CC BY
285
А.Е. Ильина, М.Л. Станислав, Л.Н. Денисов, Е.Л. Насонов
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
ИНТЕРЛЕЙКИН 1 КАК МЕДИАТОР ВОСПАЛЕНИЯ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ
Контакты: Анна Евгеньевна Ильина [email protected] Contact: Anna Evgenyevna Ilyina [email protected]
Интерлейкин 1 (ИЛ 1) впервые был описан в 40-х годах XX в. как вызывающий лихорадку фактор, высвобождаемый активированными лейкоцитами. В то время он назывался «пирексин» или «эндогенный пироген» [1]. Как правило, клетки организма не способны к спонтанному синтезу ИЛ 1, а отвечают его продукцией на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, других цитокинов, активированных компонентов комплемента или системы свертывания крови [2, 3].
ИЛ 1 представляет собой систему из трех молекул: ИЛ 1а, ИЛ 1р, ИЛ 1Ra (рецепторный антагонист ИЛ 1) и двух рецепторов: ИЛ 1RI и ИЛ 1RII. ИЛ 1а и ИЛ 1р кодируются разными (хотя и тесно сцепленными) генами. Гены, кодирующие ИЛ 1а и ИЛ 1р, расположены на 2-й хромосоме [4, 5]. Гомология их белковой структуры составляет лишь 26%. Несмотря на незначительную гомологию, ИЛ 1а и ИЛ 1р конкурируют за один и тот же рецептор. Структура обоих ИЛ включает 12—14 р-складок, образующих бочкообразный или цилиндрический белок [6, 7]. Оба цитокина в основном продуцируются стимулированными моноцитами и макрофагами и, в меньшей степени, некоторыми другими типами клеток, включая нейтрофилы, ке-ратиноциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, лимфоциты, гладкомышечные клетки и фибробласты [8]. ИЛ 1а и ИЛ 1р синтезируются в виде пептидных предшественников с молекулярной массой 31 кДа (проИЛ 1а и проИЛ 1р), из которых в дальнейшем образуются зрелые формы с массой 17 кДа (мИЛ 1а и мИЛ 1р); имеют различные клеточные локализации и механизмы созревания и секреции (рис. 1).
ПроИЛ 1а встроен в мембраны некоторых типов клеток и участвует в межклеточных взаимодействиях [9]. Он может быть расщеплен цистеин протеазой калпаином с образованием мИЛ 1а [10]. ИЛ 1а в норме редко определяется в крови и других человеческих жидкостях. Повышение его концентрации происходит при тяжелых заболеваниях; например, он может высвобождаться из гибнущих клеток. ПроИЛ 1а может обладать внутриклеточной активностью без связывания с рецепторами клеточной поверхности.
ПроИЛ 1р биологически неактивен и должен быть преобразован в активную форму мИЛ 1р с молекулярной массой 17 кДа [11, 12]. ИЛ в высвобождается из клеток с участием каспазы 1 [13]. Активация каспазы 1 регулируется мультимерным цитозольным белковым комплексом, называемым «инфламмасома». Этот комплекс содержит каспазу 1, адаптерный белок PYCARD (PYRIN-caspase recruitment domain; также известный как Apoptosis-associ-ated Speck-like protein containing CARD, ASC) и сенсорный белок, принадлежащий к семейству NOD-подобных рецепторов (NOD-like receptor, NLR) [14]. Активация каспазы 1 посредством NALP3 (NACHT-LRR-PYD-containing
protein-3) инфламмасомы может быть вызвана стимуляцией микробными молекулами, микрокристаллами, такими как кремний, асбест, моноурат натрия и пирофосфат кальция, и опосредована изменениями в цитоплазматической ионной среде и в окислительно-восстановительном состоянии [15, 16]. Показано, что активация NALP3 инфламмасомы играет важную роль в защите организма против вирусов гриппа [17, 18] и в индукции противоопухолевого иммунитета, особенно в случае гибели опухолевых клеток вследствие химиотерапии [19]. Для высвобождения ИЛ 1р из макрофагов необходимы два сигнала: во-первых, активация Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptor, TLR), приводящая к транскрипции и трансляции проИЛ 1р, а во-вторых, NLR-индуцированные процессинг и высвобождение ИЛ 1р через каспаза 1-зависимый механизм [20]. Однако изолированные первичные человеческие моноциты высвобождают мИЛ 1р после однократной стимуляции TLR4- или TLR2-лигандами. Это позволяет предположить, что секреция ИЛ 1р по-разному регулируется в моноцитах и макрофагах [21]. Расщепление ИЛ 1а не опосредовано каспазой 1, однако его секреция регулируется активностью каспазы 1 [22]. ПроИЛ 1р также может быть расщеплен во внеклеточной среде различными воспалительными протеазами для получения активного ИЛ 1р [23]. Тормозящее влияние на высвобождение ИЛ 1р макрофагами и нейтрофилами оказывает активация ядерного фактора кВ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) [24]. NF-кВ ингибирует каспаза 1-зависимый процессинг ИЛ 1р в макрофагах путем повышения экспрессии антиапоптотических генов, тогда как в нейтро-филах секреция ИЛ 1 р не зависит от каспазы 1, а зависит от сериновых протеаз, чья активность подавляется NF-kB-индуцированными генными продуктами [24]. Сериновые протеазы нейтрофилов, такие как протеиназа 3 и эластаза, а также тучных клеток, такие как химаза, как было показано, играют важную роль в каспаза 1-независимом процессинге проИЛ 1р в моделях суставного воспаления и кри-сталл-индуцированного перитонита [25, 26]. Интересно, что адаптивная иммунная система может подавлять функцию NALP3 инфламмасомы и секрецию ИЛ 1р макрофагами путем сигналов по типу отрицательной обратной связи, поступающих от членов семейства фактора некроза опухоли (ФНО), например CD40-лиганда, экспрессированного на Т-клетках-эффекторах и клетках памяти, имеющих на поверхности CD4+ [27].
Биологическая активность ИЛ 1а и ИЛ 1р осуществляется путем связывания с ИЛ 1 рецептором I типа (ИЛ 1RI) [28]. Этот рецептор экспрессируется на многих клетках: Т-лимфоцитах, тимоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах и др. ИЛ 1RI содержит три внеклеточных иммуноглобулиновых домена и один внут-
риклеточный, которые имеют некоторое сходство с другими членами ИЛ 1R и TLR-семейств, известных как Toll-подобные/ИЛ 1R (TIR) домены [29, 30]. Связывание ИЛ 1а или ИЛ 1р с внеклеточной частью ИЛ 1RI индуцирует прикрепление второй цепи рецептора, называемой ИЛ Ж-добавочным белком (interleukin 1 receptor accessory protein, ИЛ 1RAcP) [30]. Тройной комплекс ИЛ 1 — ИЛ 1RI—Rn 1RAcP привлекает некоторое количество внутриклеточных адаптерных молекул, таких как миелоидной фактор дифференциации 88 (myeloid differentiation primary response gene 88, MYD 88), ИЛ ^-ассоциированные киназы (IL 1R associated kinase, IRAK) и ФНО рецептор-ассоци-ированный фактор 6 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF 6) для активации передачи сигналов через NF-kB, а также через p38, С-Jun N-терминальную киназу (c-Jun N-terminal kinase, JNK), внеклеточную регулируемую киназу (extracellular-signal-regulated kinase, ERK) и ми-тоген-активированную протеинкиназу (mitogen-activated protein kinase, MAPK) [29].
