CC BY
32
ИННОВАЦИЯ В МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: СТИМУЛЯТОР РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ — РИОЦИГУАТ
И.Н. ТАРАН, Т.В. МАРТЫНЮК, д.м.н.,
С.Н. НАКОНЕЧНИКОВ, д.м.н., профессор, И.Е. ЧАЗОВА, член-корр. РАН, профессор, д.м.н. ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, легочная тромбэндартерэктомия, оксид азота, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, риоцигуат
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) часто диагностируется на поздней стадии заболевания при низком функциональном классе легочной гипертензии III или IV (ВОЗ), приводит к тяжелой правожелудочковой недостаточности и летальному исходу. «Золотым стандартом» лечения пациентов с ХТЭЛГ является легочная тромбэндартерэктомия (ЛТЭЭ). После оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить ЛСС и уменьшить риск развития декомпенсации правого желудочка. Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистиру-ющая или рецидивирующая легочная гипертензия после проведенной ЛТЭЭ. Современные исследования направлены на изучение фундаментальных терапевтических мишеней и создание новых лекарственных препаратов, воздействующих на ранее установленные мишени. Нарушение продукции оксида азота играет важную роль в патогенезе ХТЭЛГ, что обусловлено мощным ва-зодилатирующим действием, цитопротективным, анти-пролиферативным, противовоспалительным и антиаг-регационным эффектами. Риоцигуат — первый представитель нового класса лекарственных препаратов — стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Риоцигуат доказал эффективность во II фазе клинических исследований. В исследовании СHEST-1 (The Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase — Stimulator Trial) III фазы участвовал 261 пациент с неоперабельной формой ХТЭЛГ или персистирующей /рецидивирующей ЛГ после ЛТЭЭ, ранее не получавших ЛАГ-специфические препараты.
Дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ) к 16-й нед. увеличилась в среднем на 39 м в группе риоцигуа-та по сравнению с снижением в среднем на 6 м в группе плацебо. Отмечалось значительное снижение N1-proBNP по сравнению с исходными данными (плацебо-корригируемые средние значения -444 пг/мл, 95% ДИ -843 до -45). Статистически значимое снижение ЛСС (-246 дин*с*см-5) было выявлено в группе риоцигуата по сравнению с плацебо. 237 пациентов, завершивших участие в исследования №57-1, были включены в длительное исследование СНЕБТ-2. К 12-й нед. у 129 пациентов наблюдался прирост Д6МХ, в среднем составивший 63 м (± 64 м) от исходных значений исследования СНЕБТ-1. К 1-му году исследования СНЕЭТ-2 Д6МХ увеличилась до +59 ± 58 м в группе пациентов, ранее принимавших риоцигуат (п = 114), +37 ± 69 м у пациентов, ранее находившихся в группе плацебо (п = 58). К 1-му году ФК улучшился/стабилизировался/ухудшился у 50/45/4% пациентов в бывшей группе риоцигуата (п = 117) и 39/59/2% соответственно у пациентов в бывшей группе плацебо (п = 59). Выживаемость больных к 1 году наблюдения составила 97%, и уровень пациентов без клинического ухудшения составил 88%. Ко 2-му году наблюдения в исследовании СНЕБТ-2 по сравнению с исходными данными СНЕСТ-1 наблюдалось увеличение среднего значения ± СО Д6МХ на +50 ± 68 м (п = 162). Ко 2-му году наблюдения ФК по ВОЗ улучшился/стабилизировался/ухудшился у 39/58/3% пациентов (п = 172; март 2014 г.). Ко 2-му году выживаемость составила 93%, у 15 пациентов (10%) была начата комбинированная ЛАГ-специфическая терапия.
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) является заболеванием, которое часто диагностируется на поздней стадии с низким функциональным классом (ФК) легочной гипертензии III или IV (ВОЗ) и приводит к тяжелой правожелу-дочковой недостаточности. ХТЭЛГ является уникальной формой легочной гипертензии (ЛГ), поскольку она потенциально излечима с помощью хирургического лечения [1].
Повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА) возникает вследствие механической обструкции легочного сосудистого русла на уровне артерии эластического типа (легочный ствол; долевые, сегментарные, субсегментарные легочные артерии) за счет организованных тромбов. Тромботические массы должны сохраняться в легочных артериях крупного и среднего калибра спустя по крайней мере 3 мес. от начала эффективной антикоагулянт-ной терапии [2, 3]. Морфологическим субстратом ХТЭЛГ являются также генерализованный спазм артериол малого круга кровообращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстриктивных субстанций, вторичное тромбообразование, прогрессивное ремоделирование дистальных легочных сосудов [1].
