CC BY
414
Ингибиторы АПФ -препараты первой линии в лечении сердечнососудистых заболеваний
романенко Б.Б.,
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии Белорусской медицинской академии последипломного образования
Романенко З.Б.,
кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии Белорусского государственного медицинского университета
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в Беларуси и России составляют более 50% общей смертности населения и представляют собой актуальную медицинскую и социально-экономическую проблему.
Роль нейрогормональных систем в развитии и прогрессировании ССЗ Патогенез СсЗ предполагает определенную последовательность событий. Повреждения миокарда любой причины - ишемия, перегрузка давлением, инфекция, интоксикация и др. - приводят к ухудшению функции сердца и падению сердечного выброса (СВ). В ответ на это включаются компенсаторные, в первую очередь нейрогормональные механизмы, направленные на поддержа-
5
ние сердечной функции. Повышение активности симпатико-адреналовой системы (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), некоторых цитокинов и т.д. в короткие сроки обеспечивает увеличение сократимости миокарда и поддержание сердечного выброса. Вместе с тем длительная, хроническая активация нейрогормональных систем оказывается порочной, поскольку приводит к развитию гипертрофии кардиомиоцитов (КМЦ), ремодели-рованию сердца и сосудов, ускоряет апоптоз КМЦ и в итоге завершается формированием патологических де-з-адаптивных реакций. Эти патологические изменения вызывают про-грессирование дисфункции сердца и в конечном итоге приводят к тя-
желой сердечной недостаточности (СН) и смерти больного. Прервать этот порочный круг можно путем блокады хронических эффектов гиперактивности нейрогормональных систем и, в первую очередь, РААС. В действительности участие нейро-гормональных систем в развитии ССЗ проявляется не столько в активизации одних ее «стрессорных» компонентов, сколько в нарушении равновесия между стрессорны-ми и антистрессорными звеньями (табл.1).
Активация стрессорных гормональных систем - РААС, САС и других, оказывающих прессорное, антидиуретическое, пролиферативное влияние, сочетается с ослаблением антистрессорного звена, представленного калликреин-кининовой системой (ККС), системой натрийуре-тического пептида, простагландинов и некоторыми другими, оказывающими депрессорное, антипролифе-ративное, диуретическое действие. Поэтому правильнее говорить о
развитии нейрогормонального дисбаланса, как главной причины и движущей силы патогенеза ССЗ и СН. Восстановить оптимальный баланс оказалось возможным с помощью препаратов, влияющих на нейро-гормоны и получивших название нейрогормональных модуляторов. Концепция «нейрогормональной модуляции» стала одним из основных и перспективных направлений развития современной кардиологии.
Основными «противоборствующими» силами на этом нейрогор-мональном поле являются, с одной стороны, РААС, с другой - ККС. Если активность РААС преобладает над ККС, то рано или поздно развиваются сердечно-сосудистые осложнения, в частности хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с драматическим финалом. рААО и ккс и их эффекты
Функционирование РаАс и ККС регулируется ангиотензинпревра-щающим ферментом (АПФ). Под его влиянием происходит трансфор-
Нейрогормональные модуляторы
Депрессорное, антипролиферативное, диуретическое звено Прессорное, антидиуретическое, пролиферативное звено
Калликреин-кининовая система (брадикинин) Система «предсердный натрийуретический фактор (ДМ? СМР)» Простагландины (Рд12 и Е2, простациклин) Тканевой активатор плазминогена (1РА) РААС (А11, альдостерон) САС (норадреналин, адреналин) Вазопрессин Фактор роста Цитокины (TNF а) Ингибиторы t РА (РА1 - 1)
Таблица 1. Нейрогормональный дисбаланс при СС3
Рисунок 1
мация ангиотензина I (А1) в ангиотензин II (А11) - ключевой гормон РААС, один из главных гормонов стресса. АПФ (кининаза II) ускоряет разрушение брадикини-на и вызывает инактивацию всей ККС (рис. 1).
Таким образом, с одной стороны, АПФ усиливает прессорное, антидиуретическое и пролиферативное влияние, а с другой - ослабляет процессы ва-зодилатации, антипролиферации и диуреза.
Поэтому блокада АПФ с помощью ингибиторов ангиотензипревращаю-щего фермента (ИАПФ) дает «двойной» терапевтический эффект: снижает синтез АН и защищает от разрушения брадикинина. Именно этим обусловлена уникальность ИАПФ, не только ослабляющих «агрессию» АН, но и усиливающих защитное действие брадикинина и простациклинов (рис. 2).
Защита ККС и брадикинина от преждевременного разрушения
Роль циркулирующей и тканевой РААС в развитии ССЗ и ХСН
крайне важна для адекватного диуреза, вазодилатации и в итоге для защиты внутренних органов. Эффект избыточного синтеза АН зависит от его локализации и длительности действия. Циркулирующий в плазме АН вызывает кратковременные адаптивные эффекты - положительное хронотропное действие,
Рисунок 2
Роль АПФ (кининазы II)
в нейрогормональной регуляции
при АГ и ХСН и механизм действия ИАПФ
Р^иин
Каляикреии
Анпиэтинзиногсн
Ангн (тении н I
Ккнннокны Брлликнннн
Дш причини Ц
АДГ
Ллмостсрон
ИАПФ
Вазоконстрикция Пролиферация (ремоделирование) Антидиурез
Неактивные
П С ПТИЦЫ
Простили клин Оксил ахни
Вазоконстрикция Защита органов-мишеней Диурез
задержку воды, вазоконстрикцию. При кратковременной активизации А11 эти эффекты играют отчетливую адаптационную роль, связанную с повышением СВ, поддержанием адекватного уровня перфузионного давления и т.д.
Однако длительная активация А11 в органах и тканях сопровождается постепенным их разрушением вследствие выраженной пролиферации клеточных элементов и падения их функциональной способности. В сердце это проявляется в виде гипертрофии миокарда, увеличения коллагенового матрикса и ремоде-лирования левого желудочка; в почках - гипертрофии клубочков вплоть до их гибели; в сосудах - гипертрофии медии, ремоделировании сосудистой стенки.
