CC BY
222
ОБЗОРЫ
УДК: 618.14-006.6+616-002.18-091.818
ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА И СВЯЗЫВАЮЩИЕ ИХ БЕЛКИ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ
Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова
ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»
В обзоре представлены данные об инсулиноподобных факторах роста ^OP) и связываюших их белках, которые регулируют биодоступность ИФP-I и ИФP-II. Показана связь этих факторов роста с пролиферацией, апоптозом и выживаемостью клеток. ИФP-I,-II, их рецептор и ИФP-связывaющие белки играют важную роль в регуляции миграции и подвижности опухолевых клеток. Pегyляция экспрессии ИФP и связываюших их белков в эндометрии осушествляется эстрогенами и прогестероном. Оценено значение ИФP их рецептора и ИФP-связывaюших белков в патогенезе рака эндометрия.
Ключевые слова: инсулиноподобные факторы роста и связываюшие их белки, пролиферация, апоптоз, клеточная подвижность, рак эндометрия.
INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS AND INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS BINDING PROTEINS IN PATHOGENESIS OF ENDOMETRIAL CANCER N.V Bochkareva, I.V Kondakova, L.A. Kolomiets, A.L. Chernyshova Cancer Research Institute, Tomsk
The paper presents the data on insulin-like growth factors (IGFs), IGF-receptor and IGF-binding proteins which regulate the IGF-I and IGF-II bioavailability. The relationship of IGFs with cell proliferation, apoptosis and survival is discussed. IGF-I,-II, their receptor and IGF-binding proteins play an important role in the regulation of migration and motility of tumor cells. The expression of IGFs and IGF-binding proteins in the endometrium is regulated by estrogens and progesterone. Importance of IGFs, IGF-receptor and IGF-binding proteins in pathogenesis of endometrial cancer has been evaluated.
Key words: insulin-like growth factors, insulin-like growth factors binding proteins, cell proliferation, apoptosis, cell motility, endometrial cancer.
Инсулиноподобные факторы роста (ИФР) и их рецептор: связь с пролиферацией, апоптозом и выживаемостью клеток. Белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста, их значение в регуляции биодоступности ИФРЛ и ИФР-П.
В настоящее время сформировано понятие о сигнальном пути, в который входят инсулиноподобные факторы роста (ИФР), - ИФР-1 и ИФР-11 и рецептор ИФР I типа. Тканевая регуляция работы этой сигнальной системы осуществляется 6 белками, связывающими инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs)
[12]. ИФР представляют собой группу факторов роста, которые структурно похожи на инсулин. Сами по себе пептиды гомологичны до 65 %. ИФР-1 и ИФР-11 имеют соответственно 43 %
и 41 % гомологии с инсулином. Основным источником ИФР в организме человека является печень, но эти пептиды также синтезируются в большинстве тканей организма. Оба фактора в крови человека циркулируют в виде белкового комплекса, состоящего из IGFBP-3, молекулы ИФР-1 или ИФР-11 и кислото-лабильной субъединицы, только около 5-6 % ИФР остаются в свободной форме (табл. 1). У взрослых уровень обоих ИФР остается относительно стабильным и не изменяется в течение дня [1]. ИФР-1 и ИФР-11 являются мощными митогенными факторами для клеток многих злокачественных опухолей, в т.ч. для рака эндометрия, кроме того. они оказывают антиапоптотический эффект [31]. Показана возможность продукции ИФР злокачественными опухолями.
Рецептор ИФР I типа (IGF-IR) - член семейства рецепторных тирозинкиназ, состоит из двух а-субъединиц и двух Р-субъединиц. При связывании ИФР с экстрацеллюлярной а-субъединицей IGF-IR происходит активация киназного домена рецептора с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков, что, в свою очередь, ведет к рекрутированию в область Р-субъединиц адапторных молекул, таких как субстраты инсулинового рецептора 1 и 2. В результате активируются множественные пути, включающие сигнальный путь с вовлечением митоген-активируемой протеинкиназы и фосфатидилинозито-3-киназный путь, которые ведут к стимуляции клеточной пролиферации, подавлению апоптоза в клетках, увеличению клеточной подвижности и другим эффектам (рис. 1) [39]. Было показано, что ген инсулинового рецептора типа В локализуется в хромосоме 19, в то время как ген для рецептора ИФР-1 идентифицирован на дистальном участке длинного плеча хромосомы 15. Таким образом, два рецептора являются продуктом различных генов и, соответственно, регулируются различными регуляторными системами [1]. На фетальных и опухолевых клетках выявлен так называемый инсулиновый рецептор типа А. Показано, что ИФР-11 практически с одинаковой аффинностью связывается как с классическим IGF-IR, так и с инсулиновым рецептором типа А [14].