В результате реакции легочных артерий на эмбол и выделения биологически активных веществ происходит повреждение эндотелия сосудов с последующей гиперпродукцией ва-зоконстрикторных и прокоагулянтных веществ. Кроме того, такие факторы, как аномальный фибриноген, иммунологические, воспалительные или инфекционные механизмы, могут выступать триггерами патологического ремоделирования крупных и мелких легочных сосудов. В дальнейшем прогрессирова-ние изменений сосудистой стенки и формирование ЛГ могут способствовать тромбообра-
зованию in situ [4]. Финалом заболевания, как и при других формах ЛГ, становятся тяжелая дисфункция правого желудочка (ПЖ) и сердечная недостаточность. В отличие от острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при ХТЭЛГ отсутствует линейная зависимость между степенью повышения ЛСС и выраженностью обструктивного поражения легочных сосудов [5].
При изучении коагуляционных изменений волчаночный антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, у 20% выявляются антифосфолипидные антитела. У 39% пациентов с ХТЭЛГ обнаруживается повышенныи плазменный уровень фактора VIII — белка, связанного как с первичной, так и с повторной венозной тромбоэмболией [1, 3].
Верификация диагноза ХТЭЛГ основана на выявлении прекапиллярной ЛГ (среднее давление в легочной артерии >25 мм рт. ст., давление заклинивания в легочной артерии <15 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >2 единиц по Вуду) у больных с множественными хроническими/организованными окклюзи-рующими тромбами/эмболами в эластичных легочных артериях (основной, долевой, сегментарной, субсегментарной) [6].
По данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких при ХТЭЛГ обнаруживаются дефекты перфузии в долевых и сегментарных зонах при отсутствии нарушений вентиляции. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии с ангиопульмоно-графией (МСКТ) для ХТЭЛГ характерны поражения легочных артерий в виде хронических тотальных окклюзий (мешотчатые и клиновидные поражения), кольцевидных стенозов, внутрисосудистых структур в виде мембран и перемычек. В современной классификации ЛГ ХТЭЛГ, наряду с другими обструкциями легочной артерии (опухоли, сосудистые аномалии, эмболы), представляет группу IV [1].
Частота развития ЛГ после перенесенной острой ТЭЛА варьируется от 0,1 до 0,5%. Считается, что ХТЭЛГ является часто встречающейся формой заболевания. Тем не менее истинную распространенность определить достаточно сложно, поскольку до 60% больных могут не иметь в анамнезе перенесенной острой ТЭЛА или тромбоза глубоких вен нижних конечностей [7].
Оптимальное медикаментозное лечение для пациентов с ХТЭЛГ включает антикоагулянты и диуретики, кислородотерапию в случае сердечной недостаточности или гипоксе-мии. Пожизненная антикоагулянтная терапия рекомендована даже после тромбэндартерэк-томии, однако нет данных об эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов. Хотя не существует общепринятого решения, но рутинная постановка кава-филь-тра не оправданна согласно полученным данным.
Решение о хирургической тактике ведения пациента с ХТЭЛГ или патогенетической медикаментозной терапии должно приниматься экспертным центром на основе междисциплинарного обсуждения среди кардиологов, радиологов, хирургов-экспертов. Тромбэндартерэ-ктомия из легочных артерий (ЛТЭЭ) является методом выбора для таких пациентов, т. к. это потенциально радикальный метод лечения [3, 8]. Как правило, пациент не должен считаться неоперабельным, пока не получено заключение хирурга-эксперта. Экспертным считается центр, выполняющий как минимум 20 ЛТЭЭ в год с летальностью менее 10% [3].
После оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить ЛСС и уменьшить риск развития декомпенсации правого желудочка [1, 4]. Без лечения прогноз у пациентов неблагоприятный. По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., со-
ставляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно [4, 8]. Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистирующая или рецидивирующая ЛГ после проведенной ЛТЭЭ [9—11].
У 20—50% пациентов проведение хирургического лечения ХТЭЛГ не представляется возможным из-за дистального поражения легочных артерий, когда крайне высок риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде; при выраженной дисфункции правого желудочка; тяжелых заболеваниях легких, способствующих нарушению вентиляционно-перфузи-онного соотношения в послеоперационном периоде; риске развития посткапиллярной ЛГ в послеоперационном периоде или полиорганной недостаточности; риске кровотечения в послеоперационном периоде; наличии других противопоказаний к проведению искусственного кровообращения с циркуляторным арестом; отказе пациента от операции [4].
Одним из альтернативных хирургических методов лечения ХТЭЛГ при невозможности выполнения ЛТЭЭ является баллонная ангиопластика [6].