ИЛ 1 является провоспалительным цитокином, стимулирующим локальный и системный иммунный ответ. Биологические свойства ИЛ 1а и ИЛ 1р очень сходны. ИЛ 1а активирует преимущественно Т-лимфоциты, обладает аутокринным и паракринным действием, в то время как ИЛ 1р — многофункциональный цитокин с широким спектром действия — играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов [2, 31]. ИЛ 1р инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфо-циты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (ИЛ 2, 3, 6, ФНА а), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов. ИЛ 1р повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность. ИЛ 1 участвует в регуляции температуры тела, а его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки. Повышение уровня ИЛ 1 наблюдается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая септический шок, воспалительное поражение кишечника, ревматоидный артрит, сахарный диабет (CL) 1-го типа и т. д. Эндотелиальные клетки сосудов человека под влиянием ИЛ 1а и ИЛ 1р секретируют полипептиды, подобные тромбоцитарно-му фактору роста. Эти полипептиды могут стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию и вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что при значительном увеличении уровня указанных цитокинов может привести к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.
ИЛ 1 стимулирует синтез некоторых металлопротеиназ, которые вызывают разрушение соединительной ткани, и ингибирует продукцию протеогликанов и коллагена II типа, тем самым оказывая негативное влияние на суставной хрящ. Кроме того,
ИЛ 1 оказывает прямое и косвенное
стимулирующее воздействие на процесс созревания остеокластов и, следовательно, участвует в развитии костных эрозий при артрите [32]. Системные эффекты ИЛ 1 включают гипотензию, лихорадку, нейтрофилез, тромбоцитоз и продукцию острофазовых белков. Некоторые из этих эффектов являются косвенными, опосредованными индукцией других цитокинов и медиаторов воспаления [33]. ИЛ 1 также участвует в регуляции адаптивного иммунного ответа, вызывая дифференциацию Т-хелперов 17 и продукцию ИЛ 17 [34, 35].
Существует нескольких естественных ингибиторов ИЛ 1, к которым относятся ИЛ 1R антагонист (ИЛ 1Ra), ИЛ 1R типа II (ИЛ 1RII), SIGIRR (single Ig IL 1R related molecule, также известный как Toll/IL 1R 8, TIR 8). Они необходимы для предотвращения развития чрезмерной воспалительной реакции, вызванной ИЛ 1.
ИЛ 1Ra является мономерным гликозилированным белком с молекулярной массой 25 кДа, который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с рецепторами ИЛ 1 с той же аффинностью, что ИЛ 1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала [36, 37]. Таким образом, ИЛ 1Ra выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии ИЛ 1. ИЛ 1Ra продуцируется в виде четырех различных изоформ. Одна изоформа секретируется (secretory, sRH 1Ra), в то время как три другие остаются внутри клетки (intracellular, юИЛ 1Ra1, юИЛ 1Ra2 и юИЛ 1Ra3). Эти внутриклеточные изоформы могут высвобождаться, к примеру, из гибнущих клеток и связываться с ИЛ 1RI [20]. Роль ИЛ 1Ra в регулировании эффектов ИЛ 1 была четко продемонстрирована у мышей, лишенных ИЛ 1Ra, у которых наблюдалась чрезмерная воспалительная реакция и развивались спонтанное воспаление суставов и васкулит. Возникновение аутовоспалительных проявлений у детей с недостаточностью ИЛ 1Ra также подтверждает ключевую регулирующую роль этого антагониста [38].
Рецепторы ИЛ 1 I типа (ИЛ 1RI) экспрессируются на многих клетках, включая Т-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки, гепатоциты и др. Тип II рецепторов (ИЛ 1RII) характерен для В-лимфоцитов, макрофагов
Внеклеточное пространство
мИЛ la ПроИЛ 1a мИЛ lp
Цитоплазма
мИЛ la КалпаинІ протеаза
ПроИЛ la
мИЛ lp Каспаза 1
ПроИЛ lp
Ядро
ИЛ la
ИЛ
Внутриклеточные эффекты
Рис. 1. Синтез и клеточная локализация ИЛ 1
и моноцитов. Эти два рецептора имеют различные характеристики связывания с ИЛ 1а и ИЛ 1р. Обычно ИЛ 1а лучше связывается с Я1, а ИЛ 1р — с Ы1. В сыворотке были выявлены растворимые формы обоих рецепторов. ИЛ 1R.II обладает коротким цитоплазматическим «хвостом», состоящим из 29 аминокислот, который не содержит ТШ-домен [39]. После связывания с ИЛ 1 ИЛ Ж1 участвует во внутриклеточных процессах, в то время как ИЛ 1R.II функционирует только в качестве «ловушки» ИЛ 1 [40]. Встроенный в клеточную мембрану ИЛ 1R.II может оказывать доминирующее негативное влияние на передачу сигналов, формируя неактивный комплекс с ИЛ 1 и ИЛ 1RAcP. Растворимая форма ИЛ 1R.II (вИЛ 1R.II) легко высвобождается из клеток, где может связывать ИЛ 1. Комплекс ИЛ 1р с в1Ь 1R.II является практически необратимым из-за длительной скорости диссоциации (2 ч). Таким образом, и связанный с мембраной, и растворимый ИЛ 1R.II функционируют как естественные ингибиторы ИЛ 1р [40] (рис. 2).
К числу факторов, контролирующих активность ИЛ 1, относится также другой вариант ИЛ 1RAcP — ИЛ 1RAcPb, который может формировать комплекс с ИЛ Ж1 и ИЛ 1, но не приводит к мобилизации МуБ 88 и IRAKs [41]. Сообщается, что ИЛ 1RAcPb экспрессируется только в центральной нервной системе и модулирует активность ИЛ 1 в головном мозге.
SIGIRR является орфановым рецептором, принадлежащим семейству ИЛ Ж, обладающим специфическими свойствами: содержит уникальный внеклеточный домен иммуноглобулина, имеет дополнительный 100-аминокис-лотный С-терминальный остаток в ТШ-домене и лишен четко идентифицируемых лигандов. Важным свойством SIGIRR является то, что его ТШ-домен ингибирует активацию МБ-кВ. Обнаружено, что SIGIRR-дефицитные мыши более склонны к липополисахарид-индуцированной летальности и у них проявляются более тяжелые формы экспериментального колита, чем у диких мышей. SIGIRR-недостаточность у мышей С57ВЬ/б1рг/1рг также ассоциирована с повышением лимфопролиферации, увеличением лимфатических узлов и селезенки и усиленной продукцией аутоантител вследствие активации дендритных клеток и В-клеток в ответ на РНК и ДНК иммунные комплексы и другие TLR-лиганды [42].
В связи с тем что ИЛ 1 играет важную роль в патогенезе многих заболеваний, за последние 15 лет разработано несколько лекарственных средств, ингибирующих ИЛ 1 [43]. Часть из них использовались только в экспериментальных моделях заболеваний, другие проходили испытания в клинических исследованиях, и лишь немногие в на-
стоящее время доступны для практического применения. Клинические исследования ингибиторов ИЛ 1 вначале проводились у пациентов с ревматоидным артритом (РА), однако результаты оказались отрицательными или весьма скромными [44—51]. Характеристики различных ингибиторов ИЛ 1 и показания к их применению приведены в таблице. В настоящее время зарегистрированы и используются на практике три препарата: анакинра, рилонацепт и канакинумаб.
