CC BY
45
surveillance data and snapshot distribution study / P.Coates [et al.]. // Br. J. Dermatol. - 2002. - Vol.146 (5). - P.840-848.
9. Cunliffe, W.J. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies / W.J.Cunliffe // Br. J.Dermatol. - 2000. - Vol.142 (6). -P.1084-1091.
10. Dreno, B. Epidemiology of acne / B.Dreno, FPoli // 20th World Congress Dermatology. - 2002. - Ann. Dermatol.Venerol. (issue 132).
11. Erythromycin-resistance of cutaneous bacterial flora in acne / B.A.Dreno [et al.]. // Eur. J. Dermatol. -2001. - Vol.11. - P.549-553.
12. Finlay, AX. Dermatology Life Quality 'ndex (DLQI) -a simple practical measure for routine clinical use / AYFinlay, G.K.Khan // Clin. Exp. Dermatol. - 1994. -Vol.19. - P.210-216.
13. Jacyk, W.K. Adapalen in the treatment of African patients / W.K.Jacyk // J. Eur Acad. Dermatol. Venereo. -2001. - Vol.15 (Suppl.3). - P.37-42.
14. Liden, S. Clinical evaluation in acne / S.Liden, K.Goransson, L.Odsell // Acta Derm. Venereol. -1980. - Vol.89. - P.47-52.
15. Nishijima, S.H. The antibiotic susceptibility of Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis / S.H.Nishijima, A.Akamatsu, M.Akamatsu // J.Dermatol. - 1994. - Vol.3. -P.166-171.
16. Ogurtsova, A.N. Skin microbiocenosis features in acne patient // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. -2003. - Vol.17, suppl.3. - P.167.
17. Plewig, G. Acne and Rosacea / G.Plewig, A.M.Kligman. - Berlin: Springer, 2000. - 744 p.
18. Ross, J.I. Antibiotic-resistant acne: lessons from
Europe / J.I.Ross [et al.]. // Br. J. Dermatol. - 2003. -Vol.148 (3). - P.467-478.
19. Thiboutot,D. Pathogenesisandtreatmentofacne; Wolf J. E. Increasing role of retinoids in acne treatment // 10th Congress EADV - Munich, 2001. - 91 p.
20. Thiboutot, D. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies / DThiboutot, R Thieroff-Ekerdt, K.Graupe // J. Am. Acad. Dermatol. - 2003. -Vol.48(6). - P.836-845.
21. Toyoda, M. Pathogenesis of acne / MToyoda, M.Morohashi // Med. Electron. Micros. - 2001. -Vol.34. - P.29-40.
22. http://kamedis.by/product/ac-medis/item/ac-medis-spot-treatment.html
Поступила 14.02.2014 г.
Интегральная оценка изменений иммунологических показателей
W ^ ^ W W
у детей, больных бронхиальной астмой, с использованием системного анализа
Чернуский В.Г.
Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Украина
Chernusky V.G.
V.N. Karazin Kharkiv National University, Ukraine
Integrated assessment of changes immunological parameters children
with asthma using the system analysis
Резюме. Проведена интегральная оценка изменений иммунологических показателей у детей, больных бронхиальной астмой, определен характер взаимоотношений между подсистемами в иммунной системе, что дает возможность переключения ранней фазы на позднюю хронического аллергического воспаления в бронхиальной системе при данном заболевании.
Ключевые слова: бронхиальная астма, интегральная оценка иммунологических показателей, системный анализ, ранняя и поздняя фазы хронического аллергического воспаления.
Медицинские новости. — 2014. — №4. — С. 73—76. Summary. Conducted an integrated assessment ol changes in immunological parameters in children wtth bronchial asthma, defined the relationship between the subsystems ol the immune system, which makes it possible to switch the early to the late phase ol chronic allergic inflammation in the bronchial system in this disease.
Keywords: asthma, integral evaluation ol immunological parameters, system analysis, early and late phases ol chronic allergic inflammation. Meditsinskie novosti. - 2014. - N4. - P. 73-76.
Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу распространенных аллергических болезней в детском возрасте. За последние годы во всем мире, в том числе в СНГ отмечается тенденция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой (БА) детей и к ее более тяжелому течению. О росте количества детей с БА свидетельствуют и результаты эпидемиологических исследований. В связи с этим проблемы профилактики, диагностики и лечения этого заболевания приобретают первостепенное значение [1, 3].
