от 76 до 98 лет. Около половины пациентов (49,2%) были в возрасте 90 лет и старше, лиц в возрасте 76-80 лет было всего пятеро (3,9%). Большинство больных (68,7%) составляли женщины, на долю мужчин приходилось 31,3%. Клинико-демо-графическая характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика обследованных больных
Table 1
Baseline characteristics of study patients
Параметры Больные ИБС (n=94) Больные с без ИБС (n=34) Р
Возраст, годы 88,7+5,4 87,1+5,3 0,13
Женщины Мужчины 65 (69,1%) 29 (30,9%) 23 (67,6%) 11 (32,4%) 0,9
Инфаркт миокарда в анамнезе 36 (38,3%) 0 <0,0001
ХСН 45 (48,3%) 3 (8,8%) <0,0001
Фибрилляция предсердий 35 (37,2%) 4 (11,8%) 0,005
Артериальная гипертензия 94 (100%) 34 (100%) нд
ОНМК 19 (20,2%) 5 (14,7%) 0,48
Сахарный диабет 31 (32,9%) 11 (32,3%) 0,9
Гиперурикемия 34 (36,4%) 3 (9,1%) 0,01
Ожирение 36 (38,7%) 5 (15,1%) 0,01
Индекс массы тела, кг/м2 28,6+4,9 26,4+4,7 0,02
Примечание: *ХСН- хроническая сердечная недостаточность
У всех включенных в исследование больных имелись признаки старческой астении. Среднее значение опросника «Возраст не помеха» составляло 5,1+0,7 баллов, варьируя от 3 до 7 баллов. Среднее значение шкалы инструментальной активности в повседневной жизни (IADL) достигало 4,3+2,3 балла, с колебаниями от 0 до 8 баллов. Среднее значение шкалы базовой активности в повседневной жизни (Индекса Бартела) составило 76,4+19,1 баллов.
Повышенный уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови обнаружен у 45,3% больных. Среднее содержание ИЛ-6 составило 8,2+6,3 пг/мл, находясь в пределах от 1,5 до 36,2 пг/мл. Среди больных с повышенной концентрацией ИЛ-6 средний уровень данного цитокина в сыворотке крови достигал 12,8+5,8 пг/мл, тогда как у пациентов с нормальным его содержанием - 4,6+3,8 пг/мл. У лиц моложе 90 лет средняя по группе концентрация ИЛ-6 составляла 6,9+5,9 пг/мл, в то время как у долгожителей - 9,6+6,5 пг/мл (р=0,02). При проведении корреляционного анализа обнаружена достоверная прямая взаимосвязь между уровнем ИЛ-6 и возрастом больных (г=0,27; р=0,002).
В группе больных с повышенным уровнем интер-лейкина-6 достоверно чаще регистрировалась ИБС (84,8% и 63,2%, соответственно; р=0,01), хроническая сердечная недостаточность (50% и 24,6%,
соответственно; р=0,005) и гиперурикемия (45,5% и 12,8%, соответственно; р=0,002). У больных ИБС средняя концентрация ИЛ-6 была достоверно выше, по сравнению с пациентами без ИБС - 9,0 и 5,8 пг/мл, соответственно (р=0,001). В группе больных, перенесших в прошлом инфаркт миокарда, средний уровень ИЛ-6 в крови составлял 8,1+5,4 пг/мл, тогда как в группе пациентов без инфаркта миокарда в прошлом - 8,9+9,2 пг/мл (р=0,64).
Среди пациентов с клинически значимой ХСН зарегистрированы достоверно более высокие значения ИЛ-6 по сравнению с больными без сердечной недостаточности (11,2 и 6,6 пг/мл, соответственно; р=0,00005). Вероятность обнаружения повышенного уровня ИЛ-6 у больных с ХСН повышалась в 3,1 раза, сравнительно с соответствующими показателями у больных без ХСН (Отношение шансов (ОШ)=3,1; 95% ДИ=1,4-6,8; р=0,005). В группе пациентов с фибрилляцией предсердий средние значения ИЛ-6 в крови достигали 10,6 пг/ мл, в то время как у больных без данного нарушения ритма - 7,9 пг/мл (р=0,02).
