CC BY
320
УДК: 616.33-002.44+615.33
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ТЕРАПИИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Н. Н. Дехнич
ГОУ ВПО СГМА Росздрава, кафедра факультетской терапии
Резюме
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются основными препаратами в терапии кислотозависимых заболеваний. В силу своей эффективности и безопасности, ИПП вытеснили М-холиноблокаторы, антагонисты гастриновых рецепторов из терапии кислотозависимых заболеваний, включая ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, и превзошли по эффективности блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и антациды.
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, кислотозависимые заболевания.
PROTON PUMP INHIBITORS IN THE THERAPY OF ACID-ASSOCIATED GASTROINTESTINAL DISORDERS
N. N. Dekhnich Summary
Proton pump inhibitors are basic drugs in acid-associated diseases therapy. Due to their efficiency and safety they supplanted M-cholinoblockers, gastrin receptors, antacids from acid-associated diseases therapy, including peptic ulcer disease, and excelled H2-histamine blockers and antacids because of more efficiency. Keywords: proton pump inhibitors, acid-associated diseases.
Кислотозависимые заболевания - патология, в патогенезе которой ведущую роль играют патологические эффекты соляной кислоты, одного из основных компонентов желудочного сока.
Кислотозависимые заболевания относятся к одним из наиболее распространенных среди болезней органов пищеварения, значимость которых определяется их многообразием, влиянием на качество жизни, а при осложнениях - и на ее продолжительность.
В настоящее время к ним относятся: функциональная диспепсия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); гастропатия, ассоциированная с приемом аспирина или нестероидных противовоспалительных средств; синдром Золлингера-Эллисона.
Объединение столь разнородных патологий обусловлено не только значением кислотно-пептического фактора в их патогенезе, но и тем, что в лечении их используются антисекреторные препараты.
Идеальным уровнем подавления желудочной секреции для большинства кислотозависимых заболеваний полагают такой, при котором рН в желудке удерживается выше 4,0 в течение 16 ч в сутки или более. Контролируемыми исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания рН в желудке выше 4,0 в течение суток и частотой заживления язв и эрозий в пищеводе, язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации H. pylori, уменьшением симптомов, характерных для внепищеводных проявлений ГЭРБ.
Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН>3 в течение 18 ч в сутки, для заживления рефлюкс-эзофагита рН>4, для эрадикации инфекции H. pylori рН>5.
Основной прогресс в лечении кислотозависимых заболеваний связан с внедрением в клиническую практику ингибиторов протонного насоса, которые эффективно контролируют интрагастральный рН, что доказано многочисленными работами с 24-часовой рН-метрией. Влияние этих лекарственных средств на кислотную продукцию и, соответственно, рН дозо-зависимо. Стандартная доза омепразола (20 мг) при ежедневном назначении позволяет снизить интрагастральную кис-
лотность на 80%. Для сравнения - процент снижения интра-гастральной кислотности при применении 40 мг фамотидина составляет 70% соответственно. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина уступают ингибиторам протонной помпы, в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний.
К современным антисекреторным препаратам относятся:
• Ингибиторы протонной помпы
• Препараты висмута
• Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
• Антациды
Антисекреторные лекарственные средства (ЛС) имеют длительную историю использования при гиперацидных состояниях. Одними из первых антисекреторных препаратов были М-холинолитики. Обоснованием к назначению анти-холинергических средств была их способность тормозить базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Однако в связи с неселективностью их действия, наличием ряда нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (сухости во рту, снижения остроты зрения, задержки мочеиспускания) и таких противопоказаний, как глаукома, аденома предстательной железы, эти средства перестали использовать в современной практике.
В 1972 г. J. Black открыл возможность специфической блокады Н2-рецепторов обкладочных клеток, и вскоре в 1976 г. появился циметидин, положивший начало новому направлению в лечении язвенной болезни (ЯБ). За это открытие J. Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии. Вскоре были разработаны Н2-блокаторы второго и третьего поколения.
Следующее направление антисекреторной терапии ЯБ было направлено на блокаду конечного этапа секреции соляной кислоты. В 1973 г. A. Ganser и J. Forte идентифицируют Н+К+-АТФазу в кислотопродуцирующих клетках лягушки. А в 1979 г. появляется первый ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол. За омепразолом последовали лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.
Широко применяемые в клинической практике блока-торы Н+К+-АТФазы управляют секреторным процессом, воздействуя на протонную помпу париетальной клетки. Препараты длительно оказывают тормозящее действие на желудочную секрецию, что обусловлено образованием
прочных соединений с Н+К+-АТФазой париетальной клетки и тем самым обладают самым мощным антисекреторным эффектом.