Еще в 1973 г. Мозер и Браунвальд обнаружили, что в дистальных легочных артериях развивается микроваскулопатия, аналогичная изменениям при идиопатической легочной ги-пертензии: гипертрофия медии, пролиферация интимы, тромботические и плексиформ-ные изменения мелких артерий и артериол [12]. Таким образом, микрососудистое поражение легочного русла при ХТЭЛГ может быть основанием для использования препаратов, одобренных для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Проведенные рандомизированные исследования имеют доказательства улучшения ФК и гемодинамических параметров у пациентов с ХТЭЛГ. Медикаментозная терапия показана пациентам с техниче-
РИСУНОК 1. Молекулярные мишени для терапии ЛГ (на основе Humbert M, Ghofrani H-A. Thorax, 2016, 71: 73-83. DOI: 10.1136/troraxjnI-2015-207170)
ски неоперабельной формой заболевания или имеющим высокий периоперационный риск. Пациенты с персистирующей или рецидивирующей ЛГ после выполненной операции ЛТЭЭ могут также являться кандидатами для медикаментозного лечения. Однако использование медикаментозной терапии у операбельных пациентов с тяжелой гемодинамикой в качестве подготовки к проведению ЛТЭЭ пока не поддерживается научными доказательствами [3, 6].
Интенсивные исследования в области ХТЭЛГ, проведенные за последнюю четверть века, позволили улучшить возможности лечения и контролировать течение этого заболевания с помощью простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) — препаратов, используемых для лечения как ЛАГ, так и ХТЭЛГ.
При выборе медикаментозной тактики ведения пациента мишенями при ХТЭЛГ являются дефицит оксида азота (NO) и простациклина, а также повышенная продукция эндотелина-1 [2]. Нарушение продукции NO играет важную роль в патогенезе ХТЭЛГ. Эндогенный NO образуется из L-аргинина при помощи кальций-зависимой NO-синтазы. Под действием фермента NO-синтазы (NOS), представленной в организме тремя изоформами: NOS-1 — нейрональной или мозговой, NOS-2 — индуцируемой (i-NOS) или макрофагальной (mNOS), NOS-3 — eNOS, происходит окисление L-аргинина до L-цит-руллина, NO и воды. Молекулярные мишени для терапии ЛГ представлены на рисунке 1.
Образование NO определяется многочисленными факторами: экспрессией гена NO-синтазы, уровнем активности NO-синтазы и фосфодиэстеразы (ФДЭ), обеспечивающих ре-
гуляцию продукции циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), и постсинтетическим окислением N0. Таким образом, для лечения ХТЭЛГ возможно использование субстрата для синтеза N0 — L-аргинина, применение ингаляционного N0, ИФДЭ-5, генотерапии и т. д. [3]. N0 регулирует вазодилатацию легочных сосудов, активируя растворимую гуанилатцик-лазу в гладкомышечных клетках резистивных сосудов (артерии, артериолы), повышая уровень цГМФ, который запускает каскад реакций, в конечном счете приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. В условиях эксперимента N0 подавляет адгезию, а также спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, что сопровождается увеличением времени кровотечения. Не менее важным свойством N0 является его цитопротективное действие за счет увеличения активности антиокси-дантных ферментов (супероксиддисмутазы).
При ХТЭЛГ обнаруживается сниженный уровень цГМФ в легочных сосудах за счет снижения активации рГЦ — димерного, гем-со-держащего, чувствительного к окислительно-восстановительным реакциям фермента, который катализирует синтез вторичного мессенд-жера N0-цГМФ. цГМФ обладает рядом биологических эффектов, а именно вазорелаксаци-ей и ингибированием фиброза, пролифера-тивных процессов гладкомышечной стенки, апоптоза, процесса воспаления и агрегации тромбоцитов [13].
До недавних пор единственной терапевтической стратегией воздействия на цепочку N0 -рГЦ — цГМФ и замедление деградации цГМФ являлось использование ингибиторов фосфо-диэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5), таких как силде-нафил. Клинические успехи, ассоциированные с применением ИФДЭ-5, привели к возникновению интереса к тестированию новых агентов, модулирующих связь N0, которые могут также успешно использоваться в клинической прак-
тике. В связи со значительным снижением продукции цГМФ в легочных сосудах пациенты с легочной артериальной гипертензией до 60% случаев недостаточно отвечают на терапию ИФДЭ-5 силденафилом [14]. Таким образом, возможность воздействия на рГЦ путем ее стимуляции и возникновение дальнейшей вазоди-латации, антипролиферативного и антифибро-зирующего эффекта явились весьма привлекательными факторами для более тщательного исследования данного механизма.