Анакинра (Kineret®, компания Amgen) — рекомбинантная, негликозилированная форма человеческого рецепторного антагониста ИЛ 1 (ИЛ 1Ra; идентична эндогенной форме, за исключением одного N-терминального метионина), в виде подкожных инъекций одобрена FDA и EMEA для лечения РА. С целью оценки клинической эффективности и безопасности анакинры у пациентов с РА проводился метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). В анализ было включено 5 РКИ, в которых участвовало 2876 пациентов, из них 781 были рандомизированы в группу плацебо и 2065 получали ана-кинру. После 24 нед лечения 20% улучшения по критериям ACR в группе анакинры достигли 38% пациентов, а в группе плацебо — 23%. Наблюдалось улучшение и по другим показателям, в том числе по критериям ACR 50 (18% против 7%), ACR 70 (7% против 2%), опроснику HAQ (Health Assessment Questionnaire), выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), рентгенологической оценке по методу Ларсена. По профилю безопасности различия между группой анакинры и плацебо оказались статистически не значимыми. Инъекционные местные реакции значительно чаще наблюдались у пациентов, получавших ана-кинру, по сравнению с группой плацебо: 1235 (71%) из 1729 против 204 (28%) из 729 [52]. Сравнительный анализ эффективности анакинры и ингибиторов ФНО показал, что анакинра менее эффективна, чем этанерцепт: отношение шансов (ОШ) 0,34; 95% доверительный интервал (ДИ)
0,14-0,81 - и адалимумаб: ОШ 0,45; 95% ДИ 0,21-0,99 [53, 54]. Таким образом, анакинра при РА обычно не используется в качестве терапии первой линии, но может применяться для лечения группы пациентов, у которых наблюдается неэффективность ингибиторов ФНО [53-57]. Является ли относительно низкая эффективность анакинры в лечении РА следствием того, что ИЛ 1 играет меньшую роль в патогенезе РА, чем ФНО, либо недостаточный эффект анакинры обусловлен коротким периодом полураспада (от 4 до 6 ч), не позволяющим нейтрализовать ИЛ 1 в полном объеме, - остается не ясным [58]. Помимо РА, анакинра исследовалась при других ревматических заболеваниях, таких как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, системная красная волчанка и остеоартроз, и результат также оказался неудовлетворительным [43]. В то же время ана-кинра продемонстрировала хороший эффект в лечении подагры и других аутовоспалительных заболеваний [59-68].
Рилонацепт (Arcalyst®, компания Regeneron Pharmaceuticals) - димерный гибридный белок, состоящий из лиганд-связывающих доменов внеклеточной части рецепторных компонентов ИЛ 1 (ИЛ 1RI
Рис. 2. Результаты взаимодействия ИЛ 1 с различными типами рецепторов. Адаптировано из: Gabay C. et al. Nat Rev Rheumatol 2010;6:232-41
и ИЛ 1RAcP), связанных с Fc-частью человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1), блокирует ИЛ 1а и ИЛ 1р [69, 70]. Это первый агент, одобренный FDA для лечения кри-опирин-ассоциированных периодических синдромов (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS), в частности, семейного холодового аутовоспалительного синдрома (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) и синдрома Макл-Веллса (Muckle-Wells syndrome, MWS) у взрослых и детей старше 12 лет. В настоящее время исследуется его эффективность при ювенильном идиопати-ческом артрите (ЮИА) и подагрическом артрите.
Канакинумаб (ACZ885, Ilaris®, компания Novartis) представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ИЛ 1р длительного действия [71]. Канакинумаб связывается с ИЛ 1р сыворотки и нейтрализует его активность, блокируя взаимодействие с ИЛ 1 рецепторами. Пик концентрации канакинумаба наблюдается приблизительно через 7 дней после однократного подкожного введения 150 мг препарата. Период полураспада составляет 21,5-33 дня, в среднем 26 дней [72-74]. Канакинумаб является вторым ингибитором ИЛ 1, одобренным FDA для лечения CAPS. В настоящее время канакинумаб активно исследуется при РА, ЮИА и подагрическом артрите. Проводится изучение эффективности препарата при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), СД и возрастной макулярной дегенерации [75].
Наибольшую эффективность ингибиторы ИЛ 1 продемонстрировали при аутовоспалительных заболеваниях. Аутовоспалительные заболевания относятся к первичным иммунодефицитным состояниям, течение которых характеризуется повторными эпизодами лихорадки в сочетании с симптомами системного воспаления. Они обусловлены генетическим нарушением взаимодействия регуляторов воспаления и возникают при отсутствии патогенного фактора. При некоторых из них возможно развитие амилоидо-за. Аутовоспалительные нарушения от аутоиммунных болезней отличает отсутствие высоких титров аутоантител или активации антигенспецифических клеток. К группе аутовоспалительных заболеваний относятся семейная средиземноморская лихорадка (familial Mediterranean fever, FMF), периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 ФНО (Tumor Necrosis Factor Receptor 1 -Associated Periodic Syndrome, TRAPS), гипер-IgD-синдром
(Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome, HIDS). Отдельно в группе наследуемых периодических лихорадочных состояний выделяют периодические синдромы, связанные с мутацией гена CIAS1 - СAPS: синдром Макл-Веллса, семейный холодовой аутовоспалительный синдром, младенческое периодическое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular / Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID/CINCA). Кроме того, в рамках аутовоспалительных синдромов рассматриваются некоторые ненаследственные заболевания, имеющие сходные клинические проявления, в том числе синдром Шницлера, ЮИА с системным началом и болезнь Стилла взрослых. При некоторых генетически опосредованных аутовоспалительных синдромах избыточная концентрация ИЛ 1 тесно связана с патогенезом (например, криопирино-патии), тогда как в других случаях эта связь кажется менее четкой. Данное различие может объяснить, почему использование ингибиторов ИЛ 1 стойко ассоциировано с разрешением воспалительных проявлений в первой группе заболеваний, в то время как при других состояниях они менее эффективны [76, 77].
Семейная средиземноморская лихорадка является аутовоспалительным заболеванием с аутосомно-рецессив-ным типом наследования, встречающимся преимущественно у представителей народностей, предки которых жили в бассейне Средиземного моря (вне зависимости от места их нынешнего проживания), особенно у армян, евреев, арабов, и лишь в 6% случаев у лиц прочих национальностей. Клинические проявления включают приступы лихорадки, серозит, воспаление суставов и кожную сыпь. Прогноз при данной патологии определяется развитием амило-идоза с преимущественным поражением почек. Ген, дефект которого обусловливает данное заболевание, локализован на коротком плече 16-й хромосомы, обозначается как MEFV, экспрессируется преимущественно в гранулоцитах и кодирует белок, называемый пирином. У пациентов с наиболее тяжелыми формами FMF-мутации обнаруживаются в B30.2/SPRY-домене С-терминального конца белка пирина. Эксперименты показали, что B30.2-домен является необходимым и достаточным для взаимодействия пирина с каспазой 1. Измененные N-концевые фрагменты белка пирина активируют фактор NF-kB и перемещают
Ингибиторы ИЛ 1
» I VnVUflTVVIVl/v
Фарм. компания (торговое) название Характеристика Показания Статус
Amgen Анакинра (Kineret) Антагонист ИЛ 1R РА На рынке
Regeneron Рилонацепт ИЛ lp рецептор-Fc CAPS (исследуется при РА, На рынке
(Arcalyst) гибридный белок подагре, СД 2-го типа)
Novartis Канакинумаб Моноклональные CAPS (исследуется при РА, подагре, ЮИА, На рынке
(Ilaris) антитела к ИЛ 1р ХОБЛ, СД 2-го типа и макулярной болезни)
Xoma Xoma-052 Моноклональные РА, подагра, ЮИА Фаза 2 исследований
антитела к ИЛ lp и СД 2-го типа
Cytos Biotechnology CYT-013-ILlbQb ИЛ lp вакцина РА, СД 2-го типа Фаза 2 исследований
Eli Lilly LY-2189102 Моноклональные СД 2-го типа Фаза 1 исследований
антитела к ИЛ lp
его в ядра клеток, что приводит к продукции провоспали-тельных медиаторов [78, 79]. Колхицин, оказывающий стабилизирующее действие на мембраны лизосом нейтрофи-лов, является препаратом выбора для профилактики обострений и развития амилоид-ассоциированного амилои-доза у пациентов с FMF, однако приблизительно у 5-10% пациентов отмечается рефрактерность или непереносимость колхицина. Введение анакинры привело к быстрому регрессу симптомов у некоторых из этих пациентов, что подтверждает патогенетическую роль ИЛ 1 при данной патологии [80].
