CC BY
19
В дальнейшем при восстановлении функции регуля-торных систем (с помощью гомеопатического или любого другого метода) исчерпывается центральное нарушение, и адекватное функционирование органов высшего порядка приводит к самоисцелению организма (рис.8).
и
Рис. 8. Самоисцеление органной патологии при восстановлении функции центральных регуляторных систем.
Таким образом, представляется актуальным в лечении внутренних болезней человека использовать основные положения гомеопатического метода. Учет всей совокупности симптомов пациента, индивидуальный подход к каждому больному, выявление специфического типа реагирования, восстановление функции центральных регуляторных систем - следование этим принципам в различных областях медицины позволит улучшить результаты лечения заболеваний, в том числе и с помощью гомеопатических лекарств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Витулкас Дж. Новая модель здоровья и болезни / Пер. сангл.-М.:АриНА, 1997.-306 с.
2. Ганеман С. Опыт нового принципа для нахождения
целительных свойств лекарственных веществ. - перевод с нем. с предисловием д-ра медицины Л.Е.Бразоля. Изд.: С.-Петербургского общества врачей-гомеопатов. С.-Петербург, 1896, - 84 с.
3. Ганеман С. Органон врачебного искусства. - Пер. с англ. А.В.Высочанского (6-е издание). - М.: Симилия, 1998. - 382 с.
4. Ганеман С. Лечение хронических болезней и гомеопатическая доктрина. - М.: Олло, 1993. - 230 с.
5. Келер Г. Гомеопатия. - Смоленск: Гомеопатическая медицина, 1997. - 602 с.
6. Кент Дж.Т. Лекции по философии гомеопатии. - М.: Гомеопатическая медицина, 1998. - 224 с.
7. Морозова В.И., Гладкова О. Н., Гудько Е.В., Аронова Н. И. Тактика врача после назначения гомеопатического лекарства. - М.: Валанг, 1998. - 52 с.
8. Сорокин В.Н., Черников Ф.Р. Формирование структуры жидкой среды в (_М-средствах. - Гомеопатический ежегодник. - М.: Валанг, 2000. - С 143-147.
9. Тимошенко И.В. Учебник классической гомеопатии. -М.: МГЦ, 1994.-220 с.
10. Черников Ф.Р, Сорокин В.Н. Исследование гомеопатических средств в сотенной шкале разведений, приготовленных по С. Ганеману. - Гомеопатический ежегодник. -М.: Валанг, 1998.-С.93-104.
11. Шанкаран Р. Дух гомеопатии. / Пер. с англ. - М.: Ирма, 1997.-384 с.
ПОТАШОВ Дмитрий Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней №2 Омской государственной медицинской академии.
ПОВСТЯНАЯ Анна Николаевна - клинический ординатор кафедры внутренних болезней №2 Омской государственной медицинской академии.
М.В. КОЛБИНА, А.Н. СУДАКОВА, ДА ПОТАШОВ
Омская государственная медицинская академия
УДК 616-005.4:616.379-008.64
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ В ФОРМИРОВАНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ
ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ_
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ ЯВЛЯЕТСЯ НАИБОЛЕЕ ЧАСТОЙ ПРИЧИНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ БОЛЬНЫХ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (ИНСД). ВОПРОС ОБ ОБЩНОСТИ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ИНСД В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ ОСТАЕТСЯ ДИСКУССИОННЫМ И НЕДОСТАТОЧНО ИЗУЧЕННЫМ. ТАК ЖЕ, КАК И МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИНСД. УСТАНОВЛЕНО, ЧТО ХРОНИЧЕСКАЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ СПОСОБСТВУЕТ ПРОЦЕССАМ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ БЕЛКОВ, ЧТО, ВОЗМОЖНО, ВЕДЕТ К РАЗВИТИЮ И ПРОГРЕССИРОВАНИЮ АТЕРОСКЛЕРОЗА. ПРИ ИНСД ИМЕЕТ МЕСТО ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАРУШЕНИЕМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ОКИСИ АЗОТА, СНИЖЕНИЕМ АКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ ФЕРМЕНТОВ, НАЛИЧИЕМ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, ЧТО ПРИВОДИТ К РАЗВИТИЮ СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ, В ТОМ ЧИСЛЕ И КОРОНАРНОЙ. ПОСТПРАНДИАЛЬНАЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ ЯВЛЯЕТСЯ БОЛЕЕ СИЛЬНЫМ ФАКТОРОМ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЧЕМ ГЛИКЕМИЯ НАТОЩАК.
Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе и коронарная патология, являются наиболее частой причиной заболеваемости и смертности больных инсулиннезависи-мым сахарным диабетом (ИНСД). Исследования в этой области можно разделить на две большие группы: популя-
ционные исследования и длительные исследования в специально отобранной группе. Фрэмингем-исследование показало, что сахарный диабет ассоциируется с относительно высоким риском смерти от сердечно- сосудистых заболеваний, особенно у женщин, а выявляемость ишемичес-
кой болезни сердца (ИБС) у мужчин и женщин, больных диабетом, соответственно в 1,7 и 2,1 раза выше, чем у лиц без диабета [23]. Уайтхолл-исследование свидетельствует, что риск смерти от ИБС в 2 раза выше у лиц с высоким уровнем глюкозы крови и что имеется корреляция между риском смерти и тяжестью гипергликемии [15].
Возможные механизмы формирования ИБС и ИНСЛ
Вопрос об общности механизмов развития ИБС и ИНСД в настоящее время остается дискуссионным и недостаточно изученным, так же, как и механизмы формирования ИНСД.
Ряд авторов [42, 20] связывают развитие ИНСД с нарушением секреции инсулина и повышенной продукцией глюкозы печенью. Они считают, что у больных ИНСД имеется инсулиновая недостаточность в связи с отсутствием ранней фазы секреции инсулина и сглаживанием второй фазы [42,20]. К факторам, вызывающим нарушение секреции инсулина при ИНСД, относят следующие: снижение общего количества бета-клеток, но не более чем на 4050% [12]; наличие депозитов амилоида в островках Лан-герганса [43]; нарушение внутриутробного развития бета-клеток в условиях дефицита аминокислот [20]. В то же время у этих больных синтезируется избыточное количество предшественников инсулина, которые распознаются иммунорадиометрическими методами как инсулин, что создает ложное впечатление о гиперинсулинемии у данной категории больных [39]. Таким образом, по мнению этих авторов, при ИНСД имеется выраженный дефицит инсулина как у больных с ожирением, так и с нормальной массой тела.
По мнению других исследователей [3,37], в основе ИНСД лежит резистентность периферических тканей к инсулину и связанное с этим повышение уровня пост-прандиальной гликемии при нормогликемии натощак. Ин-сулинорезистентность и вызываемые ею метаболические нарушения сопровождаются структурно-функциональными изменениями органов и тканей, в том числе и сердечно-сосудистой системы [37]. Таким образом, следует предположить, что при ИНСД резистентность к инсулину сосуществует с дефицитом инсулина, и в настоящее время принято считать, что ИНСД является гетерогенным заболеванием.
В этой связи остается спорным вопрос о механизмах взаимосвязи между метаболическими изменениями при ИНСД и формированием и прогрессированием атеросклероза с развитием различной сердечно-сосудистой патологии, в том числе и ИБС. Существует мнение, что имеется взаимосвязь между инсулинорезистентностью, последующей гиперинсулинемией и развитием атеросклероза [3]. При хронической гиперинсулинемии повышенная концентрация инсулина в плазме крови непосредственно воздействует на основные компоненты атероскперотической бляшки: липидные массы, коллаген, пенистые макрофаги, пролиферирующие сосудистые гладкомышечные клетки, а также в сочетании с гипергликемией способствует усилению синтеза пипопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов печенью и замедлению их элиминации, что ведет к повышению концентрации ЛПОНП и триглицеридов в крови с последующим развитием атеросклероза.
