CC BY
328
медицинскии
совет №1-2 2011
Р.А.МАНУШАРОВА, д.м.н., профессор, Д.И.ЧЕРКЕЗОВ, к.м.н., Клиника гинекологии и андрологии, РМАПО, Москва
Инсулинома (клиника, диагностика и лечение)
Инсулинома — опухоль в-клеток островков Лангерганса, вырабатывающая избыточное количество инсулина, в результате чего возникают приступы гипогликемических симптомов. Симптомокомплекс гиперинсулинизма в 1924 г. впервые одновременно и независимо друг от друга описали Harris и В.А.Оппель.
Ключевые слова: инсулинома, гипогликемия, гиперинсули-низм, опухоль поджелудочной железы, бензотиазид
В 1927 г. Wilder и сотр., исследуя экстракты опухоли больного инсулиномой, обнаружили в них повышенное содержание инсулина. Floyd и сотр. (1964), изучая реакцию таких же больных на толбутамид, глюкагон и глюкозу, отмечали у них высокий уровень инсулина в крови. В 1929 г. была впервые выполнена успешная операция (Graham) по удалению инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы. Таким образом, потребовались годы упорных исследований, чтобы описать клиническую картину заболевания, методы его диагностики и лечения. В литературе данное заболевание называют по-разному: инсулома, гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, относительная гипогликемия, гиперинсулинизм, инсулинсекретирующая инсулома, однако в настоящее время общепринят термин «инсулинома». Это новообразование встречается в основном у пациентов в возрасте 26—55 лет. Дети страдают инсулиномой крайне редко.
Патофизиологические основы клинических проявлений опухолей из ß-клеток островков Лангерганса обусловлены гормональной активностью этих новообразований. Не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим го-меостаз в отношении уровня глюкозы, B-клеточные аденомы приводят к развитию хронической гипогликемии. В связи с тем, что симптоматология инсулиномы возникает в результате гиперинсулинемии и гипогликемии, выраженность клинических проявлений заболевания в каждом отдельном случае свидетельствует об индивидуальной чувствительности больного к инсулину и недостатку сахара крови. Результаты наших наблюдений свидетельствуют, что больные по-разному переносят дефицит глюкозы в крови. Также понятны и чрезвычайный полиморфизм симптомов, и преобладание того или иного из них в общем симптомокомплексе заболевания у отдельных больных. Глюкоза крови необходима для жизнедеятельности всех органов и тканей организма, особенно мозга. На функцию мозга расходуется примерно 20% всей глюкозы, поступающей в организм. В отличие от других органов и тканей организма мозг не располагает запасами глюкозы и не использует в качестве энергетического источника
■ Инсулинома встречается в основном у пациентов в возрасте 26—55 лет.
свободные жирные кислоты. Из-за прекращения поступления в кору больших полушарий глюкозы на 5—7 минут в ее клетках происходят необратимые изменения и гибнут наиболее дифференцированные элементы коры.
Gittler и соавт. выделили 2 группы симптомов, развивающихся при гипогликемии. В I группу включены обморочные состояния, слабость, дрожь, сердцебиение, чувство голода, повышенная возбудимость. Развитие этих симптомов автор связывает с реактивной гиперадреналинемией. Такие расстройства, как головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, преходящие параличи, атаксия, потеря сознания, кома, объединены во II группу. При постепенно развивающихся симптомах гипогликемии превалируют изменения, связанные с центральной нервной системой (ЦНС), а при остро возникшей гипогликемии — симптомы реактивной гиперадреналинемии. В результате срыва контринсу-лярных механизмов и адаптационных свойств ЦНС у больных инсулиномами происходит развитие острой гипогликемии.
Большинство авторов, рассматривая клинику и симптоматологию инсулиномы, делают акцент на проявления приступов гипогликемии, но не меньшее значение имеет и изучение симптомов, наблюдаемых в межприступном периоде, т.к. они отражают повреждающее влияние хронической гипогликемии на ЦНС.
Наиболее характерными признаками инсулиномы являются ожирение и повышение аппетита. О.В.Николаев (1962) разделяет все симптомы, наблюдающиеся при инсулинпроду-цирующих опухолях поджелудочной железы, на проявления латентного периода и на признаки периода выраженной гипогликемии. Эта концепция отражает наблюдающиеся у больных фазы относительного благополучия, которые периодически сменяются клинически выраженными проявлениями гипогликемии.