Синдром, ассоциированный с рецептором 1 ФНО, -TRAPS-синдром - представляет собой заболевание с ауто-сомно-доминантным типом наследования, проявляющееся лихорадкой, кожной сыпью и моноцитарным фасции-том. У большинства пациентов заболевание вызвано мутациями в гене TNFRSF1A, кодирующем ФНО-рецептор 1-го типа (ФНОР 1). Эти мутации влияют на структуру и стабильность ФНОР 1 [81, 82]. Анакинра, вводимая эмпирически некоторым пациентам с TRAPS, вызывала длительный благоприятный эффект [83]. Молекулярная связь между TRAPS-мутациями и ИЛ 1 не ясна. Однако вполне возможно, что ИЛ 1 может действовать в качестве провос-палительного медиатора ФНО или что агрегаты дефектных ФНО-рецепторов стимулируют внутриклеточные сигналы, вызывая повышение продукции ИЛ 1 и других провос-палительных цитокинов [84].
Гипер-IgD-синдром - редкое аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, характеризующееся повторяющимися эпизодами лихорадки в сочетании с головной болью, лимфоаденопатией, артралгией, желудочно-кишечными расстройствами и кожными высыпаниями. Ответственным за развитие гипер-IgD-синдрома является ген, локализованный на длинном плече 12-й хромосомы, кодирующий синтез мевалонат-киназы. Мононуклеарные клетки периферической крови больных с HIDS выделяют повышенное количество ИЛ 1р [85, 86]. Применение анакинры помогло эффективно облегчить симптомы заболевания у ряда пациентов [87].
К наследственным синдромам с избыточным образованием ИЛ 1 относят CAPS-синдромы, также известные как криопиринопатии [88], которые характеризуются повторными эпизодами лихорадки и воспаления, затрагивающего различные органы и системы, в том числе суставы, кожу, глаза, уши и центральную нервную систему При САРS-синдромах высок риск развития амилоидоза. Эти заболевания связаны с мутациями генов CIAS1 или NLRP3, кодирующих криопирин или NALP3 соответственно, которые приводят к избыточной секреции ИЛ 1р под влиянием каспазы 1 [89]. Лечение анакинрой (100 мг в день подкожно) пациентов с криопиринопатиями приводило к быстрому разрешению симптомов [62, 90]. По данным рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований, применение рилонацепта (160 мг в неделю подкожно) у пациентов с CAPS приводило к клиническому улучшению [91].
Сходные результаты были получены при использовании канакинумаба (150 мг каждые 8 нед) [71, 92, 93]. Уровень ИЛ 1 р, значительно повышенный у пациентов с CAPS (в среднем 31 нг/сут), после введения канакинумаба снижался до значения здорового контроля (6 нг/сут) [94]. Недавно были опубликованы результаты двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследова-
ния канакинумаба у пациентов с CAPS, состоявшего из трех частей [92]. Всего в исследовании участвовало 35 пациентов в возрасте от 4 до 75 лет. В первой части пациенты получали 150 мг или 2 мг/кг (для пациентов с массой тела до 40 кг) канакинумаба в виде одной подкожной инъекции. Те, у кого был достигнут полный ответ на терапию к 15-му дню и отсутствовали обострения в течение 8 нед, переходили в часть 2 и распределялись на две группы: получавшие 150 мг канакинумаба или плацебо каждые 8 нед. Часть 2 продолжалась до 24 нед. После завершения части 2 или в случае рецидива, в зависимости от того, что случалось раньше, пациенты переходили в часть 3 и получали еще по меньшей мере две дозы канакинумаба. В открытой первой части исследования симптомы CAPS в течение 24 ч стали уменьшаться у всех пациентов, и к 15-му дню у 97% больных был достигнут полный ответ. Были рандомизированы 31 пациент. В течение второй части исследования все 15 пациентов в группе канакинумаба оставались в ремиссии, тогда как 13 из 16 больных (81%) в группе плацебо имели обострения болезни (p<0,001). Маркеры воспаления оставались в пределах нормы в группе канакинумаба и повысились в группе плацебо. При финальной оценке в конце части 3 у 30 (97%) из 31 пациента наблюдалась ремиссия или имелась минимальная активность заболевания.
Позднее было проведено многоцентровое открытое когортное исследование, в которое было включено 98 пациентов, в том числе 18 детей, при этом были получены сходные результаты [95]. Летальных исходов или угрожающих жизни состояний среди пациентов с CAPS, получавших канакинумаб, не было зарегистрировано. Отмечались только легкие нежелательные явления, не потребовавшие отмены препарата. На основании результатов этих исследований в июне 2009 г. канакинумаб был одобрен FDA для лечения семейного холодового аутовоспалительного синдрома и синдрома MWS у взрослых и детей в возрасте от 4 лет, а в октябре 2009 г. - EMEA для использования при всех подтипах CAPS. Тем не менее существует потенциально высокий риск развития системных инфекций, особенно у пациентов с MWS, что требует тщательного наблюдения за этими больными. Другие ингибиторы ИЛ 1 также продемонстрировали хорошую эффективность у пациентов с CAPS [63, 91, 96]. Преимуществами канакинумаба перед анакинрой и рилонацептом являются более редкий режим введения (раз в 8 нед для канакинумаба, тогда как для ана-кинры ежедневно, а для рилонацепта еженедельно) и низкая частота местных постинъекционных реакций.
Синдром Шницлера относится к ненаследственным аутовоспалительным заболеваниям, характеризуется лихорадкой, хронической крапивницей и моноклональной гаммапатией. ИЛ 1, вероятно, участвует в патогенезе синдрома Шницлера, хотя точные механизмы, приводящие к продукции ИЛ 1, до сих пор не ясны. Анакинра использовалась эмпирически у нескольких пациентов, рефрактерных к предыдущей терапии, и приводила к быстрому и устойчивому разрешению симптомов с развитием рецидива после прекращения приема препарата [97].
Известно, что ИЛ 1р участвует в патогенезе ЮИА. Применение анакинры оказалось эффективным у пациентов с ЮИА, рефрактерных к предыдущей терапии [98]. Как было показано, пациенты с ЮИА могут быть разделены на хорошо ответчающих (около 40% больных), частично реагирующих и не отвечающих на терапию анакинрой. Высокое содержание нейтрофилов в крови и небольшое количе-
ство воспаленных суставов являются предикторами хорошего ответа. При этом эффект анакинры не зависел от уровня ИЛ 1|3 и ИЛ 18 [99]. Анакинра также может быть полезна в лечении синдрома активации макрофагов, тяжелого осложнения, встречающегося у пациентов с ЮИА [100]. Кроме того, есть данные об эффективности анакин-ры в лечении болезни Стилла взрослых [101, 102]. В 2009 г. проводилось открытое клиническое исследование с использованием однократной инъекции канакинумаба, оказавшегося эффективным у больных ЮИА [103].
Кристаллы моноурата натрия (МУН) и пирофосфата кальция вызывают развитие подагры и псевдоподагры соответственно. Взаимодействие кристаллов с различными клетками сустава (моноциты, макрофаги, синовиоциты типов А и В, нейтрофилы, остеобласты) [104—107] приводит к синтезу широкого спектра «провоспалительных» ци-токинов (ИЛ 1, ИЛ б, ФНО а) [108, 109], хемокинов (ИЛ 8, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 и др.) [110], метаболитов арахидоновой кислоты, супероксидных кислородных радикалов, протеиназ. В свою очередь эти медиаторы, а также кинины, компоненты комплемента, гистамина индуцируют характерное воспаление суставов, клинически определяемое как подагрический артрит [111, 112], а также системные реакции, характерные для обострения подагры [113]. Среди многочисленных цитокинов особую роль играет ИЛ 1|3 [108, 109, 114]. Кристаллы МУН и пирофосфата кальция вызывают высвобождение ИЛ 1р через TLR 2 и TLR 4, находящиеся на поверхности моноцитов и макрофагов, а также через «инфламмасомный» комплекс [108, 115, 116]. Инфламмасома действует как внутриклеточный сенсор воспалительных стимулов и регулирует активацию каспазы 1. При сборке инфламмасомы, состоящей из повторяющихся семейств белков, таких как NALP 1, NALP 2, NALP 3 или IPAF, каспазы 1 и адаптор-ного белка ASC [117], каспаза 1 становится активной и способствует образованию зрелой формы ИЛ 1|3 из проИЛ 1р. Высвобождение ИЛ 1р способствует притоку ней-трофилов в сустав, что запускает и поддерживает подагрическое воспаление [117—119].