Однако, данная точка зрения о влиянии инсулина на формирование атеросклероза и, в частности, ИБС некоторыми авторами [9] считается ошибочной в связи с полученными недавно результатами тщательных эпидемиологических обследований, согласно которым не было выявлено связи между уровнем инсулина плазмы и коронарной смертью, а по некоторым результатам выявлялась даже отрицательная связь [30,21]. В тоже время показано, что уровень продуктов распада проинсулина коррелирует
с маркерами риска сердечно-сосудистых осложнений - такими как ингибитор активатора тканевого плазминогена, холестерин, триглицериды, а не самим инсулином [9].
Роль конечных продуктов гликозилирования в возникновении сосудистых нарушений при ИНСЛ
Установлено, что хроническая гипергликемия способствует процессам гликозилирования белков, в том числе и гемоглобина. Этот процесс обусловлен способностью глюкозы образовывать с аминогруппами белков, а возможно, и с ДНК, соединения, являющиеся материалом для формирования необратимых в химических реакциях веществ - конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Они играют важную роль в развитии сосудистой патологии при сахарном диабете. Накопление КПГ в аорте и атероскле-ротических бляшках, возможно, способствует развитию и прогрессированию атеросклероза [25].
Первым этапом гликозилирования является образование альмидина (Ы-гликозиламин) вследствие взаимодействия глюкозы с аминогруппами белков. Это соединение является лабильным и обратимым. При сохранении высоких уровней гликемии из альмидина образуется вещество Амадори (1-амино-1-деоксикетоза) - стабильная форма, которая в дальнейшем окисляется с образованием КПГ. Эти продукты могут образовываться и более коротким путем при аутоокислении Сахаров [1].
КПГ участвуют в механизмах формирования сосудистых осложнений несколькими путями. Быстрое образование КПГ в клетке способствует нарушению функции внутриклеточных белков. Количество КПГ в гемоглобине эритроцитов может служить объективным маркером конечного гликозилирования в тканях.
Гликозилированный гемоглобин обладает повышенным сродством к кислороду и уменьшенной способностью отщеплять его в тканях, что при высоком его уровне ведет к артериальной гипоксемии, гипоксии тканей, прогрессированию функциональных и морфологических нарушений в системе микроциркуляции и может оказывать влияние на формирование нарушений в сердечно-сосудистой системе, в том числе и ИБС [4]. КПГ сравнительно быстро накапливаются в эндотелиальных клетках, где они выявляются вместе с фактором роста фибробластов. Кроме того, внутриклеточное накопление КПГ снижает каталитическую активность альдегидредуктазы, что ускоряет дополнительное образование КПГ из реактивных дикарбони-повых метаболитов.
Внеклеточное накопление КПГ на белках баэальной мембраны ведет к ее утолщению, изменению просвета сосудов и нарушению их функции (снижению адгезии эндотелиальных клеток, повышению пролиферации ретикулярных эндотелиоцитов), что способствует ускоренному развитию атеросклеротического процесса [1].
Таким образом, КПГ играют определенную роль в формировании сосудистых осложнений при ИНСД. В этой связи достижение хорошего гликемического контроля остается главной целью для уменьшения образования КПГ и предотвращения прогрессирования осложнений диабета.
Лисфункиия эндотелия и сосудистые осложнения диабета
В 1979 году было установлено, что эндотелиальные клетки в норме синтезируют вещество, оказывающее ва-зодилатирующее действие на сосуд [16]. Со временем стало известно, что эндотелием из [.-аргинина синтезируется свободный оксид азота, который отвечает за вазодилата-цию [8,10]. В дополнение к регуляции сосудистого тонуса, окись азота регулирует адгезию лейкоцитов [11], агрегацию тромбоцитов [36] и пролиферацию клеток сосудистой стенки [17]. Имеются подтверждения, что нарушение этих
процессов может способствовать развитию и прогресси-рованию атеросклероза [10]. Таким образом, повышенная атерогенность при сахарном диабете может, в том числе, зависеть от снижения функции окиси азота.
