CC BY
70
Ингаляционный глюкокортикостероид циклесонид (Альвеско) - преимущества новой молекулы
Т.Н. Молостова
Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее часто встречающихся хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, которое характеризуется бронхиальной обструкцией, преимущественно эозинофильным воспалением и развитием бронхиальной гиперреактивности, возникающими в результате сложного взаимодействия между воспалительными клетками, медиаторами, тканями и клетками дыхательных путей.
Международные и национальные руководства рекомендуют использование ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве препаратов первой линии для лечения пациентов с БА [1]. Эффективность ИГКС обусловлена их выраженным противовоспалительным действием за счет подавления синтеза или высвобождения медиаторов, участвующих в воспалении дыхательных путей и развитии гиперреактивности [1, 2]. Уменьшение воспаления и гиперреактивности в бронхиальном дереве улучшает функцию легких и клиническое течение заболевания, снижает потребность в препаратах скорой помощи и частоту обострений, при которых требуется госпитализация пациентов [1, 3]. Кроме этого, раннее назначение ИГКС при БА способствует улучшению клинических исходов заболевания, что связано с их влиянием на процессы ремоделирования бронхов [4].
Выбор дозы ИГКС определяется выраженностью симптомов заболевания и состоянием функции легких [1]. При длительном применении ИГКС уменьшаются дневные колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ), снижается потребность в системных глюкокортикостероидах вплоть до полной их отмены, предотвращаются антигениндуциро-ванный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей [5-9]. Поскольку лечение ИГКС носит длительный характер, то первостепенное значение как для врачей, так и для пациентов приобретает соотношение риск/польза, т.е. эффективность и безопасность проводимой терапии БА.
Польза от применения ИГКС может быть оценена по таким параметрам, как улучшение общего состояния пациента и уменьшение выраженности симптомов БА. Оценивая риск ИГКС, следует принимать во внимание механизм
Татьяна Николаевна Молостова - канд. мед. наук, ст.
науч. сотр. НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва.
действия препарата, фармакодинамику, фармакокинетику, потенциальные нежелательные реакции, противопоказания, способ применения, дозовый режим, взаимодействие с другими лекарственными средствами, возраст пациентов, которым можно назначать препарат.
В клинической практике для лечения БА используются такие ИГКС, как беклометазона дипропионат, флутиказон и будесонид в различных лекарственных формах: аэрозоль, сухая пудра, раствор для использования в небулайзерах.
Сравнительно недавно в клиническую практику вошел препарат циклесонид (Альвеско) - современный экстра-мелкодисперсный ИГКС, содержащий в качестве пропел-лента гидрофторалкан. Средний аэродинамический диаметр частиц циклесонида составляет менее 1,1 мкм, что позволяет им достигать наиболее мелких бронхов с диаметром <2 мкм. По сравнению с другими ИГКС циклесонид имеет наибольшую фракцию мелких частиц (рис. 1) [10]. Депозиция циклесонида в периферических отделах легких составляет 55%.
С фармакологической точки зрения циклесонид представляет собой препарат с особыми фармакодинамичес-кими и фармакокинетическими характеристиками. По механизму действия циклесонид является пролекарством, которое быстро активируется в эпителиальных клетках легких при участии эстераз с образованием активного метаболита дезциклесонида [40]. Циклесонид как пролекарство обладает минимальной глюкокортикоидной активностью до момента конвертации в активную форму в легких. Активный метаболит дезциклесонид имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидным рецепторам (ГКР) по сравнению с циклесонидом и в 22,5 раза большее по сравнению с беклометазоном. Циклесонид и дезциклесонид являются липофильными веществами, что позволяет им легко проникать через клеточную мембрану и связываться с внутриклеточными ГКР
Внутри клеток дезциклесонид образует конъюгаты с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой), которые отличаются исключительно высокой липофильностью [11, 12, 38, 39]. При снижении концентрации свободного дезциклесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, и дезциклесонид, высвобождающийся из эфиров жир-
ных кислот, вновь связывается с ГКР Конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью препарата, благодаря чему создается внутриклеточное депо и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 ч) [14]. Подобный механизм способствует пролонгации противовоспалительного эффекта и обеспечивает возможность назначения препарата 1 раз в день [13]. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.
Для циклесонида также характерны [37]:
• быстрый системный клиренс (153 л/мин для циклесонида, 228 л/мин для дезциклесонида);
• незначительное содержание во внелегочных тканях;
• низкая пероральная биодоступность (<0,5% для циклесонида, <1% для дезциклесонида);
• высокий уровень связывания с белками (99 и 98-99% соответственно).