Финалом дезадаптивных эффектов А11 являются артериальная гипертензия (АГ), прогрессирующая сердечная и почечная недостаточность. 90% компонентов РААС размещается на поверхности органов и тканей и лишь 10% циркулирует в плазме. Поэтому хроническая гиперактивация РААС опасна в первую очередь для тканей и проявляет свое действие в эндотелии сосудов, центральной нервной системе, сердце, почках и т.д.
Повышение активности тканевых и циркулирующих гормонов РААС происходит не одинаково. Циркулирующая РААС активируется в
период обострения заболевания. После компенсации патологического процесса уровень циркулирующих гормонов РААС может быть нормальным и оставаться таким до следующей декомпенсации. Тканевые гормоны РААС ведут себя иначе. С первого дня заболевания наблюдается постепенное неуклонное повышение их активности вне зависимости от уровня циркулирующих гормонов. Развитие компенсации и нормализация гормонов в плазме крови не свидетельствуют о благополучии и могут ввести в заблуждение относительно состояния тканевых гормонов РААС, постепенное неуклонное повышение активности которых оказывает нарастающее разрушающее действие.
иАПФ и их основные фармакологические эффекты История применения ИАПФ в кардиологии насчитывает уже более 30 лет. Первый представитель этого класса - каптоприл был синтезирован под руководством D. ^1лтап, М. Ondetti в 1975 г. С тех пор создано несколько десятков химических соединений, способных блокировать активность АПФ.
Вызывая блокаду АПФ, ИАПФ подавляют синтез А11 - мощного ва-зоконстриктора, усиливающего высвобождение норадреналина путем активации рецепторов на периферических нейронах и стимуляции ак-
Таблица 2. Основные эффекты ИАПФ
Орган-мишень Фармакологические эффекты
Сердце ^ гипертрофии левого желудочка Т сократимости левого желудочка Т коронарного кровотока вторичная кардиопротекция
Почки Тпочечного кровотока Т афферентной вазодилатации Т эфферентной вазодилатации ^ микроальбуминурии / протеинурии ренопротекция
Сосудистое русло Т высвобождения оксида азота ^ артериальной жесткости ^ гипертрофии сосудистой стенки ^ атерогенеза
Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) документально подтверждают положительные эффекты ИАПФ на заболеваемость и смертность у больных с СН, дисфункцией левого желудочка, а также перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [7-10].
Таким образом, основные фармакологические эффекты ИАПФ: снижение тивности центральных отделов САС. сосудистого сопротивле-
При назначении ИАПФ снижение ния, улучшение функции эндотелия, симпатического тонуса обусловлено антипролиферативное действие, уменьшением уровней циркулирую- влияние на систему свертывания щего AII, который стимулирует актив- крови, улучшение функции почек -ность САС [1, 2]. Кроме того, ИАПФ связаны с уменьшением образова-предотвращают разрушение естест- ния А11 и деградации брадикинина, венного вазодилататора брадикини- калликреина, субстанции Р (табл. 2).
Уменьшая активность АПФ и экспрессию А11, ИАПФ тем самым снижают «давление» на ангиоте-зиновые рецепторы I типа (АТ1), расположенные в органах-мишенях: мозге, сосудах, сердце, почках. Это приводит к уменьшению гипертрофии сосудистой стенки и вазоконстрикции, гипертрофии ле-
на, что приводит к еще более выраженной вазодилатации посредством стимуляции высвобождения оксида азота и простациклина из эндотелия. Вместе с тем накопление брадикинина может быть ответственно за развитие таких побочных реакций, как сухой раздражающий кашель и ангионевротический отек [3-5].
В отличие от периферических ва- вого желудочка (ГЛЖ), фиброза и
зодилататоров (нитратов, антагонистов кальция), которые активируют САС, ИАПФ не вызывают рефлекторной такихардии или повышения уровня норадреналина в плазме крови [6].
апоптоза КМЦ, снижению синтеза альдостерона, повышению клубочко-вой фильтрации и снижению клубоч-ковой гипертензии. Такие благоприятные изменения являются основой
Рисунок 3
Механизм действия ИАПФ при ССЗ
терапевтического эффекта ИАПФ и способствуют значительному снижению риска развития АГ инсульта, ИМ, сердечной и почечной недостаточности, летального исхода (рис. 3).
Несмотря на то что ИАПФ оказывают примерно одинаковое фармакологическое и органопротективное действие, химические формулы этих препаратов разнообразны. Часть из них имеет в основе Ьпролин, другие -карбоновые кислоты, третьи - эфиры карбоновых кислот. У каптоприла
и спираприла в составе формулы присутствует сера, у фозиноприла -фосфор. Число атомов азота в формулах колеблется от 1 до 3, атомов кислорода - от 3 до 7, углерода - от 9 до 30, водорода - от 15 до 46. Исходя из того что ИАПФ имеют совершенно не похожие молекулы, их действие не может быть абсолютно одинаковым. О существовании различий между ИАПФ свидетельствует множество их классификаций, в основе которых лежат наличие или отсутствие первичной активности, пути выведения, наличие в формуле серы или фосфора (табл. 3) и т.д.
По фармакокинетике ИАПФ разделяются на две группы (табл.4): первично активные препараты (каптоприл, лизи-ноприл) и все остальные - неактивные вещества, образующие активный метаболит после трансформации в печени и/или в слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее.