Многочисленными исследованиями на животных [35] с аллоксановым и стрептозотоциновым диабетом, а также исследованиями ¡п у^гадощзано, что эндотелиальные клетки очень чувствительны к повышенному уровню глюкозы крови, и гипергликемия сама по себе нарушает функцию эндотелия при диабете. Это не означает, что гипергликемия является единственным фактором, вызывающим нарушение функции эндотелия у пациентов с диабетом, таккакгиперлипидемия, гипертензия и инсулинорезистен-тность, которые являются основными проявлениями диабета, также могут нарушать функцию эндотелиальных клеток [10,35].
Гипергликемия реализует свое негативное влияние на эндотелиальные клетки посредством нескольких механизмов. Один из них является следствием усиленного метаболизма глюкозы по пути активации сорбитол-дегидроге-назы и альдегидредуктазы, которые вырабатываются клетками сосудов [26]. В результате этих процессов происходит накопление сорбитола, что ведет к окислительному стрессу, нарушению функционирования других путей метаболизма, ионных помп, ионных каналов. .Другим механизмом является неферментное гликозилирование белков и структурных компонентов клеток, вызываемое гипергликемией. Конечные продукты гликозилирования нарушают функцию сосудистых клеток следующим образом: они активируют эндотелиальные клетки подобно эндотоксинам и цитокинам, что ведет к миграции лейкоцитов и инфильтрации ими сосудистой стенки [38]. Кроме того, гликозилирование важных ферментов ведет к снижению их активности, например, снижение активности супероксидцис-мутазы [33] ведет к избыточному образованию супероксидных анионрадикалов, которые в норме дисмутируются данным ферментом в гидроксильные радикалы. Конечные продукты гликозилирования сами по себе могут химически связываться с окисью азота и тем самым нарушать его функцию.
Некоторыми учеными высказывается мнение, что еще один механизм дисфункции эндотелия при ИНСД можно объяснить наличием инсулинорезистентности самой по себе, а также ее связью с дислипидемией в комплексе с гипергликемией [35]. Эта точка зрения возникла на основе данных о том, что сам инсулин стимулирует синтез окиси азота эндотелием и тем самым является эндоте-лийзависимым вазодилататором [41,46] и при наличии нарушения чувствительности периферических тканей к инсулину его возодилатирующее действие не реализуется. Таким образом, полученные данные о влиянии гипергликемии на нарушение функции эндотелия объясняют необходимость адекватного жесткого гликемического контроля у больных диабетом для предупреждения развития ангио-патий, диабетической кардиопатии и нарушения коронарного кровообращения.
Посгппрандиальная гипергликемия и сердечно-сосудистые заболевания
В пятидесятых годах двадцатого века впервые была предположена связь между гликемией после приема пищи (постпрандиальной гликемией) и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наличие причинной связи между повышенным уровнем глюкозы и развитием атеросклероза позволяет предположить, что терапевтический контроль за уровнем гликемии может снизить риск заболеваний сердечнососудистой системы [18].
У лиц с ИНСД сердечно-сосудистые заболевания развиваются в два-четыре раза чаще, чем у лиц без диабета
[24]. По результатам различных исследований выявлена связь между уровнями гликозилированного гемоглобина, постпрандиальной гипергликемией и смертностью от ише-мической болезни сердца [27].
Поданным мультивариантного анализа высокие уровни постпрандиальной гликемии (более 13,4 ммоль/л) ассоциировались с двукратным возрастанием риска заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца. Этот риск возрастал троекратно у больных, имевших сочетание высоких уровней постпрандиальной гликемии, холестерина липопротеидов очень низкой плотности, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности [40,29].