Эффективность ингибирования ИЛ 1р при наследственных аутовоспалительных синдромах с мутацией в белке NALP 3 свидетельствует о том, что подавление ИЛ 1р может быть действенным для снижения воспаления при острой подагре. У мышей с кристалл-индуцированным воспалением ингибирование ИЛ 1р предотвращало перитонеальное накопление нейтрофилов, тогда как блокада ФНО не оказывала эффекта. Это послужило основанием для проведения открытого пилотного исследования с участием 10 больных подагрой с неэффективностью стандартной противовоспалительной терапии [120]. Пациенты получали 100 мг анакинры в день в течение 3 дней. У всех больных обострение было купировано в течение 48 ч, а у 4 улучшение наступило уже через 24 ч после введения препарата. Побочных эффектов не было зарегистрировано. Кроме того, анакинра показала свою эффективность в лечении острых приступов тяжелой псевдоподагры и предотвращении обострений при повторных введениях препарата [121].
Клиническое исследование с применением рилона-цепта, в котором участвовало 10 больных хронической подагрой с неэффективностью стандартной противовоспалительной терапии, продемонстрировало положительные результаты [122]. В ходе наблюдения значительно снизилась оценка боли по ВАШ пациентами: большинство больных
отметили 75% улучшение по боли; значительно снизился уровень С-реактивного белка (СРБ). Отмечалась хорошая переносимость рилонацепта.
Недавно были опубликованы результаты многоцентрового исследования по изучению эффективности канаки-нумаба у пациентов с острым подагрическим артритом [І2З]. В исследовании участвовало 200 больных. Пациенты получали однократно подкожную инъекцию канакинума-ба в дозах 10, 25, 50, 90 или 150 мг (п=14З) или внутримышечную инъекцию триамцинолона ацетонида в дозе 40 мг (n=57). Боль оценивалась по 100-миллиметровой ВАШ. Снижение интенсивности боли по сравнению с исходными показателями оказалось значительно выше в группе пациентов, получивших 150 мг канакинумаба, по сравнению с группой больных, леченных триамцинолоном через 24, 48 и 72 ч [различия -11,5 мм (р=0,04), -18,2 мм (р=0,002) и -19,2 мм (р<0,001) соответственно], а также через 4, 5 и 7 дней после начала терапии (везде р<0,05). Кроме того, у больных, получавших канакинумаб, снижался риск развития повторных обострений (р<0,01 для всех доз). За 8 нед наблюдения только один пациент, получивший І50 мг канакинумаба, перенес повторное обострение (З,7%), тогда как в группе триамцинолона это произошло у 25 пациентов (45%). Маркеры воспаления (СРБ и сывороточный амилоид А—САА) нормализовались к 7-му дню наблюдения во всех группах, получавших канакинумаб, кроме группы с самой низкой дозой, и оставались в норме на всем протяжении исследования. В группе триамцино-лона уровень СРБ оставался повышенным в течение всего наблюдения, а САА пришел в норму только к 28-му дню. Через 72 ч после начала лечения хороший или очень хороший ответ на терапию по оценке врача наблюдался у 9З% пациентов группы, получавшей 150 мг канакинумаба, тогда как в группе триамцинолона — только у 61% больных. Различия между этими группами оставались статистически значимыми на протяжении всего исследования (р<0,05). По оценке пациентов, через 72 ч в группе канакинумаба с дозой І50 мг 89% больных отметили отличный или хороший ответ, а в группе триамцинолона — только 54%. Различия также оставались значимыми за все время наблюдения (р<0,02). В течение 7 дней после введения препарата ЗІ (55%) пациент из группы триамцинолона получал препараты для облегчения боли, а в группе канакинумаба 150 мг — 6 (22%) пациентов (р=0,01). Частота нежелательных явлений была сходной в группе канакинумаба (41%) и триамцинолона (42%), большинство из них легкой или средней степени тяжести. Частота инфекций была низкой (<11%) во всех группах пациентов. Как видно из представленных данных, канакинумаб оказался эффективным препаратом для лечения острого подагрического артрита и снижения риска развития повторных обострений.
Проведен промежуточный анализ многоцентрового клинического исследования по определению дозы канакинумаба для предотвращения обострений у больных подагрой во время начала терапии аллопуринолом. В исследовании участвовали 4З2 пациента [124]. Всем больным назначался аллопуринол, доза рассчитывалась в зависимости от клиренса креатинина. Канакинумаб вводился подкожно. Пациенты в зависимости от дозы препарата были разделены на следующие группы: больные 1-й группы (n=55) получали однократно 25 мг препарата; 2-й (n=55) — 50 мг препарата однократно; З-й (n=54) — 100 мг препарата однократно; 4-й (n=54) — 200 мг препарата однократно;
5-й (п=54) — 300 мг препарата однократно; 6-й (п=53) — 50 мг в 1-й и 29-й дни, а затем по 25 мг каждые 4 нед (всего 4 инъекции в течение исследования). В качестве препарата сравнения использовался колхицин в дозе 0,5 мг/сут. Результаты показали, что у пациентов, получавших канакинумаб, обострения были значительно реже, чем у больных, принимавших колхицин. При этом у пациентов 2-й группы частота развития обострений снизилась на 65,9% (р=0,003), 3-й группы — на 71,7% (р=0,001), 4-й группы — на 63,3% (р=0,004), 5-й группы — на 71,4% (р=0,001), 6-й группы — на 62% (р=0,007).
Авторы отмечают, что у 44—45% больных, принимавших колхицин, наблюдалось не менее одного обострения подагры в течение 16 нед терапии, тогда как в группе пациентов, получавших самую низкую дозу канакинумаба (25 мг), обострения были только у 27,3%, а среди пациентов, получавших более высокие дозы препарата, — менее чем у 20% больных.
Важно отметить, что канакинумаб хорошо переносился. Зарегистрировано только одно серьезное нежелательное явление (СНЯ): рожистое воспаление у пациента, получившего 25 мг канакинумаба. У пациентов из группы колхицина отмечалось два СНЯ: случай фатального сердечного приступа, вероятно, не связанный с приемом препарата, и рак почки.
Таким образом, канакинумаб может стать препаратом выбора в лечении больных подагрой, большинство из которых имеют сопутствующую патологию, что зачастую является противопоказанием к назначению стандартной терапии [125].
В настоящее время ведется активный поиск новых областей применения ингибиторов ИЛ 1, разрабатывают-
ся потенциально новые показания. Так, описаны положительные результаты введения анакинры детям с рецидивирующим идиопатическим перикардитом, служащим частым проявлением аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний [126]. СД 2-го типа представляет собой одну из основных проблем современной медицины. Существуют некоторые экспериментальные данные, подтверждающие роль ИЛ 1|3 в патогенезе СД 2-го типа. Однако наиболее убедительные доказательства получены в клинических исследованиях, которые продемонстрировали, что лечение анакинрой приводит к снижению уровня гликозили-рованного гемоглобина и увеличению продукции инсулина у пациентов с диабетом [127]. В настоящее время проводятся клинические исследования по применению моноклональных анти-ИЛ 1|3 антител у пациентов с этим заболеванием. В 2009 г. была показана решающая роль ИЛ 1|3 в трансформации вялотекущей миеломы в злокачественное, активное заболевание. ИЛ 1|3, выделяемый миелом-ными клетками, может активировать продукцию ИЛ б стромальными клетками костного мозга, которые, в свою очередь, действуют как фактор роста для миеломных клеток. Введение анакинры пациентам с вялотекущей миело-мой значительно задерживало прогрессирование заболевания. Этот протективный эффект связан со снижением уровней ИЛ-б и СРБ [128]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют также об участии ИЛ 1 в развитии и прогрессировании атеросклероза в экспериментальных моделях [129]. Будем надеяться, что результаты проводимых клинических исследований углубят наши представления о роли ИЛ 1 в патогенезе аутоиммунных и других заболеваний и расширят спектр практического применения блокаторов ИЛ 1.