Все указанные фармакологические особенности циклесонида оказывают большое влияние на безопасность. Так, малый размер частиц и активация в органе-мишени снижают вероятность развития локальных нежелательных реакций (орофарингеальный кандидоз, дисфония). Высокая аффинность к ГКР, длительная депозиция в легких за счет конъюгации с липидами, активное связывание с белками, быстрый клиренс и низкая пероральная биодоступность снижают вероятность развития системных нежелательных реакций (подавление функции коры надпочечников, влияние на скорость линейного роста детей) [15].
Эффективность и безопасность циклесонида изучали в ряде международных многоцентровых рандомизированных сравнительных исследований, в которых принимали участие пациенты с персистирующей БА различной степени тяжести в возрасте от 4 до 75 лет.
Безопасность циклесонида
персистирующей БА у пациентов в возрасте от 12 до 75 лет. При назначении в дозе 320 мкг/сут у 198 больных циклесо-нид способствовал достоверному улучшению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду по сравнению с этим показателем при использовании будесонида в дозе 400 мкг/сут (п = 201) (р < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем; р = 0,019 при сравнении циклесонида с будесони-дом) [16]. Кроме этого, у пациентов, получавших циклесо-нид, достоверно улучшились суммарный балл симптомов БА, ПСВ в утренние и вечерние часы и снизилась потребность в препаратах скорой помощи. Циклесонид способствовал достоверному улучшению ПСВ в утренние часы уже через 2 дня терапии, т.е. на 5 дней раньше, чем будесонид, что свидетельствует о более быстром развитии терапевтического эффекта (рис. 2).
В другом многоцентровом рандомизированном открытом исследовании в параллельных группах с периодом лечения 8 нед оценивали эффективность и безопасность ингаляционного циклесонида (бесфреоновый ингалятор, 640 мкг/сут) по сравнению с беклометазона дипропионатом (фреоновый ингалятор, 800 мкг/сут) у взрослых со среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА. Результаты исследования показали, что в группе циклесонида (п = 107) по сравнению с группой беклометазона (п = 106) увеличилась ПСВ в утренние часы (р = 0,021) и снизилась частота использования препаратов скорой помощи (р = 0,007).
0 случаях кандидоза слизистой оболочки рта не сообщалось. Легкая осиплость голоса отмечалась у 1-2 пациентов в каждой из лечебных групп [17].
В рандомизированном сравнительном 12-недельном исследовании циклесонида и флутиказона пропионата у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет со среднетяжелой персистирующей БА лечение как циклесонидом 320 мкг
1 раз в сутки (п = 233), так и флутиказоном 200 мкг 2 раза в сутки (п = 239) привело к достоверному улучшению функции легких (р < 0,0001 по сравнению с исходным значением для обеих лечебных групп). Циклесонид способствовал улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, в
большей степени, чем флутиказон (21,2 по сравнению с 6,8%) [18]. Важно отметить, что у пациентов, получавших циклесонид, не отмечено ни одного случая развития кандидоза слизистой рта, тогда как у пациентов, получавших флутиказон, было зарегистрировано 9 таких случаев.
Эффективность и безопасность циклесонида у детей и подростков оценивались в крупных рандомизированных исследованиях, в которых приняли участие более 5 тыс. пациентов, страдающих БА. Результаты исследований показали, что циклесонид не уступает по эффективности таким препаратам, как флутиказон и будесонид, а с точки зрения безопасности имеет значительные преимущества [19, 20]. Основными требованиями к безопасности ИГКС, применяемых в педиатрии для лечения БА, являются низкая вероят-
Результаты 12-недельного исследования показали, что циклесонид более эффективен, чем будесонид, в лечении
100
я
5
О
со
X
X
л
ф
2
о;
о
=1
80
60
40
20
Фракция мелких частиц:
Флутиказон
3.1-5,0 мкм
1.1-3,1 мкм <1,1 мкм
Бекпометазон
10 20 30 10 20 30 10 20 30
Скорость инспираторного потока, л/мин
Рис. 1. Доля фракции мелких частиц у различных препаратов (у циклесонида - наибольшая).