Взаимосвязь между высокой постпрандиальной гликемией и ИБС изучалась не только у больных диабетом, но и у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, у которых имеется высокий риск развития сахарного диабета, но не всегда возникает ИНСД. У этих пациентов отмечен высокий уровень гликемии после приема пищи, но гликемия натощак - в пределах допустимых значений, и как тощако-вая, так и постпрандиальная гликемия ниже, чем у больных ИНСД. Различные исследования демонстрируют увеличение частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе по сравнению с общей популяцией. Большинство из них обнаруживает значительную корреляцию между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и постпрандиальной гипергликемией [34,13]. Дальнейшие подтверждения этой связи имеются в редких исследованиях изменений сосудистой стенки у больных диабетом и без него, но имеющих высокую постпрандиальную гликемию. Предполагают, что атеросклеротические изменения в сосудах начинают развиваться уже в преддиабетическом состоянии, когда уровень глюкозы в крови повышен незначительно [32].
Так как связь между постпрандиальной гликемией и развитием сердечно-сосудистых заболеваний очевидна, были предложены различные варианты объяснения этого явления:
1. Гипергликемия прямо влияет на функцию эндотелия и приводит к атеросклерозу. Существует множество доказательств токсического влияния высоких уровней глюкозы на функции клеток. Одни из них развиваются быстро, другие - медленно. Похоже, что оба типа изменений способствуют развитию атеросклероза. Гипергликемия ведет к повышенному поступлению глюкозы в клетку, где она метаболизируется с избыточным образованием сорбитола и фруктозы [7,31]. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления липидов с образованием свободных радикалов [44,45]. В результате длительной гипергликемии происходит неферментное гликозилирование белков сосудистой стенки, циркулирующих белков. Эти так называемые продукты гликозилирования со временем накапливаются и вовлекаются в процессы формирования атеросклероза [6].
2. Гипергликемия отражает недостаточную продукцию инсулина. Атеросклероз - результат снижения функции бета-клеток. Эта точка зрения была высказана в результате наблюдений за пациентами, у которых отмечались высокие уровни проинсулинов [19] в сочетании с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, хотя до сих пор не понятно, почему у лиц с избыточным уровнем проинсулинов усилены процессы атерогенеза. Наличие этих продуктов является признаком выпадения функции бета-клеток и повышение уровня проинсулинов сочетается с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
3. Нарастающая инсулинорезистентность и гиперинсу-
линемия могут обусловливать развитие атеросклероти-ческих изменений [5]. Гипергликемия может быть маркером, но не причиной этих изменений. Было высказано предположение, что снижение секреции инсулина совместно с инсулинорезистентностью ответственны за формирование гипергликемии, которая приводит к формированию атеросклероза и развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Инсулин предположительно является атерогенной субстанцией, что подтверждается в экспериментах на животных и проспективными эпидемиологическими исследованиями.
4. Гипергликемия может сочетаться с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний такими, как дислипидемия, гипертензия, абдоминальное ожирение. В данном случае гипергликемия - маркер метаболических нарушений и причинно не связана с развитием атероскле-ротических изменений [18].
Таким образом, существует очевидная связь между гипергликемией и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Так как большую часть дня мы проводим в по-стпрандиальном состоянии, есть основание предположить, что постпрандиальная гипергликемия играете данном процессе ведущую роль. И в некоторых исследованиях подтверждается, что постпрандиальная гипергликемия является более сильным фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний, чем гликемия натощак. Возможные этому объяснения- это прямое действие гликемии, а также гиперинсулинемия, чувствительность к инсулину. В этой связи следует отметить, что снижение уровня пост-прандиальной гликемии позволит снизить риск возникновения заболеваний сердца у больных сахарным диабетом. Окончательные данные по этому вопросу до сих пор не представлены, но результаты проводимых в настоящее время исследований внесут ясность в эту проблему и могут иметь далеко идущие перспективы в лечении больных диабетом, и особенно лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые тоже имеют высокий риск развития атеросклероза.