В дополнение к связыванию с IGF-IR на клеточной мембране ИФР также с высокой аффиностью связываются с шестью протеинами (табл. 1). IGFBPs обнаружены в широком спектре биологических жидкостей: в сыворотке крови, в амниотической, цереброспинальной, семенной, фолликулярной жидкостях, а также в культуральных клеточных линиях [1, 22]. Важнейшей функцией всех IGFBPs является ограничение эффектов ИФР путем связывания с ними вблизи мембраны в экстраклеточном матриксе. Так, IGFBP-6, который в значительно большей степени связывает ИФР-II по сравнению с ИФР-I, ингибирует ИФР-II, индуцируемую, но не базальную пролиферацию, адгезию и способность к формированию колоний в клетках колоректального рака [27]. Как ранее было показано, некоторые посттрансляционные модификации IGFBPs, такие как фосфорилирование, протео-лиз и полимеризация, существенно изменяют их функции и, в первую очередь, влияют на способность связывать ИФР [34].
В физиологических концентрациях ИФР-I и ИФР-II защищают многие типы клеток в экспериментах in vitro от различных проапоптотиче-ских стимулов, включая экспозицию этопозида, сверхэкспрессию c-myc, полное удаление факторов роста из инкубационной среды, ультрафиолетовое облучение, активацию Fas-рецептора. В экспериментах in vivo сниженная экспрессия
Таблица
Белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста
Название белка Функции Модификация действия
IGFBP-1 Связывает ИФР, стимулирует ИФР-независимую клеточную подвижность Дефосфорилирование, полимеризация тканевой трансглутаминазой
IGFBP-2 Преимущественно связывает ИФР-11 Протеиназы неизвестны
IGFBP-3 Основной транспортный белок для ИФР-1 и ИФР-11 в сыворотке крови, секретируется многими клетками связывает ИФР Протеолиз сериновыми протеиназами, катепсина-ми, метриксными металлопротеиназами
IGFBP-4 Связывает ИФР Протеолиз РАРР-А
IGFBP-5 Связывает ИФР, стимулирует ИФР-независимую клеточную подвижность Протеолиз РАРР-А, связывание с белками экстра-клеточного матрикса
IGFBP-6 Преимущественно связывает ИФР-11 Пострансляционные модификации неизвестны
Примечание: РАРР-А - белок плазмы крови, ассоциированный с беременностью
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №3 (27)
как ИФР-1, так и ИФР-11 ассоциировалась с активацией апоптоза. Например, использование антисмысловой олигонуклеотидной последовательности к мРНК ИФР-11 значительно снижает пролиферацию клеток панкреатической карциномы и индуцирует апоптоз [9]. В исследованиях было показано, что при связывании ИФР со своим рецептором в ряде клеток ингибируется активация эффекторных каспаз-3 и -7 на этапе их процессирования [36]. Кроме того, выявлена активация экспрессии мРНК ЮРВР-3 при экспозиции ДНК-повреждающих факторов в клетках рака молочной железы, экспрессирующих дикий, но не мутантный тип р53 [9].
Выявлено, что ИФР-1 и ИФР-11 защищают клетки колоректальной карциномы человека НТ29-04 от апоптоза, индуцированного фактором некроза опухолей альфа. В дальнейших исследованиях было показано, что предотвращение цитокин-индуцированного апоптоза - это процесс, не зависимый от молекул клеточной адгезии, и включает активацию ядерного фактора КР-кВ, важнейшего фактора выживаемости клеток [16]. Следует отметить, что большинство данных о роли ИФР-опосредованного сигнального пути в процессах пролиферации, апоптоза и выживаемости получены на клеточных культурах и некоторых клеточных опухолевых линиях. В то же время отсутствуют аналогичные данные в отношении нетрансформированных и
Рис. 1. ИФР-опосредованный сигнальный путь.