Неудовлетворенность результатами протоколов GINA (2009, 2011) по лечению БА у детей, недостаточная эффективность предлагаемых в них те-
рапевтических программ определяют необходимость дальнейших исследований патогенетических механизмов заболевания. В связи с этим проводятся исследования по дальнейшему изучению патогенеза БА как многостадийного иммунопатологического процесса с участием в его развитии как иммунокомпе-тентных, так и других клеточных структур (эндотелий, эпителий, фибробласты и др.). Их степень участия определяется видом антигена, путем поступления в организм, кратностью и длительностью воздействия, специфичностью и степенью взаимодействия с эффекторными клетками, вовлеченными в патологический процесс, что и обусловливает развитие
и прогрессирование хронического аллергического воспаления в бронхолегочной системе при БА у детей [2, 6].
Цель исследования - проведение интегральной оценки изменений иммунологических показателей у детей, больных бронхиальной астмой, с использованием системного анализа.
Материалы и методы
Для решения поставленной задачи был проведен системный анализ иммунологических показателей у детей, больных БА в периоде обострения, с помощью метода корреляционных структур по А.Н. Зосимову [4, 5]. Системный анализ проведен в отношении 146 детей в возрасте от 5 до 14 лет: со среднетяжелым
Табпица 1 Характеристики корреляционной структуры показателей иммунитета у детей, больных БА, в периоде обострения
Характеристика корреляционной структуры Значение
КЛо - коэффициент лабиализации связей всей структуры, % 47,12
КЛвк - коэффициент лабиализации внутрисистемных связей показателей клеточного иммунитета, % 61,02
КЛжк - коэффициент лабиализации межсистемных связей показателей клеточного и гуморального иммунитета, % 42,23
Соотношение внутрисистемных связей клеточного иммунитета и межсистемных связей, усл. ед. 1,44
КЛвг - коэффициент лабиализации внутрисистемных связей показателей гуморального иммунитета, % 41,0
КЛмг - коэффициент лабиализации межсистемных связей показателей гуморального и клеточного иммунитета, % 42,23
Соотношение внутрисистемных связей гуморального иммунитета и межсистемных связей, усл. ед. 0,97
течением заболевания - 76 (33,3%) чел., тяжелым - 70 (30,7%). Согласно методике, при построении корреляционных структур учитывались только достоверные (р<0,05) корреляционные связи между показателями. Диагноз заболевания выставляли согласно классификации, принятой съездом педиатров и утвержденной приказом МЗ Украины №04.01.128-1178 от 14.12.2009, и МКБ-10.
Для контроля и верификации диагноза, определения тяжести некоторых сторон патогенеза кроме общепринятых анализов крови, мочи изучали биохимические и иммунологические показатели крови.
Иммунологические методы включали определение уровней основных классов иммуноглобулинов (А, М, G) в сыворотке крови методом радиальной иммунодиф-фузии в агаре Difko по G. Mancini et al., уровня общего IgE в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализатора с использованием тест-системы фирмы «Labodia» (Швейцария); исследование клеточного звена иммунитета (CD19-B-лимфоциты, CD3-Тобщ.-лимфоциты, CD^T-хелперы, CD^T-супрессоры) с пом4ощью моноклона8льных антител, используя коммерческие наборы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) с последующим вычислением иммуноре-гуляторного индекса (ИРИ); определение Т0-лимфоцитов и Т акт.-лимфоцитов по методу Н.Н. Fudenberg et al., фагоцитарной активности нейтрофилов с помощью НСТ-теста по J. Stuart et al., в модификации Б.С. Нагоева, циркулирующих иммунных комплексов (цИк), индекса активации нейтрофилов (ИАН) [3]. Для оценки состояния интралейкоцитарных микро-биоцидных систем полиморфноядерных нейтрофилов периферической крови определяли средний цитохимический коэффициент содержания миелоперок-сидазы (МП) по методу Грехема-Кноля и лизосомальных катионных белков (ЛКБ) по методу Шубича [3].
Определение уровней лейкотриена (ЛТ) В4 и цистеиниловых лейкотриенов (сув ЛТ) С4, D4, Е4 в плазме крови проводилось с 4исп4оль4зованием тест-системы «Cayman» (США) [5].