Таким образом, в силу своей эффективности и безопасности, ИПП вытеснили М-холиноблокаторы, антагонисты гастриновых рецепторов из терапии кислотозависимых заболеваний, включая ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, и превзошли по эффективности блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и антациды.
В связи с наличием у блокаторов Н2-рецепторов гиста-мина таких НЛР, как гиперпролактинемия, антиандрогенный эффект, нарушение функции печени и почек, нейтропения, тромбоцитопения, а также снижением антисекреторного эффекта к пятому дню лечения, вследствие экспрессии гистами-новых рецепторов на поверхности париетальных клеток, наличием «синдрома рикошета» за счет гиперплазии гастрин-продуцирующих клеток при отмене препарата, эта группа препаратов имеет ограниченное применение в терапии кис-лотозависимых заболеваний.
Антациды в терапии кислотозависимых заболеваний имеют вспомогательное значение: их назначают при необходимости дополнительного усиления воздействия базовых лекарственных средств на болевой и диспепсический синдромы, а также при синдроме диспепсии, перед проведением диагностики H. pylori, так как назначение ИПП до определения наличия инфекции H. pylori может привести к ложноотрица-тельному результату.
Ингибиторы протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы - антисекреторные лекарственные средства, ингибирующие Н+К+-АТФазу (протонный насос) париетальной клетки, путем образования ковалентных связей, что ведет к прекращению переноса ионов водорода в просвет желез желудка и снижению продукции соляной кислоты.
Фармакодинамика
ИПП относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования Н+К+-АТФазы париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В канальцах желудочных желез ИПП взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с SH-группами цистеина Н+К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желудочных желез, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длительность действия ИПП зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции препарата в крови.
Синтез Н+К+-АТФазы происходит медленно (половина молекул обновляется за 30-48 часов), и продукция кислоты подавляется на длительное время. При первом приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторного эффекта, так как ингибируются только молекулы Н+К+-АТФазы, находящиеся на секреторной мембране. Полностью антисекреторный эффект реализуется, когда поступающие из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата.
При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависи-мое угнетение желудочной секреции. Например, омепразол в дозе 20 мг через 1-4 часа после введения снижает стимулированную продукцию кислоты на 36%. Происходит также снижение объема желудочной секреции. Этот эффект носит обратимый характер - через 2-3 суток показатели секреции возвращаются к исходному уровню. Важно отметить отсутствие феномена «рикошета» после отмены лекарственных средств этой группы.
При повторном приеме ИПП происходит нарастание антисекреторного эффекта в течение четырех дней со стабилизацией на пятый день. При этом наблюдается существенное повышение внутрижелудочного рН на протяжении суток.
Отмечен феномен, связанный с применением ИПП - так называемый «ночной кислотный прорыв» - ночное понижение рН ниже 4 продолжительностью не менее часа, которое встречается у 70% пациентов, в том числе здоровых, вне зависимости от типа ИПП. Впервые описан в 1998 г Peqhini Р. L. До конца причина этого феномена не ясна, но ряд авторов объясняет его тем, что вечером, в момент приема ИПП, не у всех пациентов все Н+К+-АТФазы находятся в активном состоянии и ИПП не воздействует на неактивированные Н+К+-АТФазы. Так как период полувыведения ИПП около 1-1,5 ч, к моменту активации Н+К+-АТФаз ИПП уже выведен и активированные ночью Н+К+-АТФазы начинают секретировать соляную кислоту.
Фармакокинетика
После приема внутрь ИПП всасываются в тонкой кишке и до поступления в общий кровоток подвергаются метаболизму в печени. ИПП распределяются главным образом внеклеточ-но и имеют небольшой объем распределения, причем препараты избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где концентрация активного вещества в 1000 раз выше, чем в крови. Метаболизм всех ИПП происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4, которые обеспечивают окисление СН3-группы пиримидинового цикла, атома серы молекулы омепразола и его аналогов до гидроксисульфонов. Метаболиты выводятся из организма главным образом почками и в меньшей степени кишечником.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры ИПП
Препарат Биодоступность ПФК, мкмоль/ л^ч T/, ч T max, ч Связывание с белками плазмы
Омепразол 30-40% 1,11-2,23 0,5-1 0,53,5 95%
Эзомепразол 64-89% 4,3211,21 1,2 1-2 97%
Лансопразол 80-85% 5,01 1,31,7 1,7 97%
Рабепразол 52% 2,12 1-2 2-5 96%
Пантопразол 77% 9,93 1-1,9 1,1-3,1 98%
Фармакокинетические параметры различных ИПП в целом идентичны (табл. 1). Прием пищи значительно снижает биодоступность всех ИПП, в связи с чем препараты назначаются за 30 минут - 1 час до еды. Наибольшей биодоступностью обладают лансопразол и эзомепразол, однако прием жирной пищи снижает биодоступность препаратов на ~50%.