Примечание: IGF-1R - ИФР- рецептор I типа; IGF-I и IGF-II - инсулиноподобные факторы роста - лиганды IGF-1R; IGFBs - протеины, связывающие ИФР и регулирующие их биодоступность;
IRS - внутриклеточные субстраты инсулинового рецептора, Ras, Raf, MEK и ERK - компоненты митоген-активируемого протеинкиназного сигнального пути;
PI3-K - фосфатидилинозитол-3 киназа;
PIP-2 - фосфатидилинозитолдифосфат;
PIP-3 - фосфатидилинозитолтрифосфат;
PDK - фосфонозитидзависимая киназа;
Akt - компонент PI3-K/Akt сигнального пути; PTEN - внутриклеточная фосфатаза; ген-супрессор, регулирует активность PI3-K/Akt сигнального пути
трансформированных тканей, что представляет значительный интерес.
ИФР-!,-П, их рецептор и ИФР-связы-вающие белки в регуляции миграции и подвижности опухолевых клеток.
Верхние этажи сигнальных путей, активируемые связыванием рецепторов ростовых факторов со своими лигандами, ответственны за стимуляцию не только размножения, но и движения клеток. Активация G-белков семейства Ras и фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K), находящихся на пересечении сигнальных путей от многих рецепторов, ведет к повышению активности как МАР-киназ - ключевых регуляторов клеточного цикла, так и малых ГТФаз семейства Rho, играющих центральную роль в реорганизации цитоскелета и регуляции движения клеток [3].
Возрастание миграционной активности опухолевых клеток происходит в процессе образования метастазов. Ряд авторов считают, что опухолевая инвазия является по своей сути нерегулируемой клеточной подвижностью [23]. Большинство данных о роли IGF-IR в процессах адгезии, миграции и метастазирования получены на примере клеток рака молочной железы.
Рецептор ИФР I типа (IGF-IR) - член семейства рецепторных тирозинкиназ. Хотя ингибирование IGF-IR сигнального пути существенно
ограничивает рост клеток рака молочной железы in vitro и in vivo, очень низкий уровень IGF-IR в этих клетках ассоциирован с высоким риском метастазирования и неблагоприятным клиническим прогнозом. Кроме того, показано, что сверхэкспрессия IGF-IR на клетках рака молочной железы сокращает их потребность в эстрогенах для пролиферации, повышает их выживаемость и тем не менее ограничивает их подвижность и рассеивание, способствуя E-кадгерин-опосредованной клеточной адгезии [20].
На клеточной линии MCF-7 (клетки высокодифференцированного рака молочной железы с низкометастатическим и низкоинвазивным фенотипом) была показана важная роль IGF-IR в клеточной адгезии и подвижности [31]. Клетки MCF-7 трансфецировали антисмысловой олиго-нуклеотидной последовательностью к IGF-IR, что приводило к уменьшению экспрессии IGF-IR примерно на 50 %. Используя тесты для функциональной оценки подвижности, прилипания и агрегации, было выявлено 3-кратное повышение миграционной активности клеток, практически полная потеря способности к прилипанию и снижение клеточной агрегации. Функциональные изменения сопровождались снижением экспрессии E-кадгерина на 50 %, повышением уровня р120 протеина на 80 % в цитозоле опухолевых клеток и значительным снижением уровня р 120 в Е-кадгерин-катенин-р120 комплексе. Эти изменения сопровождались существенным нарушением в соотношении факторов, ответственных за миграцию клеток, выявлено 2-кратное повышение в активности Rac1 и Сdс42 и снижение - Rho [31].