1. Atkins E. Pathogenesis of fever. Physiol Rev 1960;40:580-646.
2. Gabay C., Lamacchia C., Palmer G. IL-1 pathways in inflammation and human diseases. Nat Rev Rheumatol 2010;6:232-41.
3. Dinarello C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Ann Rev Immunol 2009;27:519-50.
4. Webb A.C., Collins K.L., Auron P.E. et al. Interleukin-1 gene (IL1) assigned to long arm of human chromosome 2. Lymphokine Res 1986;5:77-85.
5. Bensi G., Raugei G., Palla E. et al. Human interleukin-1 beta gene. Gene 1987;52:95-101.
6. Priestle J.P., Schar H.P., Gru tter M.G. Crystallographic refinement of interleukin 1 beta at 2.0 A resolution. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:9667-71.
7. Graves B.J., Hatada M.H.,
Hendrickson W.A. et al. Structure of interleukin 1 alpha at 2.7-A resolution. Biochemistry 1990;29:2679-84.
8. Dinarello C.A. The interleukin-1 family: 10 years of discovery. FASEB J 1994;8:1314-25.
9. Stevenson F.T., Bursten S.L., Fanton C., et al. The 31-kDa precursor of interleukin 1 alpha is myristoylated on specific lysines within the 16-kDa N-terminal propiece. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:7245-9.
ЛИТЕРАТУРА
10. Carruth L.M., Demczuk S., Mizel S.B. Involvement of a calpain-like protease in the processing of the murine interleukin 1a precursor. J Biol Chem 1991;266:12162-7.
11. Mosley B., Urdal D.L., Prickett K.S. et al. The interleukin-1 receptor binds the human interleukin-1a precursor but not the interleukin-1p precursor. J Biol Chem 1987;262:2941-4.
12. Black R.A., Kronheim S.R., Cantrell M. et al. Generation of biologically active interleukin-1 p by proteolytic cleavage of the inactive precursor. J Biol Chem 1988;263:9437-42.
13. Thornberry N.A., Bull H.G.,
Calaycay J.R. et al. A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1p processing in monocytes. Nature 1992;356:768-74.
14. Franchi L., Eigenbrod T., Mucoz-Planillo R., Nunez G. The inflam-masome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat Immunol 2009;10:241-7.
15. Lamkanfi M., Dixit V.M. Inflammasomes: guardians of cytosolic sanctity. Immunol Rev 2009;227:95-105.
16. Martinon F., Mayor A., Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body. Annu Rev Immunol 2009;27:229-65.
17. Allen I.C., Scull M.A., Moore C.B. et al.
The NLRP3 inflammasome mediates in vivo innate immunity to influenza A virus through recognition of viral RNA. Immunity 2009;30:556-65.
18. Thomas P. G., Dash P., Aldridge J.R.
et al. The intracellular sensor NLRP3 mediates key innate and healing responses to influenza A virus via the regulation of cas-pase-1. Immunity 2009;30:566-75.
19. Ghiringhelli F., Apetoh L., Tesniere A. et al. Activation of the NLRP3 inflamma-some in dendritic cells induces IL-1 p-dependent adaptive immunity against tumors. Nat Med 2009;15:1170-8.
20. Arend W.P., Palmer G., Gabay C. IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines. Immunol Rev 2008;223:20-38.
21. Netea M. G., Nold-Petry C.A.,
Nold M.F. et al. Differential requirement for the activation of the inflammasome for processing and release of IL-1 p in monocytes and macrophages. Blood 2009 113:2324-35.
22. Keller M., Ruegg A., Werner S.,
Beer H.D. Active caspase-1 is a regulator of unconventional protein secretion. Cell 2008;132:818-31.
23. Fantuzzi G., Dinarello C.A. Interleukin-18 and interleukin-1p: two cytokine substrates for Ice (caspase-1).
J Clin Immunol 1999;19:1-11.
24. Greten F. R., Arkan M.C., Bollrath J.
et al. NF-kB is a negative regulator of IL-1 p secretion as revealed by genetic and pharmacological inhibition of IKKp. Cell 2007;130:918-31.
25. Guma M., Ronacher L., Liu-Bryan R. et al. Caspase 1-independent activation of interleukin-1beta in neutrophilpredominant inflammation. Arthr Rheum 2009;60:3642-50.
26. Joosten L. A., Netea M.G., Fantuzzi G. et al. Inflammatory arthritis in caspase 1 gene-deficient mice: contribution of proteinase 3 to caspase 1-independent production of bioactive interleukin-1p. Arthr Rheum 2009;60:3651-62.
27. Guarda G., Dostert C., Staehli F. et al.
T cells dampen innate immune responses through inhibition of NLRP1 and NLRP3 inflammasomes. Nature 2009;460:269-73.
28. Sims J.E., March C.J., Cosman D. et al. cDNA expression cloning of the IL-1 receptor, a member of the immunoglobulin superfamily. Science 1988;241:585-9.
29. Dunne A., O’Neill L.A. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: signal transduction during inflammation and host defense. Sci STKE 2003:re3.
30. Boraschi D., Tagliabue A. The interleukin-1 receptor family. Vitam Horm 2006;74:229-54.
31. Miller L.S., O'Connell R.M.,
Gutierrez M.A. et al. MyD88 mediates neutrophil recruitment initiated by IL-1R but not TLR2 activation in immunity against Staphylococcus aureus. Immunity 2006;24:79-91.
32. Jacques C., Gosset M., Berenbaum F., Gabay C. The role of IL-1 and IL-1Ra in joint inflammation and cartilage degradation. Vitam Horm 2006;74:371-403.
33. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996;87:2095-147.
34. Chung Y., Chang S.H., Martinez G.J. et al. Critical regulation of early Th17 cell differentiation by interleukin-1 signaling. Immunity 2009;30:576-87.
35. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins 1p and 6 but not transforming growth factor-p are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat Immunol 2007;8:942-9.
36. Arend W.P., Joslin F.G., Massoni R.J. Effects of immune complexes on production by human monocytes of interleukin 1 or an interleukin 1 inhibitor. J Immunol 1985;134:3868-75.
37. Balavoine J.F., de Rochemonteix B., Williamson K. et al. Prostaglandin e2 and collagenase production by fibroblasts and synovial cells is regulated by urine-derived human interleukin 1 and inhibitor(s). J Clin Invest 1986;78:1120-4.
38. Gabay C., Palmer G. Mutations in the IL-1RN locus lead to autoinflammation. Nat Rev Rheumatol 2009;9:480-2.
39. Sims J.E., Giri J.G., Dower S.K. The two interleukin-1 receptors play different
roles in IL-1 actions. Clin Immunol Immunopathol 1994;72:9-14.
40. Colotta F., Dower S.K., Sims J.E., Mantovani A. The type II ‘decoy’ receptor: a novel regulatory pathway for interleukin 1. Immunol Today 1994;15:562-6.
41. Smith D.E., Lipsky B.P., Russell C. et al. A central nervous system restricted isoform of the interleukin-1 receptor accessory protein modulates neuronal responses to interleukin-1. Immunity 2009;30:817-31.
42. Garlanda C., Anders H.J., Mantovani A. TIR8/SIGIRR: an IL-1R/TLR family member with regulatory functions in inflammation and T cell polarization. Trends Immunol 2009;30:439-46.
43. Finckh A., Gabay C. At the horizon of innovative therapy in rheumatology: new biologic agents. Curr Opin Rheumatol 2008;20:269-75.
44. Bresnihan B., Alvaro-Gracia J.M., Cobby M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthr Rheum 1998;41:2196-204.
45. Cohen S., Hurd E., Cush J. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arthr Rheum 2002;46:614-24.
46. Jiang Y., Genant H.K., Watt I. et al.
A multicenter, double-blind, doseranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation of Genant and Larsen scores. Arthr Rheum 2000;43:1001-9.