В 1941 г. Whipple описал триаду симптомов, наиболее полно объединяющих различные стороны клинических проявлений инсулиномы, а также результаты исследования уровня сахара крови в момент приступа гипогликемии:
■ 1. Возникновение приступов спонтанной гипогликемии натощак или через 2—3 часа после еды.
■ 2. Падение уровня сахара крови ниже 50 мг % во время приступа.
медицинскии
совет №1-2 2011
■ 3. Купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара.
В латентной фазе при гиперинсулинизме, так же как при инсулиноме, ведущую роль играют нервно-психические расстройства. Неврологическая симптоматика при этом заболевании заключается в недостаточности VII и XII пар черепно-мозговых нервов по центральному типу, асимметрии сухожильных и периостальных, неравномерности или снижении брюшных рефлексов. Иногда наблюдаются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Мари-неске — Радовича, реже — другие. У больных могут наблюдаться симптомы пирамидной недостаточности без патологических рефлексов, а также нарушения чувствительности, которые заключаются в появлении зон кожной гипералгезии, СЗ, Д4, Д12, L2-5. Зоны Захарьина — Геда, характерные для поджелудочной железы (Д7—9), наблюдаются крайне редко. Стволовые нарушения в виде горизонтального нистагма и пареза взора вверх отмечаются примерно у 15% пациентов. Неврологический анализ показывает, что левое полушарие головного мозга более чувствительно к гипогликемическим состояниям, чем и объясняется большая частота его поражений по сравнению с правым. При тяжелом течении заболевания наблюдаются симптомы сочетанного вовлечения в патологический процесс обоих полушарий. У некоторых мужчин развивалась эректильная дисфункция параллельно с усугублением заболевания. По нашим данным, неврологические расстройства в межприс-тупном периоде у больных инсулиномой характеризовались полиморфизмом и отсутствием каких-либо симптомов, характерных для данного заболевания. Степень этих поражений отражает индивидуальную чувствительность нервных клеток организма к уровню глюкозы крови и свидетельствует о тяжести болезни.
Нарушение высшей нервной деятельности в межприступ-ном периоде приводило к снижению памяти и умственной трудоспособности, безразличию к окружающему, потере профессиональных навыков, что часто вынуждало больных заниматься менее квалифицированным трудом, а иногда приводило к инвалидности. В тяжело протекающих случаях больные не помнили прошедшие события, а иногда не могли даже назвать своей фамилии и года рождения. Решающее значение в развитии расстройств психики имеет не продолжительность, а тяжесть заболевания, которая зависит от индивидуальной чувствительности больного к недостатку глюкозы крови и выраженности компенсаторных механизмов.
На электроэнцефалограммах больных, записанных вне приступа гипогликемии (натощак или после завтрака), выявлялись высоковольтные разряды О-волн, локальные острые волны и разряды острых волн, а во время приступа гипогликемии, помимо описанных изменений ЭЭГ, появлялась высоковольтная медленная активность, которая у большинства больных на высоте приступа занимала всю протяженность записи.
■ В отличие от других органов и тканей организма мозг не располагает запасами глюкозы и не использует в качестве энергетического источника свободные жирные кислоты.
Одним из постоянных симптомов, характерных для инсу-линомы, принято считать чувство голода. Так, у большинства наших больных был повышенный аппетит с выраженным чувством голода перед приступом. У 50% из них отмечался избыток массы тела (от 10 до 80%) из-за частого приема пищи (в основном углеводов). Следует подчеркнуть, что некоторые пациенты съедали до 1 кг и более сахара или конфет в сутки. Однако некоторые больные, наоборот, испытывали отвращение к пище, требовали постоянного ухода и даже внутривенного вливания глюкозы и белковых гид-ролизатов из-за крайнего истощения.
Таким образом, ни повышенный аппетит, ни чувство голода нельзя считать характерными для данного заболевания, хотя эти симптомы могут встречаться в отдельных случаях. Более ценно в диагностическом отношении указание больного на ношение с собой сладкого. Большинство наших больных всегда имели при себе конфеты, сдобные мучные изделия, сахар. У некоторых больных через определенное время возникало отвращение к такого рода пище, но они не могли отказаться от ее приема.
Нерациональное питание постепенно приводило к прибавке массы тела и даже к ожирению. Однако избыток массы тела отмечался не у всех больных, у некоторых из них она была нормальной и даже ниже нормы. Похудание чаще отмечалось у больных, аппетит которых был снижен, а также у пациенток, испытывающих отвращение к пище.