Таким образом, доказано, что не связанный с лигандом IGF-IR необходим для формирования функционально активного и стабильного кадгерин-катенинового комплекса. Формирование данного комплекса приводит к полноценному межклеточному контакту и повышенной адгезии клеток. Е-кадгерин-опосредованный клеточный контакт приводит к секвестрации Р-катенина и р120 протеина в связывающий регион, что обеспечивает прочное межклеточное взаимодействие, что, в свою очередь, предотвращает клеточную миграцию. Снижение экспрессии IGF-IR приводит к снижению количества
кадгерин-катениновых комплексов и изменению их конформации. Как следствие происходит перераспределение Р-катенина и р120 протеина в цитозоль опухолевых клеток, что ведет к дифференциальной активации белков - членов семейства ЯЪо, повышению подвижности клеток и, как следствие, к метастазированию.
Сами ИФР являются для большинства клеток мощными факторами миграции и стимулируют клеточную подвижность [12, 13]. Предполагают, что активация IGF-IR посредством связывания со своими лигандами (ИФР-!, ИФР-П) и дальнейшее повышение клеточной подвижности объясняются, по-видимому, выходом IGF-IR из кадгеринового комплекса [5]. В связи с этим повышается роль белков, связывающих ИФР на дорецепторном уровне. Так, было показано, что IGFBP-1 в высокометастатической клеточной линии рака молочной железы MDA-231ВО снижал клеточную подвижность, индуцированную ИФР^ [38]. Однако ранее было показано, что сами IGFBP-1 и IGFBP-2 благодаря наличию в своей структуре интегринсвязывающего мотива (интегрины участвуют в передаче внеклеточных сигналов до элементов цитоскелета) в отсутствие ИФР стимулируют клеточную подвижность [12]. IGFBP-5 также стимулирует ИФР-независимую миграцию мезангиальных клеток и формирование в них филоподий (морфогенетические изменения, присущие движущимся клеткам) [8]. Таким образом, все компоненты ИФР-зависимого сигнального пути так или иначе вовлечены в процессы клеточной адгезии и миграции, что может свидетельствовать об их участии в инвазивном росте и метастазировании.
Регуляция эстрогенами и прогестероном экспрессии инсулиноподобных факторов роста и связывающих их белков в эндометрии.
У женщин с нормальным менструальным циклом уровень циркулирующих в сыворотке крови ИФР-[ и ИФР-П не имеет различий в пролиферативную и лютеиновую фазы цикла. Концентрация ИФР-П, но не ИФР-[ в яичниковой вене была значительно выше, чем в локтевой вене, что свидетельствует о том, что источником этого пептида являются яичники [1].
Показано, что в эндометрии пролиферативный эффект ИФP специфически контролируется прогестероном через регуляцию образования IGFBP-1, который синтезируется в эндометриальных стромальных клетках, достигая наивысшего уровня в лютеиновой фазе [18]. Прогестерон повышает экспрессию IGFBP-1 в строме эндометрия как в исследованиях in vitro, так и in vivo [7]. По мнению Frost et al. [15], прогестерон и IGFBP-1 в эндометрии формируют аутокринную петлю, контролируюшую пролиферацию стромальных клеток и окончание лютеиновой фазы.
В нормальном эндометрии ИФP-I и ИФP-II синтезируются в стромальных клетках, и их образование ассоциируется с дифференцировкой эндометрия. Экспрессия ИФP-I в эндометриальных стромальных клетках стимулируется эстрогенами. IGF-IR экспрессируется в эндометрии в обоих типах клеток, но в большей степени в эпителиальных. В эпителиальных эндометриальных клетках выявлена коэкспрессия ИФP-II и IGFBP-2 [6].
Таким образом, компоненты ИФP-опосре-дованного сигнального пути вовлечены в регуляцию нормального менструального цикла (рис. 2). Нарастание уровня эстрадиола в сыворотке крови в пролиферативную фазу цикла ведет к стимуляции экспрессии ИФP-I и
Pho. 2. Голь ИФ?-опосредованного сигнального пути в регуляции менструального цикла
ИФР-II в эндометрии с последующей его пролиферацией. После овуляции и формирования в яичнике желтого тела на фоне снижения уровня эстрадиола и повышения уровня прогестерона в сыворотке крови происходит стимуляция экспрессии IGFBP-1 в эндометрии. Таким образом, значительно нивелируется пролиферативный эффект ИФР на эндометрий. Максимальные значения экспрессии IGFBP-1 в эндометрии ассоциируются с окончанием лютеиновой фазы, отторжением эндометрия и началом нового менструального цикла.