47. Genovese M.C., Cohen S., Moreland L. et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthr Rheum 2004;50:1412-9.
48. Alten R., Gram H., Joosten L.A. et al. The human anti-IL-1p monoclonal antibody ACZ885 is effective in joint inflammation models in mice and in a proof-of-concept study in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2008;10:R67.
49. Cardiel M.H., Tak P.P., Bensen W. et al. A phase 2 randomized, double-blind study of AMG 108, a fully human monoclonal antibody to IL-1R, in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2010;12:R192.
50. Drevlow B.E., Lovis R., Haag M.A. et al. Recombinant human interleukin-1 receptor type I in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1996;39:257-65.
51. Pavelka K., Kuba V., Rasmussen J.M.
et al. Clinical effects of pralnacasan (PRAL), an orally-active interleukin-1 p converting enzyme (ICe) inhibitor, in a 285 patient Phase II trial in rheumatoid arthritis [abstract LB02]. Arthr Rheum 2002;46:3415.
52. Mertens M., Singh J.A. Anakinra for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst. Rev 2009;21:CD005121.
53. Singh J.A., Christensen R., Wells G.A. et al. A network meta-analysis of randomized controlled trials of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview. CMAJ 2009;181:787-96.
54. Nam J.L, Winthrop K.L.,
van Vollenhoven R.F. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis 2010;69:976-86.
55. Clark W., Jobanputra P., Barton P.,
Burls A. The clinical and cost-effectiveness of anakinra for the treatment of rheumatoid arthritis in adults: A systematic review and economic analysis. Health Technol Assess 2004;8:1-105.
56. Taylor P.C. Anti-cytokines and cytokines in the treatment of rheumatoid arthritis.
Curr Pharm Des 2003;9:1095-106.
57. Donahue K.E., Gartlehner G., Jonas D.E. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease-Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med 2008;148:124-34.
58. Burger D., Dayer J.M., Palmer G., Gabay C. Is IL-1 a good therapeutic target in the treatment of arthritis? Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:879-96.
59. Leslie K.S., Lachmann H.J., Bruning E. et al. Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations. Arch Dermatol 2006;142:1591-7.
60. Maksimovic L., Stirnemann J., Caux F. et al. New CIAS1 mutation and anakinra efficacy in overlapping of Muckle-Wells and familial cold autoinflammatory syndromes. Rheumatology 2008;47:309-10.
61. O'Connell S.M., O'Regan G.M.,
Bolger T. et al. Response to IL-1 receptor antagonist in a child with familial cold autoinflammatory syndrome. Pediatr Dermatol 2007;24:85-9.
62. Hawkins P.N., Lachmann H.J., McDermott M.F. Interleukin-1 receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. NEJM 2003;348:2583-4.
63. Goldbach-Mansky R., Dailey N.J., Canna S.W. et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1p inhibition. NEJM 2006;355:581-92.
64. Hawkins P.N., Bybee A., Aganna E., McDermott M.F. Response to anakinra in a de novo case of neonatal-onset multisystem inflammatory disease. Arthr Rheum 2004;50:2708-9.
65. Hawkins P.N., Lachmann H.J.,
Aganna E., McDermott M.F. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthr Rheum 2004;50(2):607-12.
66. Mirault T., Launay D., Cuisset L. et al. Recovery from deafness in a patient with Muckle-Wells syndrome treated with anakin-ra. Arthr Rheum 2006;54:1697-700.
67. Rynne M., Maclean C., Bybee A. et al. Hearing improvement in a patient with variant Muckle-Wells syndrome in response to interleukin 1 receptor antagonism. Ann Rheum Dis 2006;65:533-4.
68. Ross J.B., Finlayson L.A., Klotz PJ. et al. Use of anakinra (Kineret) in the treatment of familial cold autoinflammatory syndrome with a 16-month follow-up. J Cut Med Surg 2008;12:8-16.
69. Hoffman H.M., Yasothan U., Kirkpatrick P. Fresh from the pipeline: Rilonacept. Nat Rev Drug Discov 2008;7:385-6.
70. Kapur S., Bonk M.E. Rilonacept (Arcalyst), an Interleukin-1 Trap for the Treatment of Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes. P&T 2009;34:138-41.
71. Toker O., Hashkes P.J. Critical appraisal of canakinumab in the treatment of adults and children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Biol Targ Ther 2010;4:131-8.
72. Church L.D., McDermott M.F. Canakinumab, a fully-human mAb against IL-1 p for the potential treatment of inflammatory disorders. Curr Opin Mol Ther 2009;11:81-9.
73. Novartis: Ilaris prescribing information: http://www.pharma.us.novartis. com/prod-uct/pi/pdf/ilaris.pdf Accessed Feb 17, 2010.
74. Kuemmerle-Deschner J.B.,
Tzaribachev N., Hansmann S. et al. Long-lasting response to ACZ885 (a new human IgG1 anti-IL-1p monoclonal antibody) in patients with Muckle-Wells Syndrome (MWS) [abstract]. Clin Exp Rheumatol 2008;26:180.
75. Dhimolea E. Canakinumab. MAbs 2010;2:3-13.
76. Dinarello C.A. Interleukin-1 p and the Autoinflammatory Diseases. New Engl J Med 2009;360:2467-70.
77. Simon A., van der Meer J.W. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R86-R98.
78. Chae J.J., Wood G., Richard K. et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kB through its N-terminal fragment. Blood 2008;112:1794-803.
79. Chae J.J., Wood G., Masters S.L. et al. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1beta production. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:9982-7.
80. Roldan R., Ruiz A.M., Miranda M.D., Collantes E. Anakinra: new therapeutic approach in children with Familial Mediterranean Fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine 2008;75:504-5.
81. Lobito A.A., Kimberley F.C.,
Muppidi J.R. et al. Abnormal disulfide-linked oligomerization results in eR retention and altered signaling by TNFR1 mutants in TNFR1-associated periodic fever syndrome (TRAPS). Blood 2006;108:1320-7.
82. Todd I., Radford P.M., Daffa N. et al. Mutant tumor necrosis factor receptor associated with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome is altered anti-genically and is retained within patients’ leukocytes. Arthr Rheum 2007;56:2765-73.
83. Gattorno M., Pelagatti M.A., Meini A. et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor recep-torassociated periodic syndrome. Arthr Rheum 2008;58:1516-20.
84. Masters S.L., Simon A., Aksentijevich I., Kastner D.L. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflam-matory disease. Annu Rev Immunol 2009;27:621-68.
85. Mandey S.H., Kuijk L.M., Frenkel J., Waterham H.R. A role for geranylgeranyla-tion in interleukin-1p secretion. Arthr Rheum 2006;54:3690-5.
86. Kuijk L.M., Beekman J.M., Koster J. et al. HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1p release through Rac1/PI3K/PKB-dependent caspase-1 activation. Blood 2008;112:3563-73.
87. Cailliez M., Garaix F.,
Rousset-Rouviere C. et al. Anakinra is safe and effective in controlling hyperim-munoglobulinaemia D syndrome-associated febrile crisis. J Inherit Metab Dis 2006;29:763.
88. Hoffman H.M., Mueller J.L., Broide D.H. et al. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301-5.
89. Agostini L., Martinon F., Burns K. et al. NLRP3 forms an IL-1 p-processing inflam-masome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity 2004;20:319-25.
90. Hoffman H. M., Rosengren S.,
Boyle D.L. et al. Prevention of cold associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364:1779-85.
91. Hoffman H.M., Throne M.L., Amar N.J. et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthr Rheum 2008;58:2443-52.
92. Lachmann H. J., Kone-Paut I., Kuemmerle-Deschner J.B. et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. New Engl J Med 2009;360:2416-25.
93. Savic S., McDermott M.F.
Canakinumab for the cryopyrin-associated periodic syndromes. Nat Rev Rheum 2009;5:529-30.