Содержание оксида азота (NO) (по его стабильному метаболиту NO2) в плазме крови определяли спектрофотометри-чески, методом Грисса-Илосвая [7].
Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием системного анализа [5].
Результаты и обсуждение
Между параметрами иммунной системы возникают множественные связи,
образующие замкнутую структуру. Учет общего числа с помощью коэффициента лабиализации (КЛо; табл. 1) установил, что общеструктурная интеграция показателей была довольно высокой (КЛо = 47,12%), что свидетельствует, согласно концепции А.Н. Зосимова, В.П. 1олика [4, 5], о напряжении функционирования иммунной системы по типу гиперкомпенсации.
Учет числа внутрисистемной интеграции показателей клеточного иммунитета (КЛвк) показал, что ее значение (КЛвк = 61,02%) в 1,4 раза выше общеструктурной. Межсистемная интеграция признаков клеточного иммунитета с показателями гуморального иммунитета (КЛмк = 42,23%) уступала внутрисистемной интеграции, вследствие чего доминирование внутрисистемных над межсистемными связями составило 1,43 раза.
Такая активность внутрисистемных взаимодействий элементов функциональной системы и их доминирование над межсистемными связями свидетельствует о значительном функциональном напряжении системы клеточного иммунитета по типу гиперкомпенсации, то есть без явлений декомпенсации [4, 5].
Внутрисистемная интеграция показателей гуморального иммунитета (КЛвг = 41%) уступала таковой клеточного иммунитета (см. табл. 1), что может свидетельствовать о неблагоприятном режиме функционирования этой системы иммунитета. Сопоставление соотношения числа внутрисистемных и межсистемных связей указывает, что если для клеточного иммунитета имело место преобладание внутрисистемных корреляций (в 1,44 раза), то для гуморального иммунитета отмечено некоторое доминирование межсистемной интеграции показателей
(0,97). Последнее свидетельствует, что система гуморального иммунитета работает в режиме перенапряжения (истощения), в отличие от системы клеточного иммунитета, для которого характерен режим гиперкомпенсации.
Для режима гиперкомпенсации характерно установление множественных взаимодействий между элементами внутри системы. Это позволяет системе распределить патогенетическое давление на множество составляющих и таким образом уменьшить патогенетическую нагрузку, приходящуюся на отдельный элемент системы [5]. При дальнейшем патогенетическом давлении на систему ее резервные возможности исчерпываются, вследствие чего происходит дестабилизация (уменьшение) связей внутри системы и переключение на межсистемные взаимоотношения, как это отмечено для системы гуморального иммунитета. Следовательно, с позиции системного анализа было впервые установлено, что подсистемы клеточного и гуморального иммунитета у больных БА функционируют в различных режимах. С этих позиций можно предположить, что система клеточного иммунитета по отношению к гуморальному иммунитету выполняет регулирующую функцию, а система гуморального иммунитета - исполнительную функцию.
В качестве системообразующего признака всей системы иммунитета, то есть признака, имеющего наибольшее число и тесноту связей с другими элементами, выступает показатель соотношения Тх и Тс (иммунорегуляторный индекс - ИРИ). ИРИ выявил прямые корреляции с 1дА, 1дМ, ¡дв, Т общ., Тх, То и отрицательную связь с Тс. Учитывая, что ИРИ относится к клеточному иммунитету, его системо-
13!вд!шЯ Основной патогенети ческий
иммунный паттерн бронхиальной астмы у детей
{ То)-( )— -© 1
Г
[цик! П^)
1 © П р и м е ч а н и е: — ----обратная связь Г вл у - - прямая связь;
образующая роль подтверждает регулирующую функцию Т-системы иммунитета по отношению к В-системе.
Согласно представленным выше связям ИРИ следует, что чем выше содержание Тх и ниже Тс, тем выше содержание Т общ. и Т0, а также уровень 1дМ, !дё и 1дА.
При выделении в рассматриваемой корреляционной структуре только сильных связей (г>0,70) наблюдается значительный распад взаимосвязей между показателями, которые являются производными от основных. Указанные корреляции характеризуют патогенетическую иммунологическую детерминанту бронхиальной астмы. Ее сущность заключается в увеличении содержания Тх при одновременном снижении Тс, что вызывает резкое увеличение ИРИ. Это приводит к увеличению недифференцированных Т-лимфоцитов (Т0), а также к увеличению основных классов иммуноглобулинов (!дМ, !дв и !дА). На основе указанной матрицы достраиваются дополнительные связи, которые и определяют патогенез БА у детей [3, 6].