В культуре эндометриальных стромальных клеток изучена регуляция содержания IGFBP-4. Данный белок секретируется этими клетками, и при инкубации клеток или с ИФР-I, или с ИФР-II его уровень дозозависимо снижается. В то же время выявлено, что повышение уровня экспрессии IGFBP-4 связано с активацией (связыванием, фосфорилированием) IGF-IR, так как высокие концентрации инсулина (100 нг/мл) (в этих условиях инсулин взаимодействует с IGF-IR, не связываясь с IGFBPs) индуцируют повышение уровня IGFBP-4 в инкубационной среде. Таким образом, в эндометриальных стро-мальных клетках выявлен лиганд-индуцируемый синтез и протеолиз IGFBP-4, причем в данных клетках протеолиз преобладал [21]. ИФР-зависимая IGFBP-4 и IGFBP-5-протеазная активность была выявлена в различных типах клеток (фибробласты, остеобласты, децидуальные клетки, клетки гранулезы яичника), в том числе и в эндометриальных стромальных клетках [12]. Данная протеаза была идентифицирована как ассоциированный с беременностью протеин (pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A)) [26, 28].
Интересно отметить, что в гормонозависимых тканях существует определенный перекрест эстрогензависимого и ИФР-опосредованного сигнальных путей. При связывании рецептора эстрогенов-а с эстрогеном происходит его активация и отщепление белков теплового шока с последующим переносом эстроген-рецепторного комплекса в ядро, где он связывается со специфическими сайтами ДНК (estrogen responce element) и инициирует транскрипцию различных генов, что приводит к формированию эстрогенового фона - специфической белковой
характеристике эстрогенной стимуляции. К числу эстроген-индуцируемых генов относят гены ЮР-ІИ, ИФР-І, ИФР-ІІ, ЮРВР-4 и ЮРВР-5 [2, 37].
Значение инсулиноподобных факторов роста, их рецептора и белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста в патогенезе рака эндометрия.
Экспрессия мРНК ЮР-ІИ и самого рецептора была выявлена в большинстве образцов опухолей эндометрия. Также было показано, что как ИФР-І, так и ИФР-ІІ повышают пролиферацию в клеточной линии рака эндометрия ЕСС-1 [22, 39]. В 2006 г. впервые была описана высокая экспрессия и активация ЮР-Ш. и фос-фатидилинозитол-3 фосфат киназного/Ак пути в образцах атипичного гиперплазированного эндометрия и аденокарциномах эндометрия [10]. Однако большинство аденокарцином эндометрия не экспрессируют ИФР-І, но экспрессируют ИФР-ІІ и ряд ІGРBPs [12]. На примере эстрогензависимой клеточной линии рака эндометрия ЕСС-1 и прогестеронзависимой линии РИАВ-36 было выявлено, что в линии ЕСС-1 эстроген-индуцируемая пролиферация в значительной степени обусловлена стимуляцией ИФР-опосредованного сигнального пути, в то же время ИФР-І-индуцированная пролиферация не затрагивает эстрогенные рецепторы. В обоих типах клеток экспрессия IGРBPs регулировалась эстрогенами и прогестероном (экспрессия ЮРВР-4 стимулировалась эстрадиолом в ЕСС-1, а экспрессия ЮРВР-3 и -6 подавлялась прогестероном в РЯАВ-36) [17].
Показано, что эстрадиол в клеточной линии рака молочной железы МСР-7 и клеточной линии высокодифференцированного рака эндометрия Ishikawa индуцировал экспрессию генов с-Мус и ИФР-І. Интересно, что только в клеточной линии Ishikawa тамоксифен, но не ралоксифен индуцировал экспрессию этих же генов [35].