N
ность развития орофарингеальных и системных нежелательных реакций. Наибольшие опасения у врачей вызывает возможность снижения скорости линейного роста у детей и подавления функции гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы при длительной терапии ИГКС. Результаты проведенных клинических исследований показали, что влияние циклесонида на скорость роста у детей сопоставимо с влиянием плацебо. Также выявлено, что циклесонид не влияет на суточную секрецию кортизола и по этому показателю достоверно отличается от флу-тиказона (р < 0,0062) и будесонида (р < 0,0001) (рис. 3) [19, 20]. Частота развития локальных нежелательных реакций при лечении циклесонидом детей в возрасте от 4 до
11 лет была сопоставима с таковой для плацебо [21]. Важно отметить, что использование или неиспользование спейсера при ингаляции циклесонида не влияет на частоту развития локальных нежелательных явлений [22].
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что циклесонид является эффективным и безопасным ИГКС для лечения пациентов с персистирующей БА различных возрастных групп. Вместе с тем цик-лесонид имеет наименьший средний аэродинамический диаметр частиц, что позволяет им достичь наиболее мелких бронхов, это может улучшить контроль симптомов у пациентов с отдельными фенотипами БА.
Клиническая эффективность циклесонида
В клинической практике нередко встречаются ситуации, когда у пациентов, несмотря на монотерапию высокими дозами ИГКС или применение ИГКС в комбинации с р2-агонистами длительного действия, не удается полностью контролировать симптомы БА. Возможно, у этих пациентов ингаляционные препараты в недостаточной концентрации достигают мелких бронхов и воспаление в них персистирует. Исследования последних лет показали, что мелкие бронхи (9-23-го порядка) составляют 99,9% поверхности легких и играют важную роль в патогенезе БА.
Воспаление в мелких бронхах при БА приводит к повышению периферического сопротивления, появлению ночных симптомов БА, повторяющимся обострениям, формированию “воздушных ловушек”, несмотря на терапию ИГКС [23-28]. У больных легкой БА по сравнению со здоровыми субъектами сопротивление в мелких бронхах в 7 раз выше, хотя показатели легочной функции находятся у них в пределах нормальных значений [24]. Альвеско позволяет улучшить контроль БА у пациентов с легким течением заболевания [29, 30].
Некоторые аэроаллергены имеют малый размер частиц (от 0,5 мкм), например субчастицы пыльцы растений или перхоть и выделения домашних животных, что позволяет им достичь мелких бронхов и выступить в качестве триггеров БА в этих отделах легких. Таким образом, лечение мелких бронхов у пациентов с аллергической БА должно контролировать воспаление в этой области. Альвеско
Циклесонид 320 мкг/сут Будесонид 400 мкг/сут
Рис. 2. Средние изменения показателей ПСВ в утренние часы при использовании циклесонида и будесонида (циклесонид способствует более раннему увеличению ПСВ) (по [16]). * - p = 0,039, ** - p < 0,0001, # - p = 0,047 по сравнению с исходным уровнем.
Циклесонид Будесонид
160 мкг 400 мкг
1 раз в сутки 1 раз в сутки
----р < 0,0001 -------1
Рис. 3. Изменение суточного уровня свободного кортизола в моче по сравнению с исходным с поправкой на креатинин под воздействием циклесонида (по [20]).
уменьшает выраженность симптомов заболевания у пациентов с аллергической БА [31, 32].
Воспаление мелких бронхов может приводить к повторяющимся обострениям БА. В клинических исследованиях было выявлено, что на фоне приема циклесонида у пациентов с тяжелой персистирующей БА возможно уменьшение дозы перорального преднизолона на 62,5% [33].
Нарушением функции мелких бронхов можно объяснить усиление симптомов БА по ночам [34]. В отличие от пациентов без ночных симптомов заболевания у больных с ночными приступами БА доказаны наличие выраженного воспаления в альвеолах и корреляция альвеолярной эози-нофилии с ночным снижением показателей функции легких. Более полное проникновение лекарственного препарата в мелкие бронхи улучшает функцию последних и подавляет эозинофильное воспаление (табл. 1) [27, 41]. Альвеско уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов БА и увеличивает контроль заболевания [18, 26].
Таблица 1. Депонирование в легких и распределение в мелких бронхах некоторых ИГКС
Депонирование Будесонид Турбухалер Флутиказон, ГФА-ДАИ Альвеско, ГФА-ДАИ
В легких В мелких бронхах 18-29% от ингалируемой дозы 27% дозы препарата, депонированной в легких 16% от ингалируемой дозы Нет данных. Преимущественно депонируется в крупных и средних дыхательных путях 52% от ингалируемой дозы 55% дозы препарата, депонированной в легких
Обозначения: ГФА - гидрофторалкан, ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор.