У пациентов, страдавших сахарным диабетом, средние значения ИЛ-6 в сыворотке крови составляли 9,6 пг/мл, тогда как у больных без нарушений углеводного обмена - 8,3 пг/мл (р=0,44). При повышенном уровне ИЛ-6 средние значения индекса массы тела достигали 28,8+5,1, а при нор-
мальном ИЛ-6 - 27,7+4,7 кг/м2 (р=0,23). Средняя концентрация ИЛ-6 в крови больных с ожирением составила 7,7 пг/мл, у пациентов с нормальной массой тела - 9,1 пг/мл (р=0,38). При проведении корреляционного анализа не обнаружено каких-либо значимых взаимосвязей между содержанием ИЛ-6 и значениями индекса массы тела (г=0,04; р=0,61).
В группе больных с гиперурикемией средние значения ИЛ-6 в крови достигали 10,8+4,8 пг/мл, в то время как у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты - 6,9+4,5 пг/мл (р=0,001). Вероятность обнаружения повышенного уровня ИЛ-6 у больных с гиперурикемией повышалась в 5,7 раза, по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальным содержанием мочевой кислоты (Отношение шансов (ОШ)=5,7;
р=0,002). При этом взаимосвязь между ИЛ-6 и мочевиной была намного более выраженной у пациентов моложе 90 лет, по сравнению с долгожителями (г=0,56; р=0,002 и г=0,1; р=0,6, соответственно).
Зарегистрированы достоверные различия между больными с повышенным и нормальным уровнем ИЛ-6 по скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (27,2 и 20,0 мм/ч, соответственно, р=0,01). С другой стороны, в группе пациентов с повышенной СОЭ содержание ИЛ-6 было достоверно выше, по сравнению с больными, имевшими нормальную скорость оседания эритроцитов (10,9 и 6,9 пг/мл, соответственно, р=0,009). У пациентов с анемией средний уровень ИЛ-6 составил 9,9+5,9 пг/мл, без анемии - 7,2+5,6 пг/мл (р=0,04). При корреляционном анализе выявлена обратная корреляция между уровнем ИЛ-6 и содержанием гемоглобина (г=-0,2; р=0,03). При этом у мужчин зарегистрирована достоверная обратная корреляция между концентрацией ИЛ-6 и гемоглобином (г=-0,4; р=0,01), тогда как у женщин достоверной взаимосвязи отмечено не было (р=0,64).
Установлена прямая корреляция между концентрацией ИЛ-6 и общим содержанием лейкоцитов
95% ДИ=1,8-18,1; p=0,002). При проведении корреляционного анализа была выявлена достоверная прямая корреляция между содержанием ИЛ-6 и мочевой кислоты в крови (r=0,31; р=0,03). Показатели ИЛ-6 (р=0,27, р=0,02) и креатинина (р=0,62, р<0,0001) при регрессионном анализе были наиболее значимыми факторами, связанными с концентрацией мочевой кислоты.
В группе больных с повышенной концентрацией креатинина в крови средний уровень ИЛ-6 составил 11,6 пг/мл, с нормальной - 7,6 пг/мл (р=0,01). Сравнительная характеристика лабораторных показателей у пациентов с повышенным и нормальным содержанием ИЛ-6 в крови приведена в таблице 2. В наблюдавшейся нами группе больных отмечалась достоверная прямая корреляция между уровнем интерлейкина-6 и концентрацией мочевины (r=0,39;
Таблица 2 Table 2
(г=0,29; р=0,002), а также содержанием нейтрофи-лов (г=0,37; р=0,00002). У долгожителей обнаружена более значимая корреляция между уровнем ИЛ-6 и общим содержанием лейкоцитов (г=0,47; р=0,0006), чем у лиц моложе 90 лет (г=0,22, р=0,07). Наряду с этим зарегистрирована достоверная обратная взаимосвязь между концентрацией ИЛ-6 и содержанием в крови 25-ОН витамина D (г=-0,31; р=0,006). У пациентов с нормальной концентрацией ИЛ-6 среднее содержание 25-ОН витамина D в крови составило 16,3 нг/мл, с повышенной - 12,7 нг/мл (р=0,04).