Проведен ряд эпидемиологических исследований, где изучались ИФР и IGРBPs как возможные факторы риска развития рака эндометрия. При изучении взаимосвязи уровня сывороточного инсулина, глюкозы, ИФР-І и ИФР-ІІ, а также ЮРВР-1, -2 и -3 с возникнове-
нием рака эндометрия у постменопаузальных больных, не страдающих сахарным диабетом, был выявлен более высокий уровень глюкозы и инсулина натощак у больных раком эндометрия по сравнению со здоровыми женщинами, в то же время для ИФР-І, ИФР-ІІ и ЮРВР-3 выявлена обратная зависимость [32]. При исследовании уровня циркулирующих ИФР и IGРBPs у постменопаузальных женщин было выявлено, что высокий сывороточный уровень ИФР-І, ИФР-ІІ и ЮРВР-3, но не ЮРВР-1 ассоциирован со снижением риска развития рака эндометрия [25]. В более раннем американском когортном исследовании было показано, что сывороточные уровни ИФР-І, ЮРВР-1,-2 и -3 не ассоциированы с риском развития рака эндометрия. В то же время хроническая гиперинсулинемия, о которой свидетельствует повышенный уровень циркулирующего С-пептида, является показателем повышенного риска развития рака эндометрия [29]. Таким образом, в отношении рака эндометрия в отличие от ряда других злокачественных опухолей (рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака) не доказано, что ИФР и связывающие их белки являются факторами риска развития рака эндометрия (по данным эпидемиологических исследований) [33]. В то же время уровень инсулина и ряд инсулинзависимых параметров углеводного обмена являются важными факторами риска развития рака этой локализации, по-видимому, вследствие присущих только инсулину (и гораздо в меньшей степени ИФР) метаболических эффектов, затрагивающих углеводный и липидный обмен в организме.
Гиперинсулинемия - известный метаболический сдвиг, присущий как больным раком эндометрия, так и значительной части больных с гиперпластическими процессами эндометрия [4]. При сопоставлении митогенного эффекта инсулина, ИФР-І и ИФР-ІІ было выяснено, что митогенная активность ИФР-І более чем в 3 раза превышает митогенную активность ИФР-ІІ и более чем в 30 раз - инсулина [24]. Известно, что митогенная активность инсулина варьирует в различных типах клеток и зависит от количества инсулиновых рецепторов. В эстроген-рецепторнегативных клеточных линиях рака эндометрия НЕС- 1-А и НЕС-1 -В (выделенной от
высокодифференцированной эндометриоидной карциномы) уровень рецепторов инсулина был наивысшим, а в эстрогенрецепторпозитивной клеточной линии RL95-2 (выделенной от высокодифференцированной аденосквамозной карциномы) - самым низким. В клеточных эстрогенрецепторнегативных клеточных линиях, выделенных из низкодифференцированной и недифференцированной карцином эндометрия, уровень рецепторов к инсулину имел средние значения. Во всех клеточных линиях инсулин стимулировал клеточную пролиферацию [30].
Таким образом, роль инсулина, ИФР, их рецептора и IGFBPs в патогенезе предрака и рака эндометрия представляется многоплановой (рис. 3). Автономная или индуцированная эстрадиолом и тамоксифеном продукция ИФР-] и/или ИФР-П гиперплазированным эндометрием или опухолью при наличии IGF-IR в тканях может приводить к избыточной пролиферации клеток, их пониженной чувствительности к проапоптотическим стимулам и повышенной клеточной подвижности. В опухолевых клетках такие события могут привести к значительной инвазии в нормальные ткани и отдаленному метастазированию. Существенную роль в регуляции биодоступности ИФР отводят IGFBPs. экспрессия которых, в свою очередь, регулируется эстрогенами, прогестероном, специфическими протеазами и самими ИФР.
Рис. 3. Роль ИФР-опосредованного сигнального пути при гиперпластических процессах и раке эндометрия
Необходимо отметить, что многие моменты, касающиеся роли ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе предрака и рака эндометрия, остаются неизученными. Большинство результатов получены на клеточных опухолевых линиях и их нельзя прямо экстраполировать на реальные опухоли и ткани. По-видимому, в реализации эффектов ИФР в опухолях эндометрия большое значение имеет строма опухолей. В то же время остаются практически не изученными клинические ассоциации компонентов ИФР-опосредованного сигнального пути при раке эндометрия. Исследования в этом направлении представляются достаточно актуальными как в плане разработки фундаментальных аспектов патогенеза рака эндометрия, так и в свете создания новых препаратов таргетной терапии, направленных на компоненты этого сигнального пути [33].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурлеев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников // Проблемы репродукции.