Дислипидемия при инсулиннезависимом сахарном диабете
Одним из важных факторов, влияющих на развитие коронарной патологии при ИНСД, является дислипидемия. Наиболее общими чертами нарушения соотношения липоп-ротеидов являются повышение уровня триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липоп-ротеодов низкой плотности (ЛПНП) [14] при снижении уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
Одной из причин повышения уровня ЛПОНП и ЛПНП является гиперпродукция этих фракций липидов в печени вследствие повышенного поступления в печень глюкозы и свободных жирных кислот. Кроме этого, у больных ИНСД отмечено снижение активности липопротеидлипазы, особенно у лиц со значительной гипергликемией и наличием инсулинорезистентности [28]. В этой связи было высказано предположение о том, что в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии сам инсулин оказывает стимулирующий эффект на синтез ЛПОНП [3]. Кроме того, подобные данные были получены у лиц с признаками инсулинорезистентности, но без гиперинсулинемии, что дает возможность предположить, что повышение ЛПОНП при ИНСД может быть следствием самой инсулинорезистентности, которая ассоциируется с повышенным поступлением жирных кислот, стимулирующих синтез ЛПОНП, и снижением липолитической активности инсулинзависимых ферментов.
Многочисленными исследованиями установлено, что при ИНСД имеется снижение уровня ЛПВП, однако, до сих пор не получено точных данных о метаболических меха-
низмах, лежащих а основе этих процессов. Возможным объяснением может послужить усиление катаболизма ЛПВП на периферии [22].
Недавними эпидемиологическими исследованиями на больных без диабета и с ИНСД было подтверждено, что липопротеины могут считаться коронарным фактором риска [2]. При сопоставлении показателей липидного спектра крови у больных ИНСД, обследованных на фоне гипергликемии, с учетом наличия или отсутствия у них ИБС, обнаружены однонаправленные изменения, подобные определяемым у больных ИБС без диабета. Обращало на себя внимание, что у больных ИНСД без ИБС уровень холестерина ЛПВП был достоверно выше, чем у больных ИБС, страдающих ИНСД, и без него. В то же время у больных ИБС в сочетании с ИНСД повышался уровень холестерина ЛПОНП, что коррелировало с уровнем инсулина.
Таким образом, в настоящее время достоверно установлено, что у больных ИНСД имеется повышенный риск атерогенности, что проявляется повышением холестерина ЛПОНП и ЛПНП и снижением холестерина ЛПВП, однако до сих пор остается спорным вопрос о роли гиперинсулинемии в этих процессах.
Таким образом, в настоящее время нет единого мнения о том, какой из рассматриваемых факторов (снижение продукции инсулина или нарушение чувствительности периферических тканей к инсулину) является пусковым механизмом ИНСД, следовательно, и о влиянии инсулинорезистентности и вызываемых ею изменений в формировании и течении ИБС у больных ИНСД, лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, лиц с ожирением. Несомненно, дальнейшее изучение данной проблемы поможет оптимизировать лечение и разработать меры профилактики атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии у больных ИНСД.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М. И., Креминская В.М. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета II Тер. архив. -1999,- № 10,- С. 5-12.
2. Благосклонная Я. В., Алмазов В.А., Красильникова Е. И. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезависимого сахарного диабета, профилактика, лечение // Кардиология.- 1996,- № 5. - С. 35-39.
3. Зимин Ю. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности и метаболического синдрома XII Кардиология.-1998.-№ 6,-С. 71-80.
4. Кахновский И. М., Кузнецов Д.А., Давиденко Н.В., Яковлева Е.В. Показатели фракции НЬА1с, гликемии и кислотно-щелочного состояния крови у больных сахарным диабетом // Пробл. эндокринол.- 1981.- № 1.