Выявлены достоверные различия между больными с повышенным и нормальным уровнем ИЛ-6 в крови по содержанию ФНО-а (9,0+5,5 и 6,1+1,8 пг/ мл, соответственно, р=0,01). При проведении корреляционного анализа обнаружена достоверная прямая корреляция между уровнями ИЛ-6 и ФНО-а (г=0,39; р=0,007). У долгожителей взаимосвязь между концентрациями ИЛ-6 и ФНО-а была менее значима (г=0,35; р=0,09), чем у пациентов моложе 90 лет (г=0,46; р=0,02). Среди женщин корреляция между содержанием ИЛ-6 и ФНО-а оказалась намного более значимой (г=0,44; р=0,01), чем у мужчин (г=0,2; р=0,34).
Сравнительная характеристика лабораторных показателей у больных с повышенным и нормальным уровнем ИЛ-6
Comparative characteristics of laboratory parameters in patients with elevated and normal levels of IL-6
Показатель Больные с повышенным ИЛ-6 Больные с нормальным ИЛ-6 р
Глюкоза, ммоль/л 6,9+2,9 6,6+2,4 0,59
Креатинин, мкмоль/л 97,2+29,5 92,2+21,9 0,27
Мочевина, ммоль/л 8,1+2,6 6,5+1,9 0,008
Мочевая кислота,мкмоль/л 361,0+130,6 303,3+64,0 0,01
Общий холестерин, ммоль/л 4,4+1,1 4,9+1,3 0,04
ХСЛВП, ммоль/л 1,2+0,4 1,26+0,3 0,57
ХСЛНП, ммоль/л 2,6+0,9 2,9+0,9 0,17
Триглицериды, ммоль/л 1,2+0,8 1,3+0,5 0,39
Примечание: *ХСЛВП - липопротеины высокой плотности
*ХСЛНП - липопротеины низкой плотности
Значимых различий по всем показателям минеральной плотности костной ткани у больных с повышенным и нормальным уровнем интерлейкина-6 в сыворотке крови не обнаружено (Таблица 3). При проведении корреляционного анализа между содержанием ИЛ-6 в крови и всеми показателями минеральной плотности костной ткани никаких значимых взаимосвязей не выявлено.
У больных с повышенным содержанием ИЛ-6 отмечены более низкие показатели базовой функциональной активности по индексу Бартел и инструментальной активности по шкале IADL (Таблица 4). При корреляционном анализе обнаружены достоверные обратные взаимосвязи между уровнем ИЛ-6 и значениями индекса Бартел (г=-0,30; р=0,0007), а также
Таблица 3
Сравнительная характеристика показателей МПКТ у больных с повышенным и нормальным уровнем ИЛ-6
Table 3
Comparative characteristics of BMD indicators in patients with elevated and normal levels of IL-6
Показатели МПКТ Больные с повышенным ИЛ-6 Больные с нормальным ИЛ-6 Р
1.2-1-4, Т-критерий -0,4 (+1,9) -0,8 (+1,9) 0,95
1.2-1-4, МПКТ (мг/см3) 1151 (+249) 1112 (+244) 0,42
Шейка левой бедренной кости, Т-критерий -2,1(+0,6) -2,2 (+0,8) 0,61
Шейка левой бедренной кости, МПКТ (мг/см3) 777(+105) 719(+159) 0,14
Проксимальный отдел левой бедренной кости, Т-критерий -1,4(+0,9) -1,8 (+1,3) 0,11
Проксимальный отдел левой бедренной кости, МПКТ (мг/см3) 854 (+126) 813(+130) 0,12
Шейка правой бедренной кости, Т-критерий -2,0(+0,7) -2,1 (+1,0) 0,75
Шейка правой бедренной кости, МПКТ (мг/см3) 775(+102) 731(+155) 0,28
Проксимальный отдел правой бедренной кости, Т-критерий -1,4 (+0,9) -1,7 (+0,9) 0,26
Проксимальный отдел правой бедренной кости, МПКТ (мг/см3) 845 (+130) 812(+122) 0,20
Таблица 4
Сравнительная характеристика показателей функциональных способностей и выраженности старческой астении у больных с повышенным и нормальным