У некоторых больных наблюдались мышечные боли, которые многие авторы связывают с развитием различных дегенеративных процессов в мышечной ткани и замещением ее соединительной тканью.
Малая осведомленность врачей об этом заболевании часто приводит к диагностическим ошибкам, в результате чего больные с инсулиномой длительно и безуспешно лечатся от других заболеваний.
Н ДИАГНОСТИКА ИНСУЛИНОМЫ
При обследовании больных с инсулиномой из анамнеза выясняется время возникновения приступа, его связь с приемом пищи. Развитие гипогликемического приступа в утренние часы, а также при пропуске очередного приема пищи, при физическом и психическом напряжении, у женщин накануне менструаций свидетельствует в пользу инсулиномы. Физикальные методы исследования в диагностике инсулино-мы не играют существенной роли из-за малого размера опухоли.
Важную роль при диагностике инсулиномы играют функционально-диагностические тесты.
При исследовании уровня сахара крови натощак до лечения было выявлено снижение его ниже 60 мг % у подавляющего большинства больных. Однако следует отметить, что у одного и того же больного в разные дни уровень сахара кро-
пти медицинский
совет и-2 2011
ви варьировал и мог быть нормальным. При определении уровня инсулина в сыворотке крови натощак было отмечено повышение его содержания у подавляющего большинства больных; однако в некоторых случаях при повторных исследованиях наблюдались и нормальные его значения. Такие колебания уровня сахара и инсулина крови натощак можно связать с неодинаковой гормональной активностью инсулино-мы в разные дни, а также с неоднородной выраженностью контринсулярных механизмов.
Проведение суточного гликемического профиля на фоне обычной диеты у 52 больных позволило нам выделить 3 группы больных. В I группу вошли больные, у которых уровень сахара крови на протяжении суток довольно устойчиво держался ниже нормальных цифр (ниже 60 мг %). В этой группе чаще развивались клинически выраженные гипогли-кемические состояния. Во II группу входили больные с чередующимся нормальным и сниженным уровнем сахара крови, в III группу — больные с нормальным уровнем сахара крови в течение суток. У больных последних 2 групп приступ гипогликемии развивался значительно реже, чем в I группе.
Таким образом, в некоторых случаях результаты исследования уровней сахара крови в течение суток дают возможность судить о характере клинического течения заболевания.
Проба с голоданием является наиболее информативной при постановке диагноза инсулиномы. При проведении пробы с голоданием у 48 из 52 больных гипогликемический приступ развился в течение 7—24 часов после начала голодания и лишь у 4 — через 40—50 часов. Сахар крови при этом снижался в среднем до 21 мг %.
Таким образом, приступ гипогликемии развился у всех больных при проведении пробы с голоданием, хотя и в разное время. У 20 из 52 больных одновременно с исследованием уровня сахара крови была определена и инсулиновая активность сыворотки крови. Уровень общей инсулиновой активности во время приступа гипогликемии у 7 больных повысился в 2—2,5 раза, а у 10 — изменился незначительно по сравнению с первоначальным уровнем, а у 3 — снизился. Уровень свободной инсулиновой активности во время приступа гипогликемии повысился у 18 из 20 больных (в среднем в 1,5—3 раза), у одного больного не изменился, а у одного — снизился. Уровень радиоиммунного инсулина при проведении пробы с голоданием исследовали во время приступа гипогликемии у 9 больных; при этом у 3 из них он повысился в 1,5—2 раза, а у 6 больных не изменился.
При проведении пробы с голоданием у большинства больных происходило повышение биологической активности инсулина. Причина этого неясна. Возможно, именно это изменение приводило к возникновению гипогликемическо-го приступа у этих больных. В то же время приступ гипогликемии при пробе с голоданием не всегда сопровождался высоким уровнем инсулина и мог возникать на фоне того же уровня инсулина, что и в начале пробы. При этом следует отметить, что у здоровых людей при длительном голодании наблюдается резкое снижение уровня инсулина, доходящее до неопределяемых значений из-за уменьшения его образования в ^клетках, в результате прекращения поступления
глюкозы в последние. Таким образом, можно высказать предположение, что и у этой группы больных уровень инсулина в момент гипогликемического приступа можно расценить как повышенный, если рассматривать его в отношении того уровня сахара крови, который наблюдался в момент приступа.