5. Abraira С, Colwell J, Nuttall F, et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial II Arch Intern Med.-1997. - Vol. 157. - P. 181-188.
6. Brownlee M. Glycation and diabetic complications // Diabetes. -1993. - Vol. 43. - P. 836"-841.
7. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications// N Engl Med. -1998. - Vol. 318. - P. 1315-1321.
8. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten К, Cohen RA. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits // Arterioscler Thromb.- 1994. -Vol. 14.-P. 746-752.
9. Chiu КС, Province MA, Dowse GK, et al. A genetic marker at the glucokinase gene locus for type II (non-insulin-dependent)
diabetes in Mauritian Creoles// Diabetologia. -1992. - Vol. 35. -P. 632-638.
10. Cohen RA. The role of nitric oxide and other endothelium-derlved vasoactive substances in vascular disease// Prog Cardiovasc Dis. -1995. - Vol. 38. - P. 105-128.
11. De Caterina R, Libby P, Peng GB, et al. Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation // J Clin Invest. -1995.-Vol. 96.-P. 60-68.
12. De Fronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview// Diabetes care. -1992.-Vol. 15.-P. 318-368.
13. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, et al. Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry// Diabetes. -1987. - Vol. 36.- P. 689-692.
14. Duranteau L, Chedin P, Tielmans D, etal. Facteurs de risque csrdiovasculaire et diabete non insulinodependant // Diabete Metab. -1994. - Vol. 20:23 A.
15. Fuller JH, Shipley MJ, Rose G, et al. Coronary heart disease risk and impaired glucose tolerance//Lancet. -1980-Vol. 1.-P. 1373-1340.
16. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. -1980. - Vol. 288. - P. 373-376.
17. Garg LC, Hassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells IIJ Clin Invest. -1989. - Vol. 83. - P. 1774-1777.
18. Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the nonfasting state to the development of cardiovascular disease //Endocrine Reviews. -1998.-Vol. 19,-№5.-P. 583-592.
19. Haffner SM, Valdez R, Stem MP, etal. Disproportionately increased proinsulin levels are associated with the insulin resistance syndrome // J Clin Endocrinol Metab. -1994. - Vol. 79. - P. 1806-1810.
20. Hales CN, Barker DJP. Type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis // Diabetologia.-1992,- Vol. 35. - P. 595-601.
21. HattersleyAT, Turner RC, PermuttMA, et al. Linkage of type II diabetes to the glucokinasegene// Lancet.- 1992,- Vol. 339.-P. 1308-1310.
22. Howard BV, Howard WJ. Dyslipidemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Endocrine Reviews.-1994,- Vol. 15 №3,- P. 263-274.
23. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham study //Diabetescare.-1979,- Vol. 2,- P. 120-126.
24. Kannel WB, McGee DL Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study // JAMA.-1979- Vol. 241.- 20352038.
25. Kennedy AL, Lyons TJ. Glycation, oxydation, and lipoxydation in the development of diabetic complications // Metabolism.-1997,- Vol. 46.- № 12,- P. 14-21.
26. Kem TS, Engerman RL. Immunohistochemical distribution of aldose reductase // Histochem J.-1982.- Vol. 14,- P. 507-515.
27. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes // Diabetes care.- 1995-Vol. 18,- P. 258-268.
28. KostnerGM, Karadi I. Lipoprotein alterations in diabetes mellitus//Diabetologia.-1988,-Vol. 31,- P. 717-722. ■
29. Lehto S, Ronnemaa T, Haffner SM, et al. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle- aged patients with NIDDM // Diabetes.-1997.- Vol. 46-P. 1354-1359.
30. Liang L, Majafi H, Smith RM, etal. Concordant glucose induction of glucokinase, glucose usage and glucose-stimulated
insulin release in pancreatic islets maintained in organic culture // Diabetes.-1992,-Vol. 41.- P. 792-806.