Таблица 3. Классификация ИАПФ
Характеристика молекул различных препаратов
содержащие SH - группу карбоксиалкил -дипептиды Фосфорсодержащие
Каптоприл Зофеноприл Эналаприл Периндоприл Рамиприл Лизиноприл Цилазоприл и др. Фозиноприл
В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации ИАПФ подразделяются на три класса: класс I - липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют почечный путь выведения (каптоприл); класс II - липофильные пролекарства, выводящиеся преимущественно через почки (эналаприл, периндоприл, квинаприл и др.) или имеющие двойной путь элиминации - почечный и печеночный (ра-миприл, фозиноприл, трандолаприл, моэксиприл, спираприл); класс III -гидрофильные лекарства, выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл). Главный путь элиминации всех известных активных ИАПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов - почечная экскреция. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется начинать терапию с более низких доз этих препаратов. Препараты с двумя основными путями элиминации или преимущественно печеночной элиминацией более безопасны при длительном применении.
Большинство ИАПФ назначаются независимо от приема пищи. Исключение составляют каптоприл, периндоприл, цилазаприл и моэкси-прил, которые следует принимать натощак. С позиции комплаентности оптимален однократный прием препарата. Кратность приема зависит в
основном от времени создания максимальной концентрации препарата, периода полужизни и величины связи с белками плазмы.
Выделяют ИАПФ, образующие с активным центром АПФ как относительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь. Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ИАПФ на более или менее мощные из расчета миллиграмм на миллиграмм, что также отчасти влияет на продолжительность действия.
Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, заключается в том, что, принимая лекарство утром после пробуждения, пациент остается без защиты в предподъемное время - самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений следующего дня. Особенности фармакокинетики важны также для приверженности терапии, при этом однократное назначение препарата независимо от приема пищи более удобно для пациента и более комплаентно. Необходимость выбора высококомплаентных препаратов с доказанной эффективностью очевидна.
Клиническое применение ИАПФ
Наиболее широкий спектр приме-
Таблица 4. Фармакокинетика ИАПФ
Ппрпяпяти суточные т1/2, кратность приема Элиминация:
1 1арси ы дозы, мг часов в сутки почки /печень, %
Каптоприл 25-300 2-6 2-3, за 1 час до Преимущественно
(каптоприл) приема пищи почечная
Эналаприл 5-40 11 1-2, независимо Преимущественно
(эналаприлат) от приема пищи почечная
Лизиноприл 5-80 12 1,независимо Преимущественно
(лизиноприл) от приема пищи почечная
Рамиприл 2,5-20 13-17 1-2, независимо 60/40
(рамиприлат) от приема пищи
Фозиноприл 10-80 12-15 1-2, независимо 50/50
(фозиноприлат) от приема пищи
Трандолаприл 1-4 16-24 1,независимо от 33/67
(трандолаприлат) приема пищи 1,
Периндоприл 2,5-20 25-30 за 1 час до при- Преимущественно
(периндоприлат) (2-16) ема пищи почечная
Квинаприл 5-40 3 1-2, независимо Преимущественно
(квинаприлат) от приема пищи почечная
Цилазаприл 2,5-10 11-12 1, за 1 час до при- Преимущественно
(цилазаприлат) ема пищи 1-2, за почечная
Моэксиприл 7,5-30 2-9 1 час до приема 50/50
(моэксиприлат) пищи
Спираприл 3-6 40 1,независимо 40/60
(спираприлат) от приема пищи
П р и м е ч а н и е: Т1/2 - период полужизни.
нения имеют эналаприл и рамиприл. Эти ИАПФ используются как при АГ и ХСН, так и при ишемической болезни сердца (ИБС), включая острый инфаркт миокарда (ОИМ), а также при хронической почечной недостаточности (ХПН) и сахарном диабете. Рамиприл назначается и для профилактики инсульта (табл. 5).
Каптоприл, лизиноприл, фозино-прил, квинаприл и спираприл применяются преимущественно при АГ и ХСН. Трандолаприл, кроме этого, показан при ИБС. Цилазаприл назначают в ос-
новном при АГ. Периндоприл в силу слабого антигипертензивного действия (отсутствие эффекта первой дозы) рекомендуется назначать только при ХСН. Моэксиприл показан женщинам в менопаузе, страдающим АГ.
Основной побочный эффект всех ИАПФ - кашель. Большинство ИАПФ могут вызывать ангионевро-тический отек (синдром Стивенса-Джонсона). Для некоторых ИАПФ свойственна фотосенсибилизация. Часто применение ИАПФ осложняется артериальной гипотензией
Таблица 5. Показания к применению, побочные эффекты и симптомы передозировки ИАПФ
Препараты Показания Возможные побочные действия Симптомы передозировки
Каптоприл АГ ХСН, ИБС, ХПН Кашель, импотенция, Гипотония, ОИМ,
синдром Стивенса-Джонсона ОНМК, ТЭЛА
Эналаприл АГ ХСН, ИБС, ХПН, Кашель, Гипотония, ОИМ,
СД синдром Стивенса-Джонсона ОНМК, ТЭЛА
Периндоприл ХСН, АГ стабильная Кашель, импотенция, Гипотония, ОИМ,
ИБС Т креатинина, ОНМК, ТЭЛА
синдром Стивенса-Джонсона
Лизиноприл АГ ХСН Импотенция, кашель, Гипотония, ОИМ,
синдром Стивенса-Джонсона ОНМК, ТЭЛА
Фозиноприл АГ ХСН Кашель, Т креатинина, Гипотония, ОИМ,
синдром Стивенса-Джонсона, ОНМК, ТЭЛА
фотосенсибилизация
Квинаприл АГ ХСН Кашель, импотенция, Гипотония, ОИМ,
Т креатинина, ОНМК, ТЭЛА
синдром Стивенса-Джонсона,
фотосенсибилизация
Трандолаприл АГ ХСН, ИБС Кашель, импотенция, Гипотония, ОИМ,
Т креатинина,синдром ОНМК, ТЭЛА
Стивенса-Джонсона,
фотосенсибилизация
Рамиприл АГ ХСН, ИБС, ОИМ Кашель, Гипотония, ОИМ,
синдром Стивенса-Джонсона, ОНМК, ТЭЛА
фотосенсибилизация
Цилазаприл СД, ХПН Кашель, импотенция, Гипотония, ОИМ,
АГ ХСН Т креатинина, ОНМК, ТЭЛА
синдром Стивенса-Джонсона,
тромбоцитопения,
фотосенсибилизация
Моэксиприл АГ Кашель, импотенция, Гипотония, ОИМ,
синдром Стивенса-Джонсона, ОНМК, ТЭЛА
гинекомастия, отеки
Спираприл АГ ХСН Кашель, импотенция, Гипотония,
синдром Стивенса-Джонсона, брадикардия, шок,
фотосенсибилизация ХПН
П р и м е ч а н и е: АГ - артериальная гипертензия, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ОИМ - острый инфаркт миокарда, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии, ХПН - хроническая почечная недостаточность, СД - сахарный диабет.