уровнем ИЛ-6
Table 4
Comparative characteristics of functional abilities indicators and frailty severity in patients with elevated and normal levels of IL-6
Показатели Больные с повышенным ИЛ-6 Больные с нормальным ИЛ-6 р
«Возраст не помеха», баллы 5,1+0,7 5,1+0,6 0,66
Индекс Бартела, баллы 70,7+22,1 80,7+15,3 0,003
Шкала !АР1-, баллы 3,4+2,3 5,0+2,2 0,0002
шкалы IADL (г=-0,28; р=0,001). Наряду с этим зарегистрирована прямая корреляция между концентрацией ИЛ-6 и значениями шкалы падений Морсе (г=0,25; р=0,04). У больных с повышенным уровнем ИЛ-6 средние показатели шкалы Морсе составили 47,3+21,9, с нормальным содержанием данного цитокина -35,8+19,0 баллов (р=0,02).
Результаты регрессионного анализа значимых взаимосвязей между содержанием ИЛ-6 и другими параметрами показали, что наиболее значимыми факторами, ассоциированными с ИЛ-6, было содержание мочевой кислоты (р=0,32; р=0,03) и лейкоцитов (р=0,32; р=0,02).
Повышенный уровень ИЛ-6 в крови обнаружен почти у половины наших больных; среднее его содержание было невысоким и составило 8,2 пг/мл (при норме <7 пг/мл). Результаты нашей работы,
как и данные других авторов, свидетельствуют о том, что субклиническое воспаление при старении характеризуется незначительным повышением уровня таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-6 [17]. В нашем исследовании выявлена достоверно более высокая концентрация ИЛ-6 в крови долгожителей, по сравнению с больными моложе 90 лет; не случайно ИЛ-6 называют «цитокином геронтологов» [2].
В наших наблюдениях обнаружена взаимосвязь между повышением уровня ИЛ-6 и ИБС. В других исследованиях тоже установлено повышение содержания ИЛ-6 и при хронической ИБС, и при острых коронарных синдромах [8,18]. При этом убедительно показано, что ИЛ-6 не только играет важную роль в патогенезе атеросклероза и связанной с ним ИБС, но и негативно влияет на прогноз больных ИБС, увеличивая риск как общей смерт-
ности, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [8,9].
Клинически значимая ХСН встречалась, по нашим данным, достоверно чаще среди больных с повышенной концентрацией ИЛ-6; вместе с тем вероятность повышения уровня ИЛ-6 при ХСН возрастала в 3,1 раза, сравнительно с аналогичным показателем у пациентов без ХСН. Повышение риска развития ХСН (на 68%) при увеличении концентрации ИЛ-6 обнаружено и в группе из 732 лиц в среднем возрасте 78 лет [19]. В ряде других исследований также найдено повышение содержания ИЛ-6 у больных ХСН; причем отмечено негативное влияние этого цитокина на прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью [20]. В крупном исследовании BЮSW-CHF у 56% из 2329 пациентов, включенных в проект, выявлено повышение уровня ИЛ-6; увеличение концентрации этого цитокина оказалось независимым фактором риска утяжеления ХСН и увеличения смертности больных [20]. Механизм действия ИЛ-6 при ХСН связан с угнетением функций кардиомиоцитов, снижением сократительной способности миокарда, развитием гипертрофии и ремоделирования камер сердца [21].