Прямая стимуляция рГЦ направлена на компенсацию сниженной биодоступности NO [15]. Было создано два разных класса агонис-тов гуанилатциклазы. Первый из них представлен стимуляторами гуанилатциклазы или гем-зависимыми активаторами (BAY 41-2272, BAY 41-8543, BAY 63-2521, риоцигуат), которые стимулируют нативный комплекс Бе2+-гуани-латциклаза в синергизме с NO. Второй класс — это активаторы гуанилатциклазы или гем-не-зависимые активаторы (BAY 58-2667, цинаци-гуат; HMR-1766, атацигуат). Они активируют Fe3+ или гем-свободную форму фермента, что обеспечивает дополнительный по отношению к NO эффект [15, 16]. Каждый из указанных классов лекарственных препаратов продемонстрировал позитивные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ. Одни из первых стимуляторов рГЦ, такие как пиразолопиридин BAY 41-2272 и BAY 41-8543, продемонстрировали положительные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ у крыс, но были ассоциированы с неблагоприятными свойствами фар-макокинетики и метаболизма экспериментальных препаратов.
Риоцигуат — первый представитель нового класса лекарственных препаратов — стимуляторов рГЦ. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от ок-
РИСУНОК 2. Риоцигуат: механизм действия [17, 18]
сида азота [17, 18]. Наличие двойного действия за счет синергизма с эндогенным NO и NO-не-зависимой стимуляции растворимой гуани-латциклазы, вероятно, будет являться залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с ИФДЭ-5. Фармакологические эффекты последних зависят непосредственно от исходной экспрессии NO, которая при ХТЭЛГ угнетена.
Механизм действия риоцигуата представлен на рисунке 2 [17, 18].
В экспериментальных исследованиях ЛГ с ангиопролиферативными изменениями была спровоцирована у крыс с помощью использования комбинации антагонистов рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста SU5416 и гипоксии. Через 21 день крысам был инициирован риоцигуат в дозе 10 мг/кг/сут или силденафил 50 мг/кг/сут, принимаемый в течение 14 дней до момента проведения измерений контрольных показателей. Назначение риоцигуата или силде-нафила значительно снизило систолическое давление в правом желудочке. Риоцигуат, в
отличие от силденафила, заметно увеличил сердечный выброс в сравнении с плацебо (60,8 ± 0,8 мл/мин, p < 0,05). Риоцигуат значительно уменьшил гипертрофию правого желудочка, в сравнении с силденафилом (0,55 ± 0,02, p < 0,05) [18]. Также было продемонстрировано, что прямая фармакологическая стимуляция рГЦ с помощью BAY 41-2272 приводит к вазодилатации легочных сосудов у ягнят [19]; улучшению гемодинамики и структурных изменений, связанных с воздействием монокроталина и гипоксии у крыс и мышей [20].
В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы риоцигуат назначался в т.ч. больным ХТЭЛГ [21]. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы показана в таблице 1.
При назначении в течение 12 нед. риоцигу-ат улучшал переносимость физических нагрузок, Д6МХ и гемодинамические параметры [21]. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью при назначении препарата в дозах максимально до 2,5 мг 3 р./сут.
ТАБЛИЦА 1. Риоцигуат улучшает дистанцию в тесте 6-минутной ходьбы у больных ХТЭЛГ
Группы больных Исходная Д6МХ (95% ДИ), м Прирост Д6МХ к 12-й неделе (95% ДИ), м
Все больные (п = 72) 359,0 (300,0—420,0) Медиана +55 (20,0—107,0)***
Больные с ХТЭЛГ (n = 41) 390,0 (330,0—441,0) +55 (17,0—105,0)***
*** p < 0,0001
Позитивные результаты II фазы клинических исследований с риоцигуатом явились предпосылкой для изучения препарата в III фазе исследований с целью оценки клинической эффективности данного препарата при ХТЭЛГ.
Рандомизированное плацебо-контролируе-мое исследование CHEST-1 (The Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase — Stimulator Trial 1) — исследование по оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии риоцегуа-том у больных с неоперабельной формой ХТЭЛГ, или персистирующей, или рецидивирующей ЛГ после легочной эндартерэктомии, в котором были получены убедительные позитивные результаты. В III фазу CHEST-1 был включен 261 пациент с неоперабельной или персистирующей / рецидивирующей формой ХТЭЛГ после ЛТЭЭ (28% больных). Ранее они не получали ЛАГ-специфические препараты. Рандомизация осуществлялась в соотношении 2:1 для получения риоцигуата или плацебо.