Снижение АД невозможно безоговорочно отнести к побочным эффектам. Таким образом скорее проявляется главное свойство ИАПФ -системная вазодилатация. В тех случаях, когда уровень АД становится ниже 80-90/60 мм рт. ст. и на-блюдаются гемодинамически значимые клинические симптомы (слабость, головокружение, обмороки), применение ИАПФ противопоказано. АД нередко падает при сопутствующем применении других препаратов, способных вызывать гипотонию, например нитратов. Наиболее часто гипотензию при назначении ИАПФ вызывает злоупотребление диуретиками, что более характерно для тяжелой ХСН.
Один из важнейших принципов профилактики гипотензии у пациентов, предрасположенных к ее развитию (сопутствующая терапия нитратами и другими вазодилататорами, гиповолемия, чрезмерная диуретическая терапия, высокоренинные формы заболеваний, тяжелая ХСН), заключается в начале терапии ИАПФ с минимальной дозы, составляющей примерно 1/8 целевой, с постепенной ее титрацией до оптимальной поддерживающей дозы.
ИАПФ в лечении АГ
АГ - величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, определяющая структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности населения. Она является
основным модифицируемым фактором риска развития заболеваний сердца, сосудов, почек и одним из важнейших звеньев сердечно-сосудистого континуума. Повышенное АД - самая частая причина развития ХСН в США и Европе [11, 12]. В России повышенное АД ассоциируется с развитием ХСН не менее чем в 80 % случаев, что свидетельствует о недостаточной эффективности лечения АГ [13, 14]. Польза от снижения АД до целевого уровня подтверждается не только рандомизированными контролируемыми исследованиями, но и значительным увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ.
Мета-анализ РКИ антигипертен-зивных средств при «мягкой» и «умеренной» АГ выполненных до 1990 года, показал, что антигипертензивная терапия существенно уменьшала относительный риск мозгового инсульта на 38%, нефатальной и фатальной ИБС - на 16 %, смерти от сосудистых катастроф - на 16 %, ХСН - на 52 % [15]. Выполненный позднее мета-анализ, включающий 61 исследование и 1 миллион пациентов, показал, что снижение АД на 20/10 мм рт. ст. обеспечивало уменьшение сердечно-сосудистой смертности в 2 раза [16]. На судьбу пациента с АГ в значительной сте-
пени влияет сам факт снижения АД, вне зависимости от используемого класса антигипертензивных препаратов (АГП) [17-20].
Классы АГП и отдельные их представители различаются по влиянию на конечные точки, сопутствующие и ассоциированные клинические состояния, а также по органопротектив-ному действию и профилю побочных эффектов. Дополнительные (или «плейотропные») свойства отдельных АГП особенно важно учитывать при подборе терапии больным АГ с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа, диабетической и недиабетической нефропатией, а также с поражением органов-мишеней, в частности гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и почечной дисфункцией (табл. 6).
Современный АГП должен не только снижать АД, но и положительно влиять на конечные точки (мозговой инсульт, ОИМ, ХСН, ХПН, сердечно-сосудистая и общая смертность), а также предотвращать поражение органов-мишеней и, в идеале, способствовать их регрессии. Важно, чтобы АГП был метаболически нейтральным и улучшал обмен углеводов и липидов, а также предотвращал развитие сахарного диабета и прогрессирование атеросклероза. Огромное значение имеет безопасность, длительность действия и кратность приема АГП, что повышает приверженность лечению.
Этим требованиям полностью удовлетворяют ИАПФ. Основная точка приложения действия ИАПФ - подавление активности РААС, которой отводится важнейшая роль в регуляции АД. Повышенная секреция ренина и связанных с ним метаболитов, в частности АТ II, ведет не только к развитию АГ но и к не связанному непосредственно с повышением АД повреждению органов-мишеней, ре-моделированию сердца и сосудов.
Положительные аспекты применения ИАПФ при АГ : выраженная антигипертензивная активность; кардиопротекция (ре-гресс ГЛЖ, улучшение диастолической функции левого желудочка, предупреждение апоптоза КМЦ при перегрузке сердца давлением); вазопротекция (подавление пролиферации глад-комышечных клеток артерий и увеличение их просвета, улучшение функции эндотелия за счет повышения высвобождения оксида азота, простациклина и снижения секреции эндотелина-1, увеличение податливости артериальной стенки); снижение уровней нейрогормонов (АТ II, альдостерона, катехолами-нов, вазопрессина); активация ККС, повышение концентрации предсерд-ного натрийуретического фактора в крови и миокарде; нефропротекция, антитромботический эффект; благоприятные метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы
Таблица 6. Клинические ситуации, влияющие на назначение различных АГП
Показания к назначению Классы антигипертензивных препаратов
ИАПФ АК БРА ББ Диуретики
Систолическая АГ (пожилых) + +
Гипертрофия левого желудочка + + +
ХСН + + + +
Дисфункция левого желудочка +
Перенесенный инфаркт миокарда + + +
Стенокардия + +
Атеросклероз сонных артерий + +
Атеросклероз коронарных артерий +
Диабетическая нефропатия + +
Недиабетическая нефропатия +
Протеинурия/микроальбуминурия + +
Метаболический синдром + +
Беременность +
Фибрилляция предсердий + +
Тахиаритмии +
АГ у афроамериканцев + +
Глаукома +
Кашель, вызванный приемом ИАПФ +
П р и м е ч а н и е: АК - антагонисты кальция, БРА - блокаторы рецепторов А11, бБ - бета-блокаторы.