В нашем исследовании отмечены значимые различия в концентрации ИЛ-6 у больных с фибрилляцией предсердий и у пациентов без данного нарушения ритма. В последнее время накапливается все больше данных о повышении уровня ИЛ-6 и других провоспалительных цитокинов при фибрилляции предсердий. Так, в крупном метаанализе, где рассматривались результаты 52 исследований с участием более 29 тысяч человек, выявлено достоверное повышение уровня ИЛ-6 при фибрилляции предсердий, а также при возникновении данного нарушения ритма после операции аорто-коронар-ного шунтирования и при рецидиве аритмии после аблации [22]. Влияние ИЛ-6 и других провоспали-тельных цитокинов на риск развития фибрилляции предсердий связывают со стимуляцией ремодели-рования предсердий на фоне хронического воспаления [22].
Содержание ИЛ-6 у наших больных сахарным диабетом и у пациентов без нарушений углеводного обмена заметно не различалось. В других исследованиях, в отличие от наших результатов, установлено повышение уровня ИЛ-6 при сахарном диабете и его влияние на развитие диабетической микро- и макроангиопатии [14,24]. В одном из метаанализов, изучавших данные почти 30 тысяч человек, найдена сильная прямая корреляция между повышением содержания ИЛ-6 и развитием сахарного диабета 2 типа [24]. Основное отличие нашего исследования от других подобных работ связано с преклонным возрастом наших больных, когда важную роль в развитии сахарного диабета играет не столько ин-сулинорезистентность, сколько снижение синтеза инсулина клетками «стареющей» поджелудочной железы.
В нашем исследовании выявлена значимая взаимосвязь между гиперурикемией и увеличением уровня ИЛ-6. Вероятность обнаружения повышен-
ного содержания ИЛ-6 при гиперурикемии возрастала в 5,7 раза, по сравнению с группой пациентов с нормальной концентрацией мочевой кислоты. В основе этой взаимосвязи между уровнем ИЛ-6 и мочевой кислоты в крови может лежать способность мочевой кислоты стимулировать синтез ИЛ-6 мононуклеарными клетками [25].
У наших больных отмечена значимая прямая корреляция между уровнем ИЛ-6 и концентрацией мочевины в крови, при этом содержание этого цитокина было достоверно выше у больных с повышенным креатинином (р=0,01). Влияние ИЛ-6 и других провоспалительных цитокинов на прогрес-сирование хронической болезни почек может быть обусловлено тем, что в почках цитокины вызывают экспрессию активных форм кислорода, биологически активных липидов и молекул адгезии, а также способствуют нарушению метаболизма матрикса, наряду с профибротическим действием, в том числе за счет активации ангиотензина II [26].
При корреляционном анализе в нашей группе больных выявлена достоверная обратная взаимосвязь между уровнем ИЛ-6 и содержанием гемоглобина (р=0,03). По мнению ряда авторов, ИЛ-6 может играть ключевую роль в развитии анемии хронического воспаления (в том числе у пожилых). Предполагают, что ИЛ-6 подавляет эритропоэз, ин-гибирует синтез эритропоэтина, активирует гепси-дин и нарушает утилизацию железа; все эти факторы приводят в итоге к развитию анемии [27].
В наших наблюдениях выявлена значимая взаимосвязь между уровнем ИЛ-6 и общим содержанием лейкоцитов, а также содержанием нейтро-филов. Как в нашей работе, так и в исследовании Women's Health and Aging Study I с участием 619 пожилых женщин отмечена значимая корреляция между уровнем ИЛ-6, с одной стороны, и общим содержанием лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов - с другой. Авторы этого исследования полагают, что общее содержание лейкоцитов и содержание их отдельных субпопуляций вносят немаловажный вклад в повышение концентрации ИЛ-6 в крови [11]. В экспериментальных исследованиях in vitro установлено, что различные субпопуляции лейкоцитов способны продуцировать ИЛ-6, а этот цитокин участвует в рекрутировании нейтрофилов в очаг повреждения [11].
По нашим данным обнаружены достоверные взаимосвязи между уровнями ИЛ-6 и ФНО-а в крови. Такой результат можно было ожидать, поскольку ФНО-а представляет собой сильный индуктор синтеза ИЛ-6, а оба эти цитокина рассматривают как ключевые медиаторы субклинического воспаления в процессе старения [14]. Более выраженная взаимосвязь между ИЛ-6 и ФНО-а обнаружена нами у женщин, но не у мужчин. Разница по содержанию ФНО-а у мужчин и женщин старческого возраста отмечена и в исследовании Bruunsgaard H. и соавторов, но в этой работе увеличение концентрации ФНО-а имело более важное прогностическое значение для мужчин [4].