94. Lachmann H.J., Lowe P., Felix S.D. et al. In vivo regulation of interleukin-1 beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med 2009;20б:1029-Зб.
95. Kuemmerle-Deschner J.B.,
Lachmann H.J., Hachulla E. et al. Efficacy and safety of canakinumab (Ilaris) in a large cohort of patients across different severity phenotypes of cryopyrin associated periodic syndrome (CAPS) [abstract]. Arthr Rheum 2009;60:(Supp1. 10):12З5.
96. Goldbach-Mansky R., Shroff S.D., Wilson M. et al. A pilot study to evaluate the safety and efficacy of the long-acting interleukin-1 inhibitor rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with familial cold autoin-flammatory syndrome. Arthr Rheum 2008;58:24З2-42.
97. De Koning H.D., Bodar E.J.,
van der Meer J.W., Simon A. Schnitzler syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin Arthr Rheum 2007;З7:1З7-48.
98. Pascual V., Allantaz F., Arce E. et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005;201:1479-86.
99. Gattorno M., Piccini A., Lasiglie D. et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthr Rheum 2008;58:1505-15.
100. Kelly A., Ramanan A.V. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:615-20.
101. Lequerre T., Quartier P., Rosellini D. et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with sys-temic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis 2008;б7:З02-8.
102. Fitzgerald A.A., Leclercq S.A., Yan A. et al. Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Still's disease. Arthr Rheum 2005;52:1794—80З.
103. Ruperto N. A phase II trial with Canakinumab (ACZ885), a new IL-l-beta blocking monoclonal antibody, to evaluate safety and preliminary efficacy in children with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA) [abstract #OP-0298]. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. З):170.
104. Ginsberg M.H., Kozin F., Chow D. et al. Adsorption of polymorphonuclear leukocyte lysosomal enzymes to monosodium urate crystals. Arthr Rheum 1977;20:15З8—42.
105. Guerne P.A., Terkeltaub R., Zuraw B., Lotz M. Inflammatory microcrystals stimulate interleukin-б production and secretion by human monocytes and synoviocytes.
Arthr Rheum 1989;З2:144З-52.
106. Pouliot M., James M.J., McColl S.R. et al. Monosodium urate microcrystals
induce cyclooxygenase-2 in human monocytes. Blood 1998;91:17б9-7б.
107. Bouchard L., de Medicis R., Lussier A. et al. Inflammatory microcrystals alter the functional phenotype of human osteoblastlike cells in vitro: synergism with IL-1 to overexpress cyclooxygenase-2. J Immunol 2002;1б8:5З10—7.
108. Di Giovine F.S., Malawista S.E.,
Nuki G., Duff G.W. Interleukin 1 (IL 1) as a mediator of crystal arthritis. Stimulation of T cell and synovial fibroblast mitogenesis by urate crystal-induced IL 1. J Immunol 1987;1З8:З21З-8.
109. Di Giovine F.S., Malawista S.E., Thornton E., Duff G.W. Urate crystals stimulate production of tumor necrosis factor alpha from human blood monocytes and synovial cells. J Clin Invest 1991;87:1З75-81.
110. Matsukawa A., Yoshimura T., Maeda T. et al. Analysis of the cytokine network among tumor necrosis factor alpha, interleukin-1 beta, interleukin-8, and interleukin-1 receptor antagonist in monosodium urate crystal-induced rabbit arthritis. Lab Invest 1998;78:559-69.
111. Seegmiller J.E., Howell R.R., Malawista S.E. The inflammatory reaction to sodium urate. JAMA 1962;180:469-75.
112. McCarty D.J. The inflammatory reaction to microcrystalline sodium urate. Arthr Rheum 19б5;8:72б-З5.
113. Насонов Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г. Механизмы развития подагрического воспаления. Тер арх 200б;б:77-84.
114. Malawista S.E., Duff G.W., Atkins E.
et al. Crystal-induced endogenous pyrogen production. A further look at gouty inflammation. Arthr Rheum 1985;28:10З9-4б.
115. Martinon F., Petrilli V., Mayor A. et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 200б;440:2З7-41.
116. Pope R.M., Tschopp J. The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy. Arthr Rheum 2007;5б:З18З-8.
117. Martinon F., Tschopp J. Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory diseases. Cell 2004;117:561-74.
118. Cronstein R.N., Terkeltaub R.
The inflammatory process of gout and its treatment. Arthr Res Ther 2006;8(Suppl. 1)^З.
119. Edwards N.L. Treatment-failure gout: A moving target. Arthr Rheum 2008;58:2587-90.
120. So A., De Smedt T., Revaz S.,
Tschopp J. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthr Res Ther 2007;9:R28.
121. Announ N., Palmer G.,
Guerne P.A., Gabay C. Anakinra is a possible alternative in the treatment and prevention of acute attacks of pseudogout in end-stage renal failure. Joint Bone Spine 2009;7б:424-б.
122. Terkeltaub R., Sundy J.S.,
Schumacher H.R. et al. The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-ran-domised, single-blind pilot study. Ann
Rheum Dis 2009;б8:1б1З-7.
123. So A., De Meulemeester M., Pikhlak A. et al. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis: Results of a multicenter, phase II, dose-ranging study. Arthr Rheum 2010;б2:З0б4-7б.
124. Schlesinger N. Efficacy of canakinumab (ACZ885) in the prevention of flares in gout patients initiating allopurinol therapy. EULAR 2010, Abstract OP0198.
125. Church L.D., McDermott M.F. Canakinumab, a fully human mAb against IL-1 p for the potential treatment of inflammatory disorders. Curr Opin Mol Ther 2009;11:81-9.
126. Picco P., Brisca G., Traverso F. et al. Successful treatment of idiopathic recurrent pericarditis in children with interleukin-1 p receptor antagonist (anakinra): an unrecognized autoinflammatory disease? Arthr Rheum 2009;б0:2б4-8.
127. Larsen C.M., Faulenbach M., Vaag A. et al. Interleukin-l-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med 2007;З5б:1517-2б.
128. Lust J.A. Lacy M.Q., Zeldenrust S.R. et al. Induction of a chronic disease state in patients with smoldering or indolent multiple myeloma by targeting interleukin 1 p-induced interleukin б production and the myeloma proliferative component. Mayo Clin Proc 2009;84:114-22.
129. Merhi-Soussi F., Kwak B.R., Magne D. et al. Interleukin-1 plays a major role in vascular inflammation and atherosclerosis in male apolipoprotein e-knockout mice. Cardiovasc Res 2005;бб:58З-9З.
Поступила 10.02.2011
О.А. Логвиненко, В.И. Васильев
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Контакты: Оксана Алексеевна Логвиненко [email protected] Contact: Oksana Alekseyevna Logvinenko [email protected]
I. Патогенетическая взаимосвязь аутоиммунных нарушений и В-клеточных лимфом
Неходжкинские лимфомы (НХЛ), представляющие собой гетерогенную группу опухолей из лимфоидной ткани, наиболее часто (>90%) имеют В-клеточное происхождение. Возможно, этот факт обусловлен особенностями В-клеточного иммунного ответа. Так, необходимое поразительное разнообразие иммуноглобулинов (ВД по специфичности центров связывания с антигеном обеспечивается различными механизмами, включающими соматический мутагенез, генную конверсию, рекомбинацию ряда генных сегментов, образующих полный У-ген (вариабельной области молекулы ВД.
В норме встреча В-клеток с антигеном и последующая В-клеточная активация, пролиферация и дифференциация происходят в лимфоидных фолликулах вторичных лимфоидных органов (лимфатические узлы, селезенка, MALT - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками). Формируются герминальные центры (ГЦ) - организованные структуры, состоящие из пролиферирующих В-лимфоцитов, центроцитов и цент-робластов, фолликулярных дендритных клеток, небольшого количества макрофагов и CD4+ Т-клеток. Именно в ГЦ происходит соматическое гипермутирование генов вариабельной области Ig-рецепторов, в результате которого часть клеток подвергается апоптозу, а выживает по-