за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину, нейтральный эффект на систему транспорта холестерина).
Антигипертензивная активность назначаемого пациенту ИАПФ зависит от уровня ренина в крови: при высокой активности ренина реакция АД бывает трехфазной (1 - резкое падение АД до уровня гипотонии; 2 - повышение АД и да-
лее стабильное АД, но менее выраженное, чем в начале; 3 - снижение АД с максимальным ответом через 2-4 недели). При нормальном или низком уровне ренина отмечается постепенное пролонгированное снижение АД.
У части больных при длительном применении ИАПФ после начального снижения синтеза АТ11 в дальнейшем (приблизительно через месяц)
может развиться феномен «ускользания ответа» за счет возвращения уровня АТ11 и его активности. Развитие этого феномена связывают с существованием альтернативного, независимого от АПФ, пути образования АТ II. ИАПФ эффективно блокируют продукцию А II из АТ I, но они не прерывают синтез АТ II с участием химазы, которая преобразует АТ I в АТ II, минуя АПФ.
С момента публикации IV доклада Объединенного национального комитета США в 1988 г. ИАПФ неизменно входят в число АГП первого ряда во все международные национальные рекомендации по лечению АГ.
Мета-анализ 92 РКИ, в которых изучалась эффективность 14 различных ИАПФ в сравнении с плацебо, показал, что все препараты этого класса обладают выраженной антигипертензивной активностью. Преимуществ или недостатков каких-либо конкретных препаратов не наблюдалось [21]. Выраженный анти-гипертензивный эффект позволяет рассматривать назначение ИАПФ при АГ как вмешательство с уровнем доказательности А [22].
Дополнительными показаниями к назначению ИАПФ являются СН или дисфункция левого желудочка, перенесенный ИМ, ГЛЖ, атеросклероз сонных артерий, диабетическая и недиабетическая нефропатия, протеи-
нурия, мерцательная аритмия, метаболический синдром (см. табл. 6).
И хотя способность ИАПФ снижать АД и замедлять прогресси-рование ХСН расценивается как класс-эффект, многие органопро-тективные эффекты отдельных препаратов с позиций доказательной медицины не могут быть перенесены на весь класс этих лекарственных средств, что необходимо учитывать при их назначении (см. табл. 4, 5).
Для предупреждения возможных отрицательных последствий при назначении ИАПФ рекомендуется: за 24 часа до начала лечения ИАПФ снизить дозу диуретиков или отменить их (особенно у пациентов с АГ и СН); начинать лечение с низких доз (особенно при ХПН, а также у пожилых с распространенным атеросклерозом); на начальных этапах контролировать АД в период максимального действия препарата; определять уровень креатинина в первые 3-5 дней, затем 1 раз в 3-6 месяцев, при патологии почек назначать препарат с двойным путем выведения; не назначать препараты калия, которые могут способствовать развитию гиперкалиемии, и обязательно соблюдать низкосолевую диету.
ИАПФ в лечении ИБС
ИБС - одно из наиболее тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы, имеющих высокий риск
кардиоваскулярных событий и смерти. Большое значение в прогресси-ровании ИБС отводится процессам ремоделирования миокарда, включающим гипертрофию, дилатацию и изменение геометрии сердца, а также нарушение систолической и диастолической функции левого желудочка. Ишемическое ремоделиро-вание левого желудочка развивается вследствие гибели КМЦ при ИМ, острой ишемии с развитием «оглушённого» миокарда или хронической ишемии - «гибернации» миокарда и характеризуется фазовым течением адаптивных, а затем и дезадаптив-ных процессов [23-28].
Основываясь на результатах проведенных РКИ (SAVE, TRACE, AIRE, CONSENSUS-2, CCS-1, GISSI-3, ISIS-4, SMILE и др.), современные клинические рекомендации предполагают максимально раннее применение ИАПФ при ОИМ. Однако такая терапия показана главным образом при обширных передних и повторных ИМ, ИМ с АГ или на фоне сахарного диабета, а также при бессимптомной или клинически выраженной систолической дисфункции, блокаде ножек пучка Гиса и может быть назначена больным, не имеющим противопоказаний к применению ИАПФ - выраженной гипотонии, нестабильной гемодинамики и др.
С позиций доказательной медицины не все ИАПФ одинаково
безопасны и эффективны для немедленного назначения при ОИМ. В настоящее время круг ИАПФ, которые рекомендуется использовать в первые дни ОИМ, ограничивается лизиноприлом, рамиприлом и зо-феноприлом [29]. Доза ИАПФ при этом должна тщательно титроваться: по возможности лечение рекомендуется начинать в первые сутки от начала заболевания с минимальной дозы, затем под контролем за кардиогемодинамикой дозу следует увеличивать до целевой, которая использовалась в соответствующих РКИ (табл. 7).
Для профилактики ХСН у больных, перенесших ОИМ, применяются каптоприл, рамиприл и фозино-прил со степенью доказанности А [30-34]. В исследовании PREAMI периндоприл доказал способность блокировать процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка, что является основным механизмом в предотвращении развития ХСН [35].
Только у пациентов с ОИМ исследованы трандолаприл (TRACE) и зофеноприл (SMILE), однако их эффективность при ХСН недостаточно изучена. К тому же трандолаприл не показал способности предотвращать развитие ХСН у больных с ИБС и сохраненной функций сердца (PEACE) в отличие от рамиприла и периндоприла [36].