В нашей работе никаких значимых взаимосвязей между содержанием ИЛ-6 в крови и показателями минеральной плотности костной ткани не выявлено. В то же время другие авторы обнаружили прямую взаимосвязь между ИЛ-6 и остеопорозом. Показано, что ИЛ-6 стимулирует активность остеокластов, что усиливает костную резорбцию [14]. Можно предполагать, что у больных преклонного возраста не только стимуляция остеокластогенеза, но и снижение синтеза и функции остеобластов играют определенную роль в состоянии костной ткани.
Несмотря на ряд значимых данных, полученных в настоящем исследовании, в этой работе имеются некоторые ограничения. В отличие от большинства аналогичных исследований, наша работа выполнена при участии особой популяции больных - лиц очень преклонного возраста, страдавших не только клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и множественной коморбидной патологией, которая могла повлиять на результаты данного исследования. К одному из ограничений нашего исследования относится также его одномоментный, а не проспективный характер, в связи с чем нельзя было изучить прогрессирование ряда заболеваний в зависимости от уровня ИЛ-6 по мере дальнейшего старения больных, а также выживаемость пациентов с повышенной концентрацией данного цитокина.
Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных хронической ИБС в старческом возрасте и у долгожителей часто обнаруживается повышенное содержание интерлейки-на-6, что можно использовать в качестве маркера субклинического воспаления. Более высокие уровни ИЛ-6 сопряжены, прежде всего, с ХСН и гиперу-рикемией. Необходимы дальнейшие исследования по изучению роли ИЛ-6 в субклиническом воспалении и формировании ряда патологических состояний у лиц старческого возраста и долгожителей.
Степень прозрачности. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Il-6 in inflammation, Immunity, And disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2014; 6(10): P.a016295. DOI: 10.1101/ cshperspect.a016295
2. Maggio M, Guralnik J.M, Longo DL, et al. Interleukin-6 in Aging and Chronic Disease: A Magnificent Pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61(6): 575-584. DOI: 10.1093/gerona/61.6.575
3. Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and Anti-Inflammaging: The Role of Cytokines in Extreme Longevity. Archivum Immunologiae
et Therapiae Experimentalis. 2016; 64(2): 111-126. DOI: 10.1007/s00005-015-0377-3
4. Bruunsgaard H., Ladelund S., Pedersen A.N., et al. Predicting death from tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 in 80-year-old people. Clinical and Experimental Immunology. 2003; 132(1): 24-31. DOI: 10.1046/j.1365-2249.2003.02137.x
5. Giovannini S, Onder G, Liperoti R, et al. Interleukin-6, C-reactive protein, and tumor necrosis factor-alpha as predictors of mortality in frail, community-living elderly individuals. J American Geriatrics Society. 2011; 59(9): 1679-1685. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2011.03570.x
6. Su D, Li Z, Li X, et al. Association between Serum Interleukin-6 Concentration and Mortality in Patients with Coronary Artery Disease. Mediators of Inflammation. 2013; 2013:726178. DOI:10.1155/2013/726178
7. Li H, Liu W, Xie J. Circulating interleukin-6 levels and cardiovascular and all-cause mortality in the elderly population: A meta-analysis. Arch Gerontol Geriatr. 2017; 73:257-262. DOI: 10.1016/j.archger.2017.08.007
8. Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: Two new prospective studies and a systematic review. PLoS Medicine. 2008; 5(4): e78. DOI: 10.1371/journal.pmed.0050078
9. Saremi A, Anderson RJ, Luo P, et al. Association between IL-6 and the extent of coronary atherosclerosis in the veterans affairs diabetes trial (VADT). Atherosclerosis. 2009; 203(2): 610-614. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2008.07.031