Для выявления основных патогенетических паттернов у детей был использован метод максимального корреляционного пути, который заключается в следующим: из всей совокупности выделяется системообразующий признак; затем выделяется показатель, имеющий наиболее тесную корреляцию с ним, и так далее [4].
На рисунке показаны выделенные вышеуказанным способом иерархические корреляционные цепочки иммунных параметров. Как видим, основной патогенетический паттерн БА у детей составляют две цепочки взаимосвязей, во главе которых стоит нарушение соотношения между содержанием Тх и Тс (ИРИ). Одна из цепочек (правая) определяет иммуно-комплексный вариант гиперчувствитель-
ности, вторая (левая) - реагиновый тип гиперчувствительности. Для первой цепочки характерен дефицит Тс и увеличение Тх, что приводит к увеличенному синтезу !дМ и !дв. Установлено два разных ТИ-фенотипа (ТИ1 и ТИ2), которые развиваются из общих клеток предшественников (ТИ0). ТИ1 принадлежит центральное место в клеточном иммунитете. ТИ2 активирует клетки, которые синтезируют !дв4 и !дЕ и принимают участие в формировании гуморального иммунитета [5]. У детей, больных БА, отмечается врожденная недостаточность ТИ1 -клеток, что приводит при контакте с аллергеном к относительному увеличению ТИ2-клеток и секреции ИЛ-4, -6, -10, -13. Это, в свою очередь, приводит к повышенному образованию В-лимфоцитами специфических !дЕ и !дв4-антител [1, 8].
Итак, конечным ито4гом иммуноком-плексного варианта патогенеза БА является образование иммунных опосредованных подкомплексов.
Левая иерархическая цепочка представляет реагиновый тип гиперчувствительности, для которого ведущим является доминирование Ти2-клеток, которые развиваются из ТИ0-клеток предшественников. Об этом свидетельствует наличие прямой тесной (г=+0,9) связи между То и Тх. 1ипер-активность ТИ2 через систему цитокинов приводит к гиперпродукции !дА и !дЕ.
Следовательно, в патогенезе БА у детей одновременно задействованы оба иммунопатологических механизма гиперчувствительности. От того, что превалирует (недостаточность Тс или гиперпроизводство ТИ2), зависит доминирование того или иного варианта гиперчувствительности.
Иммунная система тесно взаимодействует с системой фагоцитирующих клеток. Действительно, между рассматриваемыми системами существуют множественные взаимодействия (КЛм=30%). Однако для определения режима функционирования иммунитета и фагоцитоза необходимо учитывать соотношение внутрисистемных и межсистемных корреляций [2, 4].
Структура показателей фагоцитоза недостаточно интегрирована, в связи с чем показатель внутрисистемной интеграции (КЛвф=33,3%) ниже, чем иммунной системы (КЛви=46,97%). Системообразующим признаком рассматриваемой структуры - показатель НСТ-теста, который образует обратную связь (г=-0,42) с фагоцитозом и положительную с ИАН (г=+0,62). Фагоцитоз, в свою очередь, выявляет обратную зависимость с МП (г=-0,31).
Следовательно, активация функции фагоцитов (нейтрофилов) сочетается с
усилением кислородзависимых систем фагоцитов (НСТ-тест), повышением активности МП, но снижением фагоцитирующей функции. Такие взаимоотношения между отдельными параметрами фагоцитов указывают на их перегруженность антигенным материалом (результат выраженности хронического аллергического воспаления), что может свидетельствовать о несбалансированности поглотительной, переваривающей и элиминирующей функции фагоцитов. Последнее может отрицательно отражаться на их интегральном функционировании. Это подтверждается при составлении внутрисистемной и межсистемной интеграции показателей фагоцитоза (табл. 2).
Самый неблагоприятный режим функционирования характерен именно для системы фагоцитоза (кЛв/КЛм=1,4). Для иммунитета в целом этот показатель выше на 41,4% (кЛв/КЛм=1,9). Для клеточного иммунитета - на 80,2% (КЛв/ КЛм=2,02), для гуморального - на 19,8% (КЛв/КЛм=1,34).