У 15 больных с инсулиномами была проведена проба с толбутамидом с одновременным исследованием уровня сахара и инсулина крови. Введение толбутамида здоровым лицам вызывало выраженное снижение содержания сахара в крови на 15—30 минуте приблизительно на 40% по сравнению с исходным уровнем с одновременным подъемом инсулиновой активности (общей и свободной) в 1,7—2,5 раза. Через 120 минут после введения препарата уровни инсулина и сахара крови у здоровых лиц возвращались к исходным и приступ гипогликемии у них не развивался. Из 15 больных с инсули-номами проба с толбутамидом оказалась положительной у 10 больных, хотя у всех 15 больных во время операции была обнаружена и удалена инсулинома. У 8 больных гипогликеми-ческий приступ развивался через 30—120 минут после введения толбутамида, при этом уровень сахара крови снижался до 21—42 мг %. Уровень инсулина в момент приступа повышался в 1,5—8 раз, т.е. мог повышаться во столько же раз, как у здоровых, однако абсолютные значения содержания инсулина во время приступа были значительно выше, чем у здоровых. У 2 больных гипогликемический приступ не развился, однако уровни сахара в крови после введения толбутамида у них снизились на 40% от исходного и оставались низкими до конца исследования (в течение 3 часов). У этих 2 больных проба была расценена как положительная. После выведения больных из гипогликемического приступа внутривенным введением 40% раствора глюкозы уровни инсулина снижались, приближаясь к исходным значениям.
У 12 больных инсулиномами была проведена проба с лейцином. У здоровых людей после приема лейцина незначительно изменялся уровень сахара и инсулина крови, а у больных инсулиномами на 30—60 минуте после введения препарата наблюдалось выраженное снижение уровня сахара крови (на 40—80%) по сравнению с исходным уровнем и повышение уровня инсулина в среднем в 1,5—3 раза. В этот момент у больных развивался гипогликемический приступ. После выведения больного из приступа гипогликемии внутривенным введением 40% раствора глюкозы уровень сахара крови повышался, а инсулина сыворотки крови снижался. У 10 из 12 больных во время операции была обнаружена и удалена ин-сулинома, одна больная на момент проведения исследований еще не была оперирована и у одной на операции опухоль не была обнаружена (возможно, в последнем случае имело место атипическое расположение опухоли весьма малой величины, если принять во внимание, что и все остальные пробы у него были положительными). Таким образом, проба с лейцином является ценным диагностическим инструментом для быстрого выявления опухоли р-клеток островков Лангерганса.
У 55 больных была проведена гликемическая кривая с пе-роральной нагрузкой 50 г глюкозы. Уплощенный тип гликеми-
медицинскии
совет №1-22011
ческой кривой без выраженного подъема уровня сахара крови на 30 и 60 минуте был обнаружен у подавляющего большинства больных (44 из 55). У 11 больных гликемическая кривая носила такой же характер, как у здоровых. Плоский тип кривых при инсулиномах можно объяснить наличием высокого уровня инсулина в сыворотке крови, который, по-видимому, препятствует повышению концентрации сахара в крови при углеводной нагрузке. У всех больных уровень инсулиновой активности (общей и свободной) был высоким натощак и держался на этом уровне до конца исследования, иногда повышаясь к концу 2-го или 3-го часа. Такую реакцию инсулярного аппарата поджелудочной железы
■ Наиболее характерными признаками инсулиномы являются ожирение и повышение аппетита.
на введение глюкозы у больных инсулиномами, отличающуюся от реакции здоровых лиц, можно объяснить измененной чувствительностью опухолевых клеток к физиологическому стимулятору, каковым
является глюкоза. Однако у некоторых больных к концу углеводной нагрузки развивался гипогликемический приступ, сопровождающийся повышением уровня инсулина.
Сопоставление уровней сахара и инсулина крови натощак во время проведения проб с голоданием, лейцином и толбу-тамидом показало, что у подавляющего большинства больных в период выраженной гипогликемии, т.е. во время приступа, наблюдался наиболее высокий уровень инсулина. В то же время у части больных был отмечен высокий уровень ин-сулиновой активности натощак при нормальной концентрации сахара в крови. Такое расхождение уровней инсулина и сахара в крови натощак может быть обусловлено избыточной активностью контринсулярных механизмов в ответ на повышенную секрецию инсулина, а также тем, что большую часть инсулина в крови натощак могут составлять менее активные его формы.