Средний возраст пациентов составил 59 лет, 66% из них — женщины, 71% исследуемых — европеоидной расы. Большинство пациентов имели II (31%) или III (64%) ФК по ВОЗ и неоперабельную форму ХТЭЛГ (72% пациентов). К 16-й нед. наблюдения из исследования выбыли 18 пациентов. Стартовая доза риоцигуата составляла 1 мг 3 р./сут. Каждые 2 нед. в зависимости от уровня АД и симптоматики осуществлялась тит-рация дозы на 0,5 мг 3 р./сут до максимальной дозы — 2,5 мг х 3 р./сут.
РИСУНОК 3. Сравнение средних значений Д6МХ е исходными показателями между пациентами групп плацебо и риоцигуата в CHEST-1
Изменения ДбМХ по сравнению с исходными данными к 16-й нед. являлись первичной конечной точкой, а изменения ЛСС, уровня №Г-ргоВ№, ФК по ВОЗ, времени до клинического ухудшения, оценка одышки по шкале Борга, вариабельность качества жизни и безопасности составляли вторичные точки.
Д6МХ к 16-й нед. увеличилась в среднем на 39 м в группе риоцигуата по сравнению с снижением в среднем на 6 м в группе плацебо (рис. 3). Риоцигуат продемонстрировал значительное улучшение уровня №Г-ргоВ№ (р < 0,001) и ФК по ВОЗ (р = 0,003). Отмечалось значительное снижение уровня №Г-ргоВ№ по сравнению с исходными данными (плацебо-корригируемые средние значения -444 пг/мл, 95% ДИ -843 до -45).
Катетеризация правых отделов сердца была выполнена в начале и в конце исследования 233 пациентам. Статистически значимое снижение ЛСС (-246 дин*с*см-5) было выявлено в группе риоцигуата по сравнению с таковым в группе плацебо [22]. Улучшение других гемо-динамических параметров, большинство из которых не являлись конечной точкой, представлено в таблице 2.
В целом 237 пациентов после завершения участия в исследовании CHEST-1 были включены в длительное исследование CHEST-2. В течение первых 8 нед. проводилась «слепая» тит-рация препарата, в последующем осуществлялось открытие терапии. Из 237 пациентов 182 принимали терапию в течение 336 дней. Исследовательские анализы первых 12 нед. CHEST-2 показали дополнительный прирост ДбМХ у группы пациентов, которая получала риоцигуат в CHEST-1.
К 12-й нед. исследования CHEST-2 у 129 пациентов наблюдался прирост ДбМХ, в среднем составивший +63 м (± 64 м) от исходных значений в исследовании CHEST-1.
К 1-му году исследования CHEST-2 ДбМХ увеличилась до +59 ± 58 м в группе пациентов, ранее принимавших риоцигуат (n = 114), +37 ± 69 м — у пациентов, ранее находившихся в группе плацебо (n = 58), и +51 ± 62 м — в общей популяции (n = 172) (рис. 4). В общей популяции среднее значение ± СО Д6МХ было 409 ± 96 м (n = 172) к 1-му году наблюдения по сравнению с исходным 351 ± 78 м (n = 237) [23].
К 1-му году ФК по ВОЗ улучшился/стабилизировался/ухудшился у 50/45/4% пациентов соответственно в бывшей группе риоцигуата (n = 117), у 39/59/2% пациентов соответственно в бывшей группе плацебо (n = 59) и у 47/50/3% пациентов в общей популяции (n = 176) (рис. 4). Пропорция пациентов из общей
ТАБЛИЦА 2. Изменения гемодинамических параметров к 16-й неделе лечения в сравнении с исходными значениями в группах риоцигуата (2,5 мг х 3 р./сут) и плацебо в исследовании CHEST-1
Параметры (ЕД) Средняя динамика значений 95% ДИ
риоцигуат плацебо
Давление заклинивания легочной артерии (мм рт. ст.) 0,59 0,18 [-0,36; 1,53]
Давление в правом предсердии (мм рт. ст.) -1,04 -0,55 [-1,72; 0,62]
Систолическое давление в легочной артерии (мм рт. ст.) -6,84 0,95 [-10,88; 4,16]
Диастоличемое давление в легочной артерии (мм рт. ст.) -3,05 0,67 [-5,3; 1,95]
Среднее давление в легочной артерии (мм рт. ст.) -4,31 0,76 [-6,75; 3,16]
Среднее артериальное давление (мм рт. ст.) -9,27 -0,29 [-11,83; 6,46]
Сатурация смешанной венозной крови (%) 2,95 -0,44 [1,46; 6,25]
Cердечный выброс (л/мин) 0,81 -0,03 [0,59; 1,12]
Cердечный индекс (л/мин/м2) 0,45 -0,01 [0,33; 0,62]
Легочное сосудистое сопротивление (дин*с*хм-5) -226 23,1 [-303; -190]
Индекс легочного сосудистого сопротивления (дин*с*тм-5) -397 48,3 [-554; -334]
Системное сосудистое сопротивление (дин*с*хм-5) -445 16,6 [-602; -354]
Индекс системного сосудистого сопротивления (дин*с*хм-5) -799 53,7 [-1141; -687]
РИСУНОК 4. Средние изменения Д6МХ от исходного уровня у пациентов с ХТЭЛГ на фоне приема риоцигуата в исследованиях CHEST-1 и CHEST-2 [23]
группы с ФК по ВОЗ 1Д1ДПДУ к 1-му году составила 14/54/31/1% (п = 177) соответственно по сравнению с исходными данными — 1/31/65/3% (П = 236).