Таблица 7. ИАПФ, рекомендуемые к применению при ОИМ
международное название суточная доза, мг кратность приема
начальная Поддерживающая
Каптоприл 6,25 150 2-3
Эналаприл 2,5 20 1-2
Лизиноприл 2,5 20 1
Рамиприл 2,5 10 1-2
Периндоприл 2 (2,5) 8 (10) 1
Трандолаприл 0,5-1 4 1
Фозиноприл 5 20 1-2
Лечение ИБС, второго по значимости фактора риска развития ХСН, крайне важно для ее профилактики [13, 37]. Для профилактики ХСН при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в частности, ИБС) рекомендуется использование периндоприла и рамиприла (степень доказанности А).
Степень доказанности профилактики ХСН при ИБС максимальна для периндоприла, который в исследовании EUROPA достоверно уменьшал риск развития ХСН на 39%, превосходя по этому показателю другие ИАПФ [38, 39]. Кроме того, у пациентов с инсультами в анамнезе (половина из них с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидом сопровождалось достоверным снижением риска ХСН на 26% [41].
Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать развитие декомпенсации при ИБС, АГ
сахарном диабете, периферическом атеросклерозе, а также после перенесенного инсульта, что не позволяет дифференцировать его эффект у пациентов с каждым из этих заболеваний [39]. иАПФ при сахарном диабете В исследовании UK-PDS показано, что более интенсивное снижение АД сопровождается значительным уменьшением риска как сердечно-сосудистых осложнений, так и осложнений, связанных с сахарным диабетом, в сравнении с менее интенсивным снижением АД. Однако различий в этом действии между каптоприлом и атено-лом не выявлено. В исследовании ADVANCE показано, что добавление к терапии больных сахарным диабетом 2-го типа как с повышенным, так и с нормальным АД фиксированной комбинации периндоприла с индапа-мидом способствовало существенному снижению общей смертности на 14%, смерти от сердечно-сосудистых осложнений на 18%, риска микро- и макровскулярных осложнений - на 9%.
В мета-анализе не удалось подтвердить специфического, независимого от способности снижать АД,
ренопротективного эффекта ИАПФ у больных с нарушенной функцией почек как при наличии, так и при отсутствии сахарного диабета. Тем не менее ИАПФ в клинических рекомендациях рассматриваются как препараты выбора в лечении диабетической нефропатии (особенно при сахарном диабете I типа и протеину-рии), что обусловлено их способностью уменьшать как внутриклубоч-ковое давление, так и гипертонию за счет расширения выносящей (эфферентной) артериолы клубочков.
Наличие сахарного диабета и даже просто инсулинорезистентности предрасполагает к развитию ХСН, при этом максимальная степень увеличения риска отмечается у женщин [42, 43]. Сочетание ХСН с сахарным диабетом значительно усугубляет неблагоприятный прогноз [44-46]. Успешное лечение пациентов с сахарным диабетом и его осложнениями позволяет значительно уменьшить риск развития ХСН (уровень доказанности А) [47, 48]. Отмечается важность контроля уровня гликемии с помощью препаратов, улучшающих чувствительность тканей к инсулину, а также применения ИАПФ. В то же время использование бета-блока-торов и диуретиков может ухудшить течение сахарного диабета (уровень доказанности В) [49].
иАПФ в лечении Хсн
В классическом мета-анализе,
проведенном в 1995 году, продемонстрирована способность ИАПФ к снижению риска смерти больных с ХСН на 23 %, причем за первые 90 дней лечения этот эффект составил 44 % [50].
Основные позиции по применению ИАПФ в лечении ХСН: показаны всем пациентам с ХСН независимо от причины и тяжести декомпенсации; улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, снижают заболеваемость и предотвращают развитие выраженной декомпенсации; эффективны как при бессимптомной дисфункции левого желудочка, так и тяжелой декомпенсации; чем раньше начинается лечение ИАПФ, тем больше вероятность успеха и продления жизни пациентов; назначение ИАПФ считается обоснованным при ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (степень доказанности В); неназначение ИАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных [51].
Максимальную степень доказанности в лечении ХСН всех стадий имеют эналаприл (SOLVD prev, SOLVD treat, V-HeFT II, RESOLVD, CONSENSUS) и каптоприл (Munich MHF Captopril - Degoxin, ELITE II, САДКО ХСН), которым и рекомендуется отдавать предпочтение в лечении ХСН. Доказана также лечебная эффективность фозиноприла
(FEST, CHF без глик., Fosinopril -Enalapril, ФАСОН), лизиноприла (ATLAS, Лизиноприл - Каптоприл) и периндоприла (PEP - CHF).
Способность периндоприла существенно уменьшать количество госпитализаций показана в группе пожилых больных с сохраненной функцией левого желудочка. В связи с тем что лизиноприл не метаболизируется в печени и выводится только почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда у большинства больных наблюдается ухудшение функции почек. В подобных случаях целесообразно использовать ИАПФ, имеющие два пути выведения из организма. Кроме того, в исследовании ALLHAT показано, что лизиноприл существенно уступает диуретикам в предотвращении развития ХСН, в отличие от других ИАПФ.
Для профилактики ХСН у пациентов, перенесших ОИМ, могут применяться каптоприл (SAVE, VALIANT, OPTIMAL), рамиприл (AIRE, HOPE), фозиноприл (FAMIS) со степенью доказанности А. В дополнение к эналаприлу, каптоприлу, фозино-прилу, периндоприлу, лизиноприлу, рамиприлу, полностью доказавших свою эффективность в РКИ, добавлены квинаприл (Riegger, QHFTI, Квинаприл - Каптоприл, САДКО ХСН) и спираприл (CASSIS, КВАНК), показавшие свою эффективность в
лечении ХСН на меньшем числе пациентов.
Способность улучшать прогноз жизни пациентов с ХСН доказана не для всех ИАПФ, при этом в первую очередь рекомендуется использовать эналаприл, каптоприл, лизи-ноприл, рамиприл и трандолаприл. Обязательным условием терапии ИАПФ является достижение целевых или максимально переносимых доз этих препаратов [29]. Назначение ИАПФ начинается с минимальных доз, при их постепенном (не чаще одного раза в 2-3 дня, а при системной гипотонии еще реже - не чаще одного раза в неделю) титровании до оптимальных (средних терапевтических) доз (табл. 8).