Полученные данные указывают на то, что система фагоцитоза работает в режиме функциональной перегрузки, проявляющейся дестабилизацией внутрисистемных взаимоотношений элементов данной системы и привлечением сторонних иммунофагоцитарных взаимоотношений. Из этого следует, что система фагоцитоза по отношению к иммунитету выполняет подчиненную роль (и вспомогательную функцию), а последний выступает в качестве регулятора функции фагоцитоза.
Системообразующим показателем фагоцитоза, который вносит самый большой вклад в межсистемную интеграцию указанных систем, является НСТ-тест, который образует отрицательные связи с Тх, и положительные корреляции с ИРИ, Тс, Т акт. и Вл.
1 Соотношение 1
внутрисистемных и межсистемных связей показателей иммунитета и фагоцитоза у детей, больных БА, в периоде обострения
Система Соотношение внутрисистемных и межсистемных связей, КЛв/КЛм
фагоцитоза 1,14
иммунитета:
в целом 1,59
клеточного 2,02
гуморального 1,34
Обращает на себя внимание то, что повышение НСТ-теста сочетается со снижением числа Тх, повышением Тс и ИРИ, что, на первый взгляд, нелогично, так как снижение Тх должно сопровождаться снижением значения ИРИ. Такая нелогичность связей объясняется различием в их силе. Так, с Тх НСТ-тест выявил очень слабую связь (г= -0,39), а с Тс (г=0,57) и с ИРИ (г=-0,45) - средней силы корреляции. Выявленные различия в силе рассмотренных связей свидетельствуют о том, что доминирующим вариантом дисфункции иммунитета, по-видимому, является врожденный дефицит ТМ-клеток у данного контингента детей, что приводит при контакте с аллергенами к относительному увеличению ТИ2-клеток при отсутствии снижения содержания Тс, то есть реагиновый тип гиперчувствительности.
Высокие уровни 1дЕ, 1дМ, ¡дв и ИРИ способствуют усилению фагоцитоза, который выполняет элиминационную функцию в отношении специфических антител и иммунных комплексов (ЦИК).
Учитывая, что в патогенезе бронхооб-структивного синдрома у детей, больных бА, важную роль играют такие маркеры аллергического воспаления, как лейко-триены и оксида азот (N0), нами определен характер зависимости между последними и показателями иммунитета и системой фагоцитоза.
Показательно, что маркеры хронического аллергического воспаления (особенно это касается цистеиниловых лейкотриенов С4, D4, Е4 и N0) образуют множественные связи с показателями иммунной системы. При этом большую интеграцию проявляют суэЛТ (КЛ= 66,8%) по сравнению с N0 (КЛ=50,0%) и ЛТВ4 (КЛ=16,9%). СуэЛТ выявили отрицательные связи с 1дЕ, 1дМ, Т0, Т общ., Тс, Вл и прямые с Т акт. и ЦИК. Характер перечисленных корреляций свидетельствует о том, что чем выше проявления реагинового типа, тем меньше уровень в плазме крови суэЛТ. И наоборот, доминирование в патогенезе заболевания иммунокомплексной гиперреактивности (увеличение ЦИК) сопровождается более высокими уровнями в плазме крови цистеиновых лейкотриенов (суэЛТ).
Содержание N0 образует прямые корреляции с 1дМ, 1дА, Т0, Т общ., Вл и ЦИК и обратную с Тс. Такой характер взаимодействий, при котором задействованы оба патогенетических механизма (реагиновый и иммунокомплексный), позволяет предположить, что N0 является чувствительным фактором к проявлению обоих механизмов в виде увеличения содержания N0. При этом между N0 и
суэЛТ обнаруживается прямая, приближающаяся к средней силы связь (г=+0,42), что доказывает их однонаправленное провоспалительное действие. Провоспа-лительный характер действия подтверждается наличием прямых корреляций этих показателей с уровнем гликопротеидов и серомукоида, отражающих остроту воспалительного процесса. Так, суэЛТ обнаружили связи с гликопротеидами (г=+0,26) и серомукоидами (г=+0,33), а N0 - соответственно г=+0,43 и г=+0,49.
СуэЛТ не выявили существенной интеграции с показателями иммунной системы у детей, больных БА.