Непрерывное снижение уровня NT-proBNP в группе риоцигуата в исследовании CHEST-1 наблюдалось и к 1-му году исследования CHEST-2 (табл. 3). Пациенты из группы плацебо CHEST-1 показали схожие результаты после перевода на риоцигуат в исследовании CHEST-2. К концу 1-го года в общей популяции, уровень №Г-ргоВ№ снизился на -416 ± 1321 пг/мл (п = 149) в сравнении с исходным уровнем (п = 204) [23].
Улучшение показателей шкалы одышки по Боргу наблюдалось в группе риоцигуата к концу CHEST-1 (п = 154), что поддерживалось к 12-й нед. CHEST-2 (п = 145) и к 1-му году лечения (п = 113). Пациенты в бывшей группе плацебо показали начальные изменения уже в конце исследования CHEST-1 (п = 81), с дальнейшим улучшением показателей после начала приема риоцигуата в исследовании CHEST-2 к 12-й нед. (п = 75) и 1-му году (п = 58) (табл. 3) [23—25].
Более того, улучшение данных шкалы Европейского опросника качества жизни наблюдалось в бывшей группе риоцигуата к концу CHEST-1 (п = 153) и продолжалось в CHEST-2 к 12-й нед. (п = 147) и 1-му году (п = 114). В то же время пациенты из группы плацебо не показали улучшение в течение исследования CHEST-1 (п = 80), но при этом продемонстрировали умеренную положительную динамику
после начала приема риоцигуата в CHEST-2 к 12-й нед. (n = 76) и 1-му году (n = 59) (табл. 3).
Выживаемость больных к 1-му году наблюдения в исследовании CHEST-2 составила 97% (93% worst-case анализ), уровень пациентов без клинического ухудшения составил 88% (86% worst-case анализ) [23].
К марту 2014 г. 172 пациента находились на постоянном лечении риоцигуатом, 171 пациент принимал лечение более 2-х лет в рамках исследований CHEST-1 и CHEST-2, и 18 пациентов переключились на коммерческий препарат. За время наблюдения только 5% пациентов были исключены из исследования в связи с нежелательными явлениями (НЯ), что говорит о хорошей переносимости риоцигуата. Наиболее часто встречались такие НЯ, связанные с приемом препарата, как головокружение (11%), диспепсия (8%) и гипотония (5%). Было зарегистрировано 7 (3%) синкопальных состояний (серьезные НЯ), связанных с рио-
Один для ЛАГ и ХТЭЛГ
Стимулятор
АДЕМПАС. Краткая инструкция.
Международное непатентованное наименование: риоцигуат. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,50 мг, 1,00, 1,50, 2,00 или 2,50 мг риоцигуата микронизированного. Показания к применению:-хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ, в том числе неоперабельная ХТЭЛГ и персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения; - легочная артериальная гипертензия (ЛА"), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами), в том числе идиэпатическая ЛАГ, наследственная ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани. Способ применения и дозы: Препарат Адемпас может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи. Начало терапии: рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься три раза в сутки с интервалом примерно 6-8 часов, одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи. Поддерживающая доза: подобранная индивидуальная доза должна поддерживаться, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза Адемпаса составляет 7,5 мг. Противопоказа-
ния: повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в том числе с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими какдипиридамол итеофиллин; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С, опыт клинического применения отсутствует); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., опыт клинического применения отсутствует); тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует). С осторожностью: Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях: у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию;
^Адемпас
риоцигуат
у пациентов, получающих гипотензивную терагию или имеющих исходную артериальную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию; при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента СУР1А1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами Р-др/ВСРР, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А; у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше). Побочное действие: Очень часто -головокружение, головная боль, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, периферические отеки, часто - гастроэнтерит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота, анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), учащенное сердцебиение, снижение артериального давления, кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа. Регистрационный номер: ЛП-002639. Актуальная версия инструкции от 30.03.2015. Производитель: Байер Фарма АГ, Германия. Отпускается по рецепту врача.