10. Tehrani DM, Gardin JM, Yanez D., et al. Impact of inflammatory biomarkers on relation of high density lipoprotein-cholesterol with incident coronary heart disease: Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis. 2013; 231(2): 246-251. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2013.08.036
11. Leng S, Xue QL, Huang Y, et al. Total and differential white blood cell counts and their associations with circulating interleukin-6 levels in community-dwelling older women. J Gerontology, Series A Biological Sciences and Medical Sciences. 2005; 60(2): 153-157. DOI: 10.1093/gerona/60.2.195
12. Mauer J, Denson JL, Brüning JC. Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer. Trends Immunol. 2015; 36(2): 92-101. DOI: 10.1016/j.it.2014.12.008
13. Shinohara T, Takahashi N, Okada N, et al. Interleukin-6 as an Independent Predictor of Future Cardiovascular Events in Patients with Type-2 Diabetes without Structural Heart Disease. J Clin Exp Cardiology. 2012; 3(9): 209. DOI:10.4172/2155-9880.1000209
14. Morley JE, Baumgartner RN. Cytokine-Related Aging Process. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004; 59(9):M924-929. DOI: 10.1093/gerona/59.9.m924
15. Cesari M, Penninx BWJH, Pahor M, et al. Inflammatory Markers and Physical Performance in Older Persons: The InCHIANTI Study. Js of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2004; 59(3): 242-248. DOI: 10.1093/gerona/59.3.m242
16. Ferrari SL, Karasik D, Liu J, et al. Interactions of interleukin-6 promoter polymorphisms with dietary and lifestyle factors and their association with bone mass in men and women from the Framingham osteoporosis study. J Bone Mineral Research. 2004; 19(4): 552-559. DOI: 10.1359/JBMR.040103
17. Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: The PolSenior study.
Immunity and Ageing. 2016; 13:21. DOI: 10.1186/ s12979-016-0076-x
18. Kaptoge S, Seshasai SRK, Gao P, et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: New prospective study and updated meta-analysis. Eur Heart J. 2014; 35(9): 578-589. DOI: 10.1093/eurheartj/eht367
19. Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R, et al. Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: The Framingham Heart Study. Circulation. 2003; 107(11): 1486-1491. DOI: 10.1161/01.cir.0000057810.48709.f6
20. Markousis-Mavrogenis G, Tromp J, Ouwerkerk W, et al. The clinical significance of interleukin-6 in heart failure: results from the BIOSTAT-CHF study. Eur J Heart Failure. 2019; 21(8): 965-973. DOI: 10.1002/ejhf.1482
21. Su J-H, Luo M-Y, Liang N, et al. Interleukin-6: A Novel Target for Cardio-Cerebrovascular Diseases. Frontiers in Pharmacology. 2021; 12:745061. DOI:10.3389/ fphar.2021.745061
22. Wu N, Xu B, Xiang Y, et al. Association of inflammatory factors with occurrence and recurrence of atrial fibrillation: A meta-analysis. Int J Cardiology. 2013; 169(1): 62-72. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.08.078
23. Zheng N, Shi X, Chen X, Lv W. Associations Between Inflammatory Markers, Hemostatic Markers, and Microvascular Complications in 182 Chinese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Laboratory Medicine. 2015; 46(3): 214-220. DOI: 10.1309/LMF8R2KSTOW3FLKD
24. Liu C, Feng X, Li Q, et al. Adiponectin, TNF-a and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Cytokine. 2016; 86: 100-109. DOI: 10.1016/j.cyto.2016.06.028
25. Lyngdoh T, Marques-Vidal P, Paccaud F, et al. Elevated serum uric acid is associated with high circulating inflammatory cytokines in the population-based colaus study. PLoS ONE. 2011; 6(5): e19901. DOI: 10.1371/ journal.pone.0019901
26. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Inflammation and progression of CKD: The CRIC study. Clin J Am Society Nephrology. 2016; 11(9): 1546-1556. DOI: 10.2215/ CJN.13121215
27. MacCio A, Madeddu C. Management of Anemia of inflammation in the elderly. Anemia. 2012; 2012: 563251. DOI: 10.1155/2012/563251