Таким образом, можно сделать вывод, что наиболее информативной и доступной диагностической пробой при ин-сулиномах является проба с голоданием, которая у всех больных сопровождалась развитием приступа гипогликемии с резким снижением уровня сахара крови, хотя уровень инсулина при этой пробе нередко остается неизменным по сравнению с его уровнем до приступа. Проба с лейцином и толбута-мидом у больных инсулиномами приводит к выраженному повышению уровня инсулина сыворотки крови и значительному снижению уровня сахара крови с развитием приступа гипогликемии. Однако эти пробы дают положительные результаты не у всех больных. Нагрузка глюкозой менее показательна в диагностическом отношении, хотя и имеет определенное значение при сопоставлении с другими функциональными пробами и клинической картиной заболевания.
В последнее время большое диагностическое значение придается тесту с подавлением С-пептида. В течение 1 часа больному внутривенно вводят инсулин из расчета 0,1 ЕД/кг. Наличие инсулиномы можно предположить при снижении С-пептида менее чем на 50%.
■ При лечении инсулиномы предпочтение отдается препаратам, обладающим ги-пергликемизирующим эффектом.
Подавляющее большинство инсулинпродуцирующих опухолей поджелудочной железы не превышают в размере 0,5— 2 см в диаметре, что создает трудности их обнаружения во время операции. Так, у 20% больных при первой, а иногда и при второй и третьей операции не удается обнаружить опухоль.
Злокачественные инсулиномы встречаются в 10—15% случаев, причем треть из них метастазируют. В целях топической диагностики инсулином используют в основном три метода: ангиографический, катетеризацию портальной системы и компьютерную томографию поджелудочной железы (Антонов А.В., 1991).
Ангиографическая диагностика инсулином основана на гиперваскуляризации этих новообразований и их метастазов. Артериальная фаза опухоли представлена наличием гипертрофированной, питающей опухоль артерии и тонкой сети сосудов в области очага поражения. Капиллярная фаза характеризуется локальным скоплением контрастного вещества в области новообразования. Венозная фаза проявляется наличием дренирующей опухоли вены. Чаще всего обнаруживаются признаки капиллярной фазы. Ангиографический метод исследования дает возможность диагностировать опухоль в 60—90% случаев. Однако наибольшие трудности возникают при маленьких размерах опухоли диаметром до 1 см и при ее локализации в головке поджелудочной железы.
Сложности локализации инсулином и их небольшие размеры создают трудности их выявления с помощью компьютерной томографии. Подобные опухоли, располагаясь в толще поджелудочной железы, не изменяют ее конфигурации, а по коэффициенту поглощения рентгеновских лучей не отличаются от нормальной ткани железы, что затрудняет их определение. Надежность метода составляет 50—60%. В некоторых случаях прибегают к катетеризации портальной системы с целью определения уровня ИРИ в венах различных отделов поджелудочной железы. О локализации функционирующего новообразования можно судить по максимальному значению ИРИ. Этот метод из-за технических сложностей обычно используется при отрицательных результатах исследования, полученных при проведении двух предыдущих.
Эхография в диагностике инсулином не получила широкого распространения из-за избыточной массы тела у подавляющего большинства больных, т.к. жировая прослойка является значительным препятствием для ультразвуковой волны.
У 80—95% больных с инсулиномами топическая диагностика с помощью современных методов исследования позволяет до проведения операции установить локализацию, размер, распространенность и злокачественность (метастазы) опухолевого процесса.
Дифференциальный диагноз инсулиномы проводится с непанкреатическими опухолями (опухоли печени, надпочеч-
медицинскии
совет №1-22011
ников, различные мезенхимомы). При всех этих опухолях наблюдаются гипогликемии. Непанкреатические опухоли отличаются от инсулином большими размерами (1000— 2000 г). Такие размеры имеют опухоли печени, коры надпочечников и различные мезенхимомы. Подобного размера новообразования легко выявляются при физикальных или обычных рентгенологических методах исследования.
Большие трудности возникают в диагностике инсулино-мы при тайном экзогенном применении препаратов инсулина. Основным доказательством экзогенного использования инсулина является наличие в крови больного антител к инсулину, а также низкое содержание С-пептида при высоком уровне общего ИРИ. Эндогенная секреция инсулина и С-пеп-тида всегда находится в эквимолярных соотношениях.