Незначительные различия фармакокинетики касаются времени достижения максимальной плазменной концентрации, что при длительной терапии не является клинически значимым.
Все ИПП имеют относительно короткий период полувыведения (около 1-2 часов). Продолжительность действия ИПП более длительно за счет их механизма действия, который заключается в образовании активного сульфонамида, ко-валентно связывающего Н+К+-АТФазу париетальных клеток. В отличие от других ИПП, рабепразол формирует частично
реверсивное соединение с протонной помпой и активируется в широких диапазонах рН. В связи с этим рабепразол имеет более постоянный кислотосупрессивный эффект, чем другие ИПП.
Показания к назначению ИПП
• Функциональная диспепсия
• ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки
• Инфекция H. pylori
• ГЭРБ
• НПВС-гастропатия
• Синдром Золлингера-Эллисона
• Полиэндокринный аденоматоз
• Системный мастоцитоз
• Профилактика синдрома Мендельсона
Противопоказания
• Гиперчувствительность
• Беременность
• Кормление грудью
Нежелательные лекарственные реакции
ИПП обычно хорошо переносятся. Частота НЛР, ассоциированных с приемом ИПП, отмечается менее чем в 5% случаев. Наиболее частыми среди НЛР являются головная боль, диарея, тошнота и боль в животе. Диарея, вероятно, связана с длительной кислотной супрессией и бактериальной контаминацией кишечника.
НЛР со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонса, многоформная эритема, ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз.
Зарегистрированы НЛР со стороны ЖКТ в виде: рвоты, запоров, метеоризма, желудочно-кишечного кандидоза, нарушения функции печени, нарушения вкуса, стоматита.
Со стороны крови могут отмечаться: анемия, агранулоци-тоз, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, нейтропения, пан-цитопения, лейкопения, тромбоцитопения, гипонатриемия.
ЦНС: депрессия, головная боль, головокружение, нарушение сна, энцефалопатия у больных с тяжелыми заболеваниями печени, при тяжелом состоянии больного зарегистрированы возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания.
Таблица 2. Лекарственные взаимодействия ИПП
Мочеполовая система: гематурия, протеинурия, интерсти-циальный нефрит.
Среди прочих НЛР на прием ИПП возможны: боль в груди, бронхоспазм, нарушение зрения, периферические отеки, анафилаксия, лихорадка, фотосенсабилизация, миалгии и артралгии, парестезии, алопеция, усиление потоотделения, гинекомастия, импотенция.
Предостережения
Возраст до 18 лет.
Детям старше 2 лет назначают омепразол внутрь 0,7-1,4 мг/кг/сутки в 2 приема.
Требуется коррекция дозы при печеночной недостаточности, почечной недостаточности, у пожилых пациентов.
До начала терапии следует исключить злокачественное новообразование, т.к. ИПП маскируют симптомы рака желудка и затрудняют постановку диагноза.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном приеме ИПП происходит повышение плазменной концентрации (табл. 2):
• Варфарина
• Фенитоина
• Карбамаземина
• Диазепама
При одновременном приеме ИПП отмечается увеличение абсорбции:
• Дигоксина
• Нифедипина
• Аспирина
• Панкреатических ферментов
При одновременном приеме ИПП отмечается уменьшение абсорбции:
• Препаратов железа
• Цианокобаламина
• Гризеофульвина
• Кетаконазола
• Интраконазола
• Цефподоксима
Препарат Омепразол Лансопразол Пантопразол Рабепразол Эзомепразол
Карбамазепин 1 метаболизм нет данных не влияет нет данных нет данных
Кларитромицин * не влияет нет данных нет данных **
Диазепам 1 метаболизм не влияет не влияет не влияет ^концентрацию
Дигоксин | абсорбцию нет данных | абсорбцию | абсорбцию нет данных
Кетоконазол | абсорбцию | абсорбцию нет данных | абсорбцию |абсорбцию
Метотрексат 1 почечную экскрецию нет данных нет данных нет данных нет данных
Нифедипин | абсорбцию нет данных | абсорбцию нет данных нет данных
Оральные контрацептивы не влияет не влияет не влияет нет данных нет данных
Фенитоин 1 метаболизм не влияет не влияет не влияет ^концентрацию
Варфарин 1 метаболизм не влияет не влияет не влияет не влияет
Теофиллин не влияет | метаболизм не влияет не влияет нет данных
* Омепразол увеличивает концентрацию кларитромицина в желудочной слизи, кларитромицин ингибирует цитохром Р450, метаболизирующий омепразол
** Применение эзомепразола и кларитромицина приводит к увеличению экспозиции ПФК эзомепразола в 2 раза
Режимы дозирования
В таблице 3 представлены стандартные дозы и кратность приема различных ИПП.