Следует иметь в виду, что титрование дозы ИАПФ - процесс сугубо индивидуальный и у каждого пациента бывает свой оптимум и максимум эффективных и переносимых доз препаратов. Слепое копирование рекомендаций по применению максимальных доз ИАПФ при ХСН должно восприниматься с осторожностью. Однако останавливаться на минимальных дозах ИАПФ, если пациент их хорошо переносит и у него нет снижения АД, ошибочно. ИАПФ можно назначать пациентам с ХСН и уровнем систолического АД выше 85 мм рт. ст. При исходном систолическом АД 85-100 мм рт. ст. эффективность ИАПФ сохраняется,
Таблица 8. Дозировка ИАПФ при лечении ХСН (мг/кратность приема)
Препараты Стартовая доза Терапевтическая доза Максимальная доза Стартовая доза (при гипотонии)
Эналаприл 2,5/2 10/2 20/2 1,25/2
Каптоприл 6,25/3(2) 25/3 (2) 50/3 (2) 3,125/ 3 (2)
Фозиноприл 5/1 (2) 10-20/1 (2) 20/1 (2) 2,5/1 (2)
Периндоприл 2,5-2/1 5-4/1 10-8/1 1,25-1/1
Лизиноприл 2,5/1 10/1 20/1 1,25/1
Рамиприл 2,5/2 5/2 5/2 1,25/2
Квинаприл 5/1 (2) 10-20/1 (2) 40/1 (2) 2,5/1 (2)
Спираприл 3/1 3/1 6/1 1,5/1
П р и м е ч а н и е: Цифры в скобках пока приема некоторых ИАПФ.
поэтому их всегда и обязательно следует применять, но снижая стартовую дозу в 2 раза.
Риск гипотензии возрастает у пациентов ХСН IV ФК при сочетанном применении ИАПФ с периферическими вазодилататорами (нитраты, антагонисты кальция) и их назначении после обильного диуреза. Во избежание гипотензии после первой дозы ИАПФ рекомендуется назначать их не ранее чем через 24 часа после обильного диуреза, предварительно отменив вазодилатирующие средства. При снижении почечной фильтрации ниже 60 мл/мин дозы всех ИАПФ должны быть уменьшены вдвое, а при снижении ниже 30 мл/мин - на 3/4. Исключение составляет фозиноприл, дозу которого не следует адаптировать при ХПН и у пожилых, так как он имеет двойной путь выведения из организма (степень доказанности В).
При отсутствии клинических противопоказаний и снижения АД реко-
22 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практи
>1вают возможность различной кратности
мендуется увеличивать дозу, однако не стремясь достигнуть максимума, поскольку при этом хотя и снижается число обострений ХСН (уровень доказанности В), но увеличивается число осложнений. В исследовании NETVORK титрация дозы эналаприла в терапевтических пределах 5-20 мг/ сут не сопровождалась улучшением прогноза или снижением числа госпитализаций в связи с обострением ХСН. В исследовании ATLAS показано, что повышение доз лизиноприла в 7-10 раз не улучшает выживаемость больных ХСН, хотя уменьшает число повторных госпитализаций, одновременно значительно увеличивая риск побочных реакций - гиперкалиемии, гипотонии.
Эффективность использования ИАПФ может ослабляться при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и, в меньшей степени, малых доз аспирина [52].
и здоровье 3 2014
Эти данные имеют уровень доказанности С, однако полностью их игнорировать не следует. Поэтому рекомендуется избегать назначения НПВП больным с ХСН, находящимся на лечении ИАПФ, особенно при перегрузке жидкостью в период декомпенсации. Описано негативное взаимодействие аспирина с ИАПФ, и его связывают с нарушением синтеза вазодилатирующих простанои-дов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Очевидно, что ан-тиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не вызывают ослабления эффектов ИАПФ в той степени, как аспирин [53, 54]. Совместное применение ИАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно, хотя доказательств эффективности такой комбинации при длительном лечении декомпен-сированных больных не получено.
Назначение ИАПФ недопустимо пациентам с ХСН на почве пороков сердца со значительно преобладающим стенозом клапанных отверстий. Коррекция таких пороков осуществляется хирургическим путем.
Рекомендации по безопасному лечению пациентов с ХСН ИАПФ: оценить необходимость применения в используемых дозировках диуретиков и особенно вазодилататоров; отменить диуретики (в случае их использования) за 24 часа до стартового назначения ИАПФ; целесооб-
разно начинать терапию вечером, чтобы снизить до минимума негативное влияние препарата на АД; если препарат впервые назначается утром, то рекомендуется контролировать АД в течение нескольких часов; при существенном ухудшении функции почек перевести больных на препараты с двойным путем выведения, а если это оказалось неэффективным - уменьшить дозу применяемых препаратов вдвое; при отсутствии улучшения отменить ИАПФ и начать терапию антоганистами рецепторов ангиотензина, в частности кандесартаном; при отсутствии эффекта приходится отказаться от терапии препаратами, влияющими на РААС, однако после улучшения клинического состояния, устранения гипотонии и/или гипонатриемии следует повторить попытку назначения минимальных доз ИАПФ; избегать назначения калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с исходным уровнем калия плазмы выше 5,2 ммоль/л, однако это не противоречит возможному совместному применению ИАПФ с высокими дозами альдактона в период декомпенсации сердечной деятельности и сочетанию ИАПФ с малыми дозами антагонистов альдостерона при длительном лечении ХСН; избегать назначения НПВП; контролировать АД и содержание электролитов в крови
через 2 недели после каждого последующего увеличения дозы препарата [55].