1998. № 3. C. 17-25.
2. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М.: Димитрейд График Групп, 2005. 348 с.
3. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая онкология. 2002. Т. 3, № 2. C. 229-235.
4. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999. 40 с.
5. AndreF, Rigot V, Thimonier J. et al. Integrins and E-cadherin cooperate with IGF-I to induce migration of epithelial colonic cells // Int. J. Cancer. 1999. Vol. 83. P 497-505.
6. Badinga L., Song S., Simmen R.C. et al. Complex mediation of uterine endometrial epithelial cell growth by insulin-like growth factor-II (IGF-II) and IGF-binding protein-2 // J. Mol. Endocrinol.
1999. Vol. 23, № 3. P. 277-285.
7. Bell S.C., Jackson J.A., Ashmore J. et al. Regulation of insuline-like growth factor-binding protein-1 synthesis and secretion by progestin and relaxin in long term cultures of human endometrial stromal cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. Vol. 72. P 1014-1024.
8. Berfield A.K., Anress D.L., Abrass C.K. IGFBP-5 stumulates Cdc42GAP aggregation and filopodia formation in migranting mesan-gial cells // Kidney Int. 2000. Vol. 57. P 1991-2003.
9. Butt A. J., Firth SM., Baxter R.C. The IGF axis and programmed cell death // Immunol. Cell.Biol. 1999. Vol. 77. P. 256-262.
10. McCambell A.S., Broaddus R.R., LooseD.S. et al. Overexpression of the insuline-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. P. 6373-6378.
11. Conover C.A., Overgaard M.T., Oxvig C. et al. Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) is the insuline-like growth factor binding protein-4 protease secreted by human ovarian granulosa cells and is a marker of dominant follicle selection and the corpus luteum // Endocrinology. 2001. Vol. 142. P. 2155-2158.
12. Firth S.M., Baxter R.C. Cellular action of the insuline-like growth factor binding proteins // Endocrine reviews. 2002. Vol. 23. № 6. P. 824-854.
13. Formigli L., Fiorelli G., Benvenuti S. et al. Insulin-like growth factor-I stimulates in vitro migration of preosteoclasts across bone endothelial cells // Cell. Tissue Res. 1997. Vol. 288. P. 101-110.
14. Frasca F., Pandinini G., Scalia P. et al. Insulin receptor IsoformA, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells // Mol. Cell. Biology. 1999. Vol. 19, № 5. P. 3278-3288.
15. Frost R.A., Mazella J., Tseng L. Insulin-like growth factor binding protein-1 inhibits the mitogenic effect of insulin-like growth factors and progestins in human endometrial stromal cells // Biol. Reprod. 1993. Vol. 49. P. 104-111.
16. Garrouste F., Remacle-Bonnet M., Fauriat C. et al. Prevention of cytokine-induced apoptosis by insuline-like growth factor-I is independent of cell adhesion molecules in HT29-D4 colon carcinoma cells evidence for a NF-kB-dependent survival mechanism // Cell Death Differentiation. 2002. Vol. 9, № 7. P. 768-779.
17. Gielen S.C. Steroid-modulated proliferation of human endometrial carcinoma cell lines: any role for insuline-like growth factor signaling? // J. Soc. Gynecol. Investing. 2005. Vol. 12, № 10. P. 58-64.
18. Giudice L.C., Lamson G., RosenfeldR.G. et al. Insuline-like growth factor II (IGF-II) and IGF binding proteins in human endometrium // Ann. NY Acad. Sci. 1991. Vol. 626. P. 295-307.
19. Graham J.D., Clarke C.L. Physiological action of progesterone in target tissues // Endocrine Reviews. 1997. Vol. 18, № 4. P. 502-519.
20. Guvakova M.A., Surmacz E. Overexpressed IGF-I receptors reduce estrogen growth requirements, enhance survival, and promote E-cadherin-mediated cell-celladhesion in human breast cancer cells // Exp. Cell Res. 1997. Vol. 231. P. 149-162.