31. Morrison AD, Orci L, Perrellet A, et al. Studies of the effects of an elevated glucose concentration on the ultrastructure and composite metabolism of the intact rabbit aortic intima-media preparation // Diabetes.-1979.- Vol. 28.- P. 720-723.
32. Niskanen L, Rauramaa R, Miettinen H et al. Carotid artery intima-media thickness in elderly patients with NIDDM and non-diabetic subjects // Stroke.-1996,- Vol. 27,- P. 198-201.
33. Oda A, Bannai C, Yamaoka T, et al. Inactivation of Cu, Zn- superoxide dismutase by in vitro glycosylation and in erythrocytes of diabetic patients//Horm Metab Res.-1994,-Vol.26.-P. 1-4.
34. Pan XR, Hu YH, Li GW, et al. Impaired glucose tolerance and its relationship to ECG-indicated coronary heart disease risk factors among Chinese // Diabetes care.-1993.- Vol. 16,- P. 150-156.
35. Petrie JR, Ueda S, Webb DJ, etal. Endothelial nitric oxide production and insulin sensitivity. A physiological link with implications for pathogenesis of cardiovascular disease // Circulation.-1996-Vol. 93.-P. 1331-1333.
36. Radomskl MW, Palmer RMJ, Moncada S. An L-argenine/ nitric oxide pathway present in human platelets regulates agregation // Proc Natl Acad Sci USA.-1990,- Vol. 87,- P. 51935197.
37. Reaven GM. Role of insulin resistance in human diseases // Diabetes.-1988,- Vol. 37. - P. 1595-1607.
38. Schmidt AM, Hori O, Xian J, etal. Advanced glycation end products interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 in cultured human endothelial cells and in mice // J Clin Invest.-1995,-Vol. 96,- P. 1395-1401.
39. Sobey FWJ, Beer SF, Carrington CA, et al. Sensitive and specific two-site immunoradiometric assays for human insulin, proinsulin, 65-66 split, and 32-33 split proinsulins // Biochem J-1989,- Vol. 260,-P. 535-541.
40. Standle E, Balleshofer B, Dahl B, et al. Predictors of 10-year macrovascular and overall mortality in patients with NIDDM: the Munich General Practitioner Project// Diabetologia. -1996,-Vol. 39,-P. 1540-1545.
41. Steinberg HO, Bechtel G, Johnson A, et al. Insulin -mediated skeletal muscle vasodilation is nitric oxide dependent/ / J Clin Invest.-1994,-Vol. 94,-P. 1172-1179.
42. Temple RC, Carrington CA, Luzio SD, et al. Insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes // Lancet.-1989,-Vol. 1.-P. 293-295.
43. Westermark P, Johnson KH, O'Brien TD, etal. Islet amyloid polypeptide - a novel controversy in diabetes research // Diabetologia.-1992.- Vol. 35,- P. 297-303.
44. Williamson JR, Chang K, Frangos M, et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications // Diabetes.-1993,-Vol. 42,- P. 801 "-813.
45. Wolff SP, Dean RT.Glucose autoxydation and protein modification. The potential role of autoxldative glycosylation in diabetes// Biochem J -1987,- Vol. 245,- P. 243-250.
46. Zeng G, Quon MJ. Insulin - stimulated production of nitric oxide Is inhibited by wortmannin// J Clin lnvest.-1996.-Vol. 98,- P. 894-898.
КОЛБИНА Марина Владимировна - аспирантка каф. «Внутренние болезни», ОГМА.
СУДАКОВА Алла Никколаевна - к.м.н., ассистент каф. «Внутренние болезни», ОГМА.
ПОТАШОВ Дмитрий Андреевич - д.м.н., профессор, зав. каф. «Внутренниеболезни», ОГМА.