Консультация кардиолога необходима, если: причина сердечной недостаточности неизвестна, систолическое АД меньше 100 мм рт. ст., содержание в сыворотке креати-нина больше 130 мкмоль/л, натрия меньше 130 ммоль/л, калия больше 6 ммоль/л. К кардиологу следует направлять также пациентов с тяжелой СН и пациентов, у которых причиной СН являются клапанные пороки сердца.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Saxena P.R. // J. Cardiovasc. Parmacol. - 1992. -Vol. 19. - P. 8-11.
2. Matsukawa T., Gotoh E, Minamisawa K. et.al. // Amer. J. Physiol. - 1991. - Vol. 261. - P. 690-696.
3. Gavras I. // Kidney Int. - 1992. - Vol. 42. - P. 1020-1029.
4. IsrailiZ.H., Hall WD // Ann. Intern. Med. - 1992. -Vol. 117. - P. 234-242.
5. Chalmers D, Dombey S.L, Lawson D.H. // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1987. - Vol. 24. - P. 343-349.
6. Swedberg K, Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (follow-up of the Consensus trial). Consensus Trial Study Group // Amer. J. Cardiol. - 1990. - Vol. 66. - P. 40-44.
7. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen J.E. et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 1670-1676.
8. Pfefter M.A., Braunwald E, Moye L.A. et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 669-677.
9. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 685-691.
10. Ball S.G., HallA.S, Murray G.D. // Eur. Heart. J. - 1994. - Vol. 15. - P. 20-30.
11. Wilhelmsen L, Rosengren A., Eriksson G. // J. Intern. Med. - 2001. - Vol. 249. - P. 253-261.
12. Fuster V, Ryden L.E, Cannom D.S. et.al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1979-2030.
13. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю, Агеев Ф.Т,
Даниелян М.О. // Сердечная недостаточность. -
2003. - № 4. - С. 116-121.
14. Агеев Ф.Т, Даниелян М.О, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. // Сердечная недостаточность. -
2004. - Т. 5. - С. 4-7.
15. Collins R, Peto R, Mac Mahon S. et.al. // Lancet. - 1990. - Vol. 335. - P. 827-838.
16. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 1903-1913.
17. Chobanian A.V., Bakris G. L, Black H.R. et al. // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 1206-1252.
18. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A. et al. // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 1462-1536.
19. Диагностика и лечение артериальной гипер-тензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), прилож. 2. - С. 3-32.
20. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J. et al. // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - Vol. 713-724.
21. Heran B.S., Wong M.M., Heran IK, Wright JM // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 4, CD003823.
22. Lpez-Send J., Swedberg K., Mac Murray J. et. al. // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 1454-1470.
23. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. // Кардиология. - 2007. - № 1. - С. 4-7.
24. Беленков Ю.Н. // Сердечная недостаточность. - 2004. - № 5. - С. 77-78.
25. Preffer M.A., Braunwald E. // Circulation. -1990. - Vol. 81. - Р. 1161-1172.
26. Капелько В.И. // Кардиология. - 2005. -№9. - С. 55-61.
27. Lang R., BieringM., DevereuxR.B. et.al. // Eur. J. Echocardiogr. - 2006. - Vol. 7. - P. 79-108.
28. Белов Ю.В., Вараксин В.А. // Кардиология. -2003. - № 1. - С. 19-23.
29. Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. - М., 2008.- 58с.
30. Preffer M.A., Mc Murray J.J., Velazguez E.J. et.al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - Р. 1893-1906.
31. Diskstein K., Kjekshus J. // Lancet. - 2002. -Vol. 360. - P. 752-760.
32. Effects of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE). Study Investigators // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 821-828.
33. Yusuf S. Sleight P., Pogue J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2000. Vol. 342. - P. 145-153.
34. Borghi C., Marino P., Zardini P. et al. // Amer. Heart J. - 1998. - Vol. 136. - P. 213-225.
35. Ferrari R. // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 659-666.
36. BraunwaldE, DomanskiM.J., Fowler-S.E. et al. //
N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 2058-2068.
37. Cleland J.G., Swedlerg K., Follath Fet.al. // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 442-463.
38. Fox KM. // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 782788.
39. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.
40. Мареев В.Ю. // Кардиология. - 2003. -№ 42 (12). - С. 3-10.
41. Izzo J.L., Gradman A.H. // Med. Clin. Nortg. Am. - 2004. - Vol. 88. - P. 1257-1271.
42. Levy D., Larson M.G., Vasan R.S. et.al. // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 1557-1562.
43. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. // Тер. архив. -2003. - № 75 (10). - С. 5-10.
44. Ильина А.В., Мареев В.Ю, Герасимова В.В. и соавт. // Сердечная недостаточность. - 2005. -№ 6 (5). - С. 181-185.
45. Krumholz H.M., Chen YT., Wang Yet.al. // Amer. Heart. J. - 2000. - Vol. 139. - P. 72-77.
46. Shindler D.M., Kostis J.B., Yusuf S. et al. // Amer. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 77. - P. 1017-1020.
47. Lewis E.J, Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 1456-1462.
48. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. - P. results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet. - 2000. -Vol. 335. - P. 253-259.
49. Barzilay J.L., Presse/ S., Davis B.R. et al. // Amer. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17 (5, part 2 of 2). - P. 1A.
50. Garg R., Yusuf S. // JAMA. - 1995. - Vol. 273. - P. 1450-1456.
51. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. - 2007. - Т. 8, №1. -36 с.
52. NSAIDs and heart failure // Prescrire Int. -2001. - Vol. 10. - P. 182-183.
53. Kindsvater S., Lecierc K, Ward J. // Amer. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 91. - P. 1350-1352.
54. Spaulding C, Charbonnier B., Cohen-Solal A. et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 757-765.
55. Романенко В.В, Романенко З.В. Хроническая сердечная недостаточность: от диагноза к лечению. - Минск, 2008. - 232с.
ПАНАНГИН
ПОМОЩЬ СЕРДЦУ
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
ЬКЗ L ^Pî 1 ¡5JT«
sMasO У. Я:И