21. Irwin J.C., DsupinB.A., GiudicaL.C. Regulation of insulinlike growth factor-binding protein-4 in human endometrial stromal cell cultures: evidence for ligand-induced proteolysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 80. P. 619-626.
22. Jones J.I., Clemmonds D.R. Insuline-like growth factors and their binding proteins: biological actions // Endocrine Rev. 1995. Vol. 16. P. 3-34.
23. Kassis J., Lauffenburger DA., Turner T. et al. Tumor invasion as dysregulated cell motility // Semin. Cancer Biol. 2001. Vol. 11. P. 105-117.
24. Kleinman D., Roberts C.T., Le Roith D. et al. Regulation of endometrial cancer cell growth by insuline-like growth factors and luteinizing hormone-releasing hormone antagonist SB-75 // Regul. Pept. 1993. Vol. 48, № 1-2. P. 91-98.
25. Lacey J.V., Potischman J.N., Madigan M.P. et al. Insulinlike growth factors, insuline-like growth factor-binding proteins, and endometrial cancer in postmenopausal women: results from a U.S. case-control study // Cancer Epidem. Biomark. Preven. 2004. Vol. 13. P. 607-612.
26. LaursenK.S., Kjaer-SorensenK., AndersenM.H. Regulation of insulin-like growth factor (IGF) bioactivity by sequentional proteolytic cleavage of IGF binding protein-4 and -5 // Mol. Endocrinol. 2006. Vol. 10. P. 1243-1247.
27. Leng S.L., Leeding K.S., Whitehead R.H. et al. Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-6 inhibits IGF-II induced but not basal proliferation and adhesion of LIM 1215 colon cancer cells // Mol. Cell Endocrinol. 2001. Vol. 174. P. 121-127.
28. Lowrence J.B., Oxvig C., OvergaardM.T. et al. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 3149-3153.
29. Lukanova A.K., Zeleniuch-Jacquotte A., Lundin E. et al. Prediagnostic levels of C-peptide, IGF-I, IGFBP-1,-2 and-3 and risk of endometrial cancer // Int. J. Cancer. 2003. Vol. 108, № 2. P. 262-268.
30. Manubai N., Charles S. Specific binding and growth-promoting activity of insulin in endometrial cancer cells in culture // Obst. Gynecol. 1998. Vol. 179, № 1. P. 6-12.
31. Pennisi A.P, Barr V, Nunez N.P Reduced expression of insuline-like growth factor I receptors in MCF breast cancer cells leads to a more metastatic phenotype // Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 6529-6537.
32. Rutanen EM., Stenman S., Blum W. et al. Realtionship between carbohydrate metabolism and serum insulin-like growth factor system in postmenopausal women: comparison of endometrial cancer patients with healthy controls // J. Endocrin. Metab. 1993. Vol. 77. P. 199-204.
33. Ryan P.D., Goss PE. The emerging role of the insuline-like growth factor pathway as a therapeutic target in cancer // The Oncologist. 2008. Vol. 13, № 1. P. 16-24.
34. Sakai K., Busby W.H., Clarke J.B. et al. Tissue transglutaminase facilitates the polymerization of insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) and leads to loss of IGHBP-1’s ability to inhibit insulin-like growth factor-I-stimulated protein synthesis // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 12. P. 8740-8745.
35. Shang Y., Brown M. Molecular determinants for the tissue specifity of SERMs // Science. 2002. Vol. 295. P. 2465-2468.
36. Singleton J.R., Dixit VM., Feldman E.L. Type I insulin-like growth factor receptor activation regulates apoptotic proteins // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271, № 31. P. 791-794.
37. Surmacz E., Bartucci M. Role of estrogen receptor alpha in modulating IGF-I receptor signaling and function in breast cancer // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 23. P. 385-394.
38. ZhangH., Yee D. Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) inhibit breast cancer cell motility // Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 4369-4375.
39. Zhang H., Yee D. Is the type I insulin-like growth factor receptor a therapeutic target in endometrial cancer? // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. P. 6323-6325.
nocTynn^a 15.02.08