Подробная информация (включая информацию по подбору индивидуальной дозы) содержится в инструкции по применению.
Инструкция по медицинскому применению препарата Адемпас.
ЛАГ - легочная артериальная гипертензия; ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия; РГЦ - растворимая гуанилат циклаза. Материал для специалистов здравоохранения.
АО «БАЙЕР». 107113 Москва 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: +7 (495) 231 1200, факс: +7 (495) 231 1202. www.pharma.bayer.ru иаши 1.20140133
ТАБЛИЦА 3. Изменения исходных данных NT-proBNP, одышки по шкале Борга, шкалы Европейского опросника качества жизни и опросника качества жизни пациентов с ЛГ в течение CHEST-1 и CHEST-2
Риоцигуат Плацебо Общая популяция
СНЕБТ-1 16-я неделя СНЕБТ-2 12-я неделя СНЕБТ-2 1 год СНЕБТ-1 16-я неделя СНЕБТ-2 12-я неделя СНЕБТ-2 1 год
СНЕБТ-2 1 год
NT-proBNP пг/мл -475 ± 1 428 (134) -316±2350 (130) -375 ±1182 (102) +146 ± 709 (68) -508 ± 1 137 (65) -505 ± 1 591 (47) -416 ± 1 321 (149)
Шкала одышки по Боргу' -1,05 ± 2,26 (154) -1,00 ± 2,36 (145) -0,80 ± 2,41 (113) -0,06 ± 2,15 (81) -0,70 ± 1,93 (75) -0,57 ± 1,98 (58) -0,72 ± 2,27 (171)
Европейский опросник качества жизни^ +0,10 ± 0,23 (152) +0,13 ± 0,24 (146) +0,12 ± 0,29 (113) -0,03 ± 0,26 (79) +0,07 ± 0,23 (75) +0,01 ± 0,30 (58) +0,08 ± 0,30 (171)
Опросник качества жизни пациентов с ЛГ+ -9,3 ± 16,3 (152) -13,2 ± 16,7 (138)§ -5,0 ± 15,0 (79) -10,8 ± 18,9 (б7)§
Примечание: данные представлены как среднее значение + СО (п). МТ-ргоВМР: М-терминальный прогормон мозгового натрийуретического пептида; Шкала одышки по Боргу# : определение уровня одышки от 0 до 10, где 0 — отсутствие одышки, 10 — максимальная одышка; 1 Шкала Европейского опросника качества жизни: от -0,6 до 1, где 1 — наивысший уровень, определяющий наилучшее качество жизни; + Шкала оценки качества жизни пациентов с легочной гипертензией (адаптация Миннесотского опросника качества жизни пациентов с сердечной недостаточностью) от 0 до 105, где наивысший балл характеризует наихудшее качество жизни; § По шкале качества жизни пациентов с легочной гипертензией оценивались данные 8-й недели CHEST-2.
цигуатом;4 (2%) легочных кровотечения (серьезные НЯ), не связанных с приемом препарата. Ко 2-му году наблюдения в исследовании СHEST-2 по сравнению с исходными данными CHEST-1 наблюдалось увеличение среднего значения ± СО ДТ6МХ на +50 ± 68 м (п = 162). Ко 2-му году наблюдения ФК по ВОЗ улучшился/стабилизировался/ухудшился у 39/58/3% пациентов (п = 172). Ко 2-му году выживаемость составила 93%, 15 пациентов (10%) начали комбинированную ЛАГ-специфическую терапию [26].
В октябре 2013 г. риоцигуат был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (США) как первый прямой стимулятор рГЦ для использования у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. В Европе он был одобрен для лечения ЛАГ и ХТЭЛГ в 2014 г. С 2014 г. риоцигуат одобрен в нашей стране для лечения не только пациентов с ЛАГ (некоторые формы), но и пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или персистирующей, или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения (табл. 4).
О ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ И ЕЕ ПОСЛЕДСТВИЯ О
ТАБЛИЦА 4. Рекомендации по лечению пациентов с ХТЭЛГ [6]
Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности
Риоцигуат рекомендуется для лечения больных с симптомами ХТЭЛГ в случае неоперабельной формы по заключению экспертной комиссии, включающей как минимум одного опытного хирурга, или при персистирующей/резидуальной ХТЭЛГ после легочной ТЭЭ I В
ЛАГ-специфические препараты могут быть назначены для лечения пациентов с симптомами ХТЭЛГ в случае невозможности проведения операции легочной ТЭЭ вследствие наличия неоперабельной формы заболевания по оценке команды хирургов, включающей как минимум одного опытного хирурга с опытом проведения ЛТЭЭ или при резидуальной ЛГ после легочной ТЭЭ IIb В
Неоперабельная форма ХТЭЛГ, а также пер-систирующая и рецидивирующая формы заболевания после проведенной ЛТЭЭ имеют неблагоприятный прогноз. Ранее ЛАГ-специфические препараты не доказали долгосрочного позитивного влияния у этой категории больных. Риоцигуат является новой пероральной терапией для пациентов с ХТЭЛГ и обладает уникальным механизмом действия. Это новый препарат, одобренный для лечения пациентов с неоперабельной или персистирующей/ ре-
цидивирующей формой ХТЭЛГ, что основано на доказательной базе РКИ СНЕ8Т-1 и длительного исследования фазы СНЕ8Т-2. Помимо внушительных данных, касающихся улучшения Д6МХ, данный препарат положительно влиял на результаты ряда вторичных конечных точек. Таким образом, внедрение риоцигуата в клиническую практику можно назвать настоящим прорывом в лечении пациентов с ХТЭЛГ.
ИСТОЧНИКИ
1. Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. J Am CollCardiol, 2013, 62(Suppl): 92-99.
2. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Мартынюк Т.В., Волков А.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив, 2014, 9: 4-23.
3. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and
Lung Transplantation. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493-537.
4. Легочная гипертензия. Под ред. И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк. М.: Практика, 2015. С. 563-605.
5. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2001, 345: 1465-72.
6. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Чернявский А.М., Мер-шин К.В., Данилов Н.М., Матчин Ю.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, 2015, 35-44.
7. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Riociguat (Adempas): Management of Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, 2015 Jul.
О ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ И ЕЕ ПОСЛЕДСТВИЯ О
8. Wilkens H, Lang I, Behr J et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. IntJ Cardiol, 2011, 154: 54-60.
9. Freed DH, Thomson BM, Berman M et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141: 383-387.
10. Lang IM. Managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pharmacological treatment options. EurRespirRev, 2009, 18: 24-28.
11. Mayer E, Jenkins D, Lindner J et al. Surgical management and outcome of patients with chronic throm-boembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141: 702-710.
12. Piazza G, Goldhaber SZ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 2011, 364: 351-360.
13. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1995, 333: 214-21.
14. Stasch JP, Pacher P, Evgenov OV. Soluble guanylatecy-clase as an emerging therapeutic target in cardiopul-monary disease. Circulation, 2011, 123: 2263-2273.
15. Leuchte HH, Schwaiblmair M, Baumgartner RA, Neurohr CF, Kolbe T, Behr J. Hemodynamic response to sildenafil, nitric oxide, and iloprost in primary pulmonary hypertension. Chest, 2004, 125: 580-586.
16. Mittendorf J, Weigand S, Alonso-Alij C. Discovery of Riociguat (BAY 63-2521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble GuanylateCyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension. Chem Med Chem, 2009 May 11, 4(Issue 5): 853-865.
17. Grimminger F, Weimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylatecyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2009, 33: 785-92.
18. Lang M et al. The soluble guanylatecyclase stimulator riociguat ameliorates pulmonary hypertension
induced by hypoxia and SU5416 in rats. BMC Pharmacology, 2011, 11(Suppl 1): P43.
19. Evgenov OV, Ichinose F, Evgenov NV, Gnoth MJ, Falkowski GE et al. Soluble guanylatecyclase activator reverses acute pulmonary hypertension and augments the pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in awake lambs. Circulation, 2004, 110: 2253-2259.
20. Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Dony E, Beuerlein K et al. Activation of soluble guanylatecy-clase reverses experimental pulmonary hypertension and vascular remodeling. Circulation, 2006 Jan 17, 113 (2): 286-295.
21. Ghofrani HA et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J, 2010, 36: 792-799.
22. Ghofrani HA et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med, 2013, 369: 319-29.
23. Simonneau G, D'Armini AM, Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboem-bolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J, 2015 May, 45(5): 1293302.
24. Minai OA, Bonner N, Mathai SC, Busse D et al. Assessment Of Patient-Reported Health Status In Chronic Thromboembolic Pulmonary Arterial Hypertension Patients Treated With Riociguat: 2-Year Results From The Chest-2 Extension Study. Value Health, 2015 Nov, 18(7): A398-9.
25. Hoeper MM, McLaughlin VV, Dalaan AM, Satoh T, Galin N. Treatment of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med, 2016 Apr, 4 (4): 323-36.
26. Simonneau G, D'Armini AM, Ghofrani H-A et al. Late-breaking abstract: Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): 2-year results from the CHEST-2 long-term extension. Eur Respir J, 2014 Sep, 44(Suppl 58). Link: http://erj.ers- journals.com/content/44/ Suppl_58/P1802.