Таблица 3. Режимы дозирования ИПП
При печеночной недостаточности необходимо уменьшение суточной дозы всех ИПП в 2 раза (табл. 4). При приеме пан-топразола пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижение дозы в 2 раза. Коррекция дозы у пожилых пациентов требуется при использовании лансопразола и ра-бепразола.
Таблица 4. Дозирование ИПП при печеночной недостаточности,
почечной недостаточности, у пожилых пациентов
МНН Стандартная доза Кратность приема Существующие дозировки препарата, мг
Омепразол 20 мг 1-2 р/сут 10, 20, 40
Лансопра- зол 30 мг 1-2 р/сут 15, 30
Пантопра- зол 40 мг 1-2 р/сут 40
Рабепразол 20 мг 1-2 р/сут 10, 20
Эзомепра-зол 20 мг 1-2 р/сут 20, 40
Дозирование ИПП при печеночной недостаточности, почечной недостаточности, у пожилых пациентов
Препарат Максимальная суточная доза
при печеночной недостаточности при почечной недостаточности у пожилых пациентов
Омепразол 20 мг/сут * *
Лансопразол 30 мг/сут * 30 мг/сут
Пантопразол 40 мг 1 раз в 2 дня 40 мг/сут *
Эзомепразол 20 мг/сут * *
Рабепразол 20 мг/сут * 20 мг/сут
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. и др.; Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей. - М.: Литтерра, 2003. - 1046 с. - (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 4).
2. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клин. фармакол. и тер. -2004. - Т. 13, № 1. - С. 26-32.
3. Hurenkamp J.B., Grundmeyer L.M. et al. How do primary care physicians use long-term acid suppressant drugs. The J of Family Pract 2002; 51(3):29-39.
4. Inadomi JM, Fendrisk AM. PPI use in the OTC era: who to treat, with what, and for how long? Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 208-15.
5. Lassen A, Hallas J. at al. Use of antisecretory medication: a population based cohort study. Aliment Pharmacol №ег 2004; 20(5):577-83.
6. Mearin F, Ponce J. Potent acid inhibition: summary of the evidence and clinical application. Drugs 2005;65(Suppl. 1);113-26.
7. Welage LS, Berardi RR. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid-related diseases. J Am Pharm Assoc 2000;40:53.
УДК 616.33-002.44
ВЛИЯНИЕ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ МИЛЛИМЕТРОВОГО ДИАПАЗОНА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Е. В. Иванишкина', В. В. Молчанов2, В. Г. Подопригорова1
'ГОУ ВПО СГМА Росздрава, кафедра пропедевтики внутренних болезней,
2Кафедра патологической анатомии
Резюме
С целью изучения влияния электромагнитного излучения (ЭМИ) миллиметрового (мм) диапазона на показатели морфо-функционального состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны исследовано 52 пациента с язвенной болезнью желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Применение ЭМИ мм диапазона в комплексном лечении больных язвенной болезнью приводит к более выраженному уменьшению пула клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку гастродуоденаль-ной зоны, по сравнению со стандартной эрадикационной терапией.
Ключевые слова: электромагнитное излучение, гастродуоденальная зона, язвенная болезнь, эрадикационная терапия
ELECTROMAGNETIC EMISSION OF MILLIMETRIC RANGE INFLUENCE ON MORPHOFUNCTIONAL STATE OF GASTRODUODENAL MUCOUS MEMBRANE IN PATIENTS WITH PEPTIC ULCER DISEASE
E. V. Ivanishkina, V. V. Molchanov, V. G. Podoprigorova
Summary
52 patients with peptic ulcer disease for electromagnetic emission of millimetric range influence on morphofunctional state of gas-troduodenal mucous membrane study were investigated. Electromagnetic emission of millimetric range application in complex treat-