Незидиобластоз — гипогликемии у детей, обусловленные тотальной трансформацией протокового эпителия поджелудочной железы в Ь-клетки, занимают особое место в дифференциальной диагностике инсулиномы. Незидиобластоз можно установить только морфологически. Клинически он проявляется тяжелыми, трудно поддающимися коррекции гипогликемиями, что вынуждает принять срочные меры к уменьшению массы ткани поджелудочной железы. Общепринятый объем операции — 80—95% резекции железы.
Н ЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИНОМЫ
Единственным радикальным методом лечения инсулино-мы является оперативное вмешательство. Консервативные методы лечения применяются лишь у неоперабельных больных, а также как средства, временно устраняющие гипогликемию и применяющиеся в целях подготовки больного к оперативному лечению.
Консервативная терапия при инсулиноме включает купирование и профилактику гипогликемических состояний и воздействие на опухолевый процесс. Для этого используют различные гипергликемизирующие средства. К традицион-
ным гипергликемизирующим средствам относятся адреналин и норадреналин, глюкагон, глюкокортикоиды. Однако они дают кратковременный эффект, и парентеральный способ применения большинства из них ограничивает их использование.
Например, гипергликемизирующий эффект глюкокорти-коидов проявляется при применении больших доз препаратов, которые вызывают кушингоидные проявления. Некоторые авторы отмечают положительное влияние на гликемию дифенилгидантоина (Дифенина) в дозе 400 мг/сут. Гипергли-кемизирующий эффект этого недиуретического бензотиази-да основан на торможении секреции инсулина из опухолевых клеток. Применяется препарат в дозе 100—600 мг/сут в 3—4 приема. Выпускается в капсулах по 50 и 100 мг, благодаря выраженному гипергликемизирующему действию его можно применять длительно.
Выполнение хирургических операций на поджелудочной железе осложняют ее анатомические особенности, расположение в труднодоступной области, в непосредственном соседстве с рядом жизненно важных органов, повышенная чувствительность к операционной травме, переваривающие свойства ее сока, близость к обширным нервным сплетениям, связь с рефлексогенными зонами. За счет соответствующей предоперационной подготовки, выбора наиболее рационального метода обезболивания, минимальной травматично-сти манипуляций при поисках и удалении опухоли и проведения профилактических и лечебных мероприятий в послеоперационном периоде удается уменьшить риск хирургического вмешательства (Николаев О.Б. и Вейнберг Э.Г., 1968).
Таким образом, основным методом лечения инсулином является хирургический, а консервативная терапия назначается в неоперабельных случаях, в случае отказа больного от операции, а также при неудачных попытках обнаружения опухоли во время операции. При этом применяются препараты, обладающие гипергликемизирующим эффектом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонов А.В./Руководство для врачей. Клиническая эндокринология.-1991.— С. 262—274.
2. Манушарова Р.А./Функциональное состояние поджелудочной железы у бальных инсулиномами до операции и в отдаленные сроки после удаления опухоли. Автореф. дис. канд. мед. наук.— 1972.
3. Клячко В.Р., Манушарова Р.А., Серцман В.И. и др. Проба с лейцином в диагностике инсулином.//Советская медицина. — 1972.— №6.— С. 18—22.
4. Манушарова Р.А., Френкель Г.М., Клячко В.Р. Проблемы эндокринологии. — 1973.— №2.— С. 30—37.
5. Манушарова Р.А. Функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных инсулиномами в отдаленные сроки после хирургического лечения.//Проблемы эндокринологии.— 1972.— №5.— С. 17—21.
6. Николаев О.В., Вейнберг Э.Г., Манушарова Р.А.//Сравнительная оценка проб с толбутамидом и лейцином при инсулиномах. Хирургия.— 1972.— №8.— С. 109—113.
7. Николаев О.В., Вейнберг З.Г. Инсулома — М., Медицина, 1968.
8. Broder L.E., Carters K.//Ann. Intern. Med.— 1973. 79, №4.— P. 108—118.
9. Eastman R.C., Come S.E., Strewler Q.J., et al. WJ.Clin.Endocr. — 1977. — vol.44, №1. — H/142—148.
10. Okada Yosuke, Tanikawa Takahisa, Inokuchi Nobuo, et al.//J.Jap. Diabet. Soc. — 2002. — vol.45. P.815—820.