Показатели системы фагоцитоза образуют единичные взаимосвязи с маркерами хронического аллергического воспаления. НСТ-тест образует прямые корреляции с N0 и суэЛТ степень фагоцитоза нейтрофилов (микрофагов) выявляет отрицательную корреляцию с фагоцитозом макрофагов. 0тсюда следует, что степень хронического аллергического воспаления индуцирует активацию оксидантных процессов в нейтрофилах (НСТ-тест). В свою очередь, активированные нейтрофилы и макрофаги способны под влиянием N0-синтетазы образовывать и длительно выделять N0 [6]. 0днако поскольку при БА у детей патологический процесс превалирует в мелких бронхах, в которых уровень N0 контролируется индуцибельной N0-синтетазой, в отличие от верхних дыхательных путей, где N0 контролируется конститутивной N0-синтетазой, повышение уровня N0 при бронхиальной астме осуществляется за счет экспрессии инду-цибельной N0-синтетазы [5]. А поскольку в слизистой мелких бронхов доминируют альвеолярные макрофаги, а в крупных бронхах и верхних дыхательных путях -нейтрофилы, можно предположить, что выявленное минимальное взаимодействие показателей фагоцитарной активности нейтрофилов объясняется тем, что альвеолярные макрофаги имеют рецепторы, чувствительные к индуцибельной N0-синтетазе, а нейтрофилы - к конститутивной N0-синтетазе. Это положение требует дальнейших научных исследований, так как его подтверждение позволит ответить на вопрос, почему при наличии аллергических заболеваний верхних дыхательных путей развитие БА не является высоковероятным. Сейчас можно лишь высказать предположение о том, что при наличии экспрессии конститутивной N0-синтетазы к гиперактивности рецепторов к ней эпителиальных клеток и нейтрофи-лов возникает аллергический процесс в
верхних дыхательных путях. А при экспрессии индуцибельной NO-синтетазы и повышенной чувствительности к ней эпителиальных клеток и альвеолярных макрофагов аллергический процесс развивается в мелких бронхах. По-видимому, возможно и сочетание обоих механизмов (40% аллергических ринитов у наших больных). Косвенным подтверждением вышеизложенных положений могут служить результаты исследований, в которых показано, что при БА повышается уровень N0 за счет индуцибельной NO-синтетазы, а при аллергическом рините -за счет конститутивной NO-синтетазы [7].
Таким образом, проведенный системный анализ позволил выявить взаимоотношения показателей иммунитета, фагоцитоза и маркеров хронического аллергического воспаления при средне-тяжелом и тяжелом течении бА у детей.
Показано, что эти системы очень тесным образом участвуют в развитии и поддержании бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой.
Взаимоотношения иммунологических параметров и аллергического воспаления носят мультипликационный характер, что дает возможность иммунной системе устанавливать взаимоотношения с различными эффекторными клетками, переключая реализацию ранней фазы аллергического ответа, осуществляемую через тучные клетки / базофилы, на позднюю - через сенсибилизированные Т-лимфоциты, макрофаги, эозинофилы, тромбоциты и клеточно-тканевые структуры бронхолегочной системы, и осуществлять их различные взаимодействия, усугубляя тяжесть течения заболевания. В связи с этим разработка дополнительных методов диагностики и лечения на современном этапе развития проблемы приобретает наибольшую значимость.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Баранов А.А., Балаболкин И.И. Детская аллергология: рук-во для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа. -2009. - 687 с.
2. 1ущин И.С. Клеточно-молекулярная организация аллергического воспаления // Бронхиальная астма / под ред. А.Г.Чучалина. Т.1. - М.: Агар, 1997. -С.160-199.
3. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. - М.: Мед. информ. агентство, 2003. - 603 с.
4. Зосимов А.Н., Голик В.П. Дисертационные ошибки. - Харьков: Торнадо, 2003. - 199 с.
5. Зосимов А.Н., Голик В.П. Системный анализ в медицине. - Харьков: Торнадо, 2000. - 78 с.
6. Караулова А.В. Клиническая иммунология. - М.: Медицина, 2002. - 651 с.
7. Лев Н.С. // Рос. вестн. перинат. педиатр. - 2000. -№ 4. - С. 48-51.
8. Потапнев М.П., Печковский Д.В. // Пульмонология. - 1997. - №3. - С.74-81.
Поступила 30.10.2013 г.