Таблица 2. Эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых Таблица 3. Эквипотентные суточные дозы ИГКС у детей
Препарат Суточные дозы, мкг
низкие средние высокие
Беклометазона дипропионат 200-500 500-1000 1000-2000
Будесонид 200-400 400-800 800-1600
Циклесонид 80-160 160-320 320-1280
Флунизолид 500-1000 1000-2000 2000
Флутиказон 100-250 250-500 500-1000
Мометазона фуроат 200-400 400-800 800-1200
Триамцинолона ацетонид 400-1000 1000-2000 2000
Препарат Суточные дозы, г к м
низкие средние высокие
Беклометазона дипропионат 100-200 200-400 >400
Будесонид 100-200 200-400 >400
Циклесонид 80-160 160-320 >320
Флунизолид 500-750 750-1250 >1250
Флутиказон 100-200 200-500 >500
Мометазона фуроат 100-200 200-400 >400
Триамцинолона ацетонид 400-800 800-1200 >1200
Развитие бронхоспазма при физической нагрузке часто указывает на отсутствие адекватного контроля над БА. Мелкие бронхи у пациентов с БА, индуцированной физической нагрузкой, реагируют на сухой, холодный, влажный воздух [34, 42]. Альвеско достоверно улучшает функцию легких при БА, обусловленной физической нагрузкой [35].
В зависимости от клинической ситуации врач назначает необходимые дозы препаратов с учетом их эквипотентнос-ти (табл. 2, 3) [36]. При достижении стойкого и продолжительного эффекта дозы препаратов, в том числе Альвеско, должны быть уменьшены до минимально эффективных.
Таким образом, циклесонид обладает рядом фармакологических преимуществ:
• как экстрамелкодисперсный ИГКС реализует терапевтическое действие на уровне наиболее мелких бронхов с диаметром <2 мкм, что позволяет улучшить контроль БА;
• является пролекарством, которое конвертируется в активный метаболит в легких, что позволяет снизить риск развития локальных нежелательных реакций (кандидоз ротовой полости);
• образование конъюгатов с жирными кислотами обеспечивает длительное противовоспалительное действие и возможность назначения препарата 1 раз в день;
• высокая связь с белками, длительная депозиция в легких и быстрый клиренс снижают риск развития системных нежелательных реакций (подавление функции коры надпочечников, влияние на скорость линейного роста детей).
Список литературы
1. Доклад рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma), пересмотр 2011 г // www.ginasthma.org
2. Barnes PJ. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V 141. P S70.
3. Blais L. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 1025.
4. Canonica G.W. // Chest. 2006. V. 130. P. 21S.
5. Цой А.Н. // Пульмонология. 1999. № 2. С. 73.
6. Barnes N.C. // Eur. Respir. Rev. 1994. V. 4. P 295.
7. Brattstrand R. // Eur. Respir. Rev. 1997. V. 7. P 356.
8. Burke C. et al. // Eur. Respir. J. 1992. V 5. P 73.
9. Agertoft L., Pedersen S. // Respir. Med. 1994. V. 88. P 373.
10. de Vries T.W. et al. // Respir. Med. 2009. V. 103. P 1167.
11. Nave R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 169. Suppl. 7. P A91.
12. Lexmuller K. et al. // Drug Metab. Dispos. 2007. V. 35. P 1788.
13. Edsbcker S., Brattsand R. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. V 88. P 609.
14. Nave R et al. // J. Asthma Allergy. 2008. V. 1. P 11.
15. Derendorf H. et al. // Eur. Respir. J. 2006. V. 28. P 1042.
16. Ukena D. et al. // Pulm. Pharmacol. Therapeut. 2007. V. 20. P 562.
17. Adachi M. et al. // Respirology. 2007. V. 12. P 573.
18. Boulet L.P et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P 1677.
19. Pedersen S. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2006. V. 41. P 954.
20. Berg A. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2007. V. 18. P 391.
21. Banerji D. et al. // 42nd Annual Meeting of the Western Society of Allergy, Asthma and Immunology, January 27-31, 2004; Hualalai, Hawaii.
22. Pedersen S. et al. // Respir. Med. 2010. V. 104. P 1618.
23. Hyde D.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. V. 124. P S72.
24. Wagner E.M. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 141. P 584.
25. Kraft M. // Curr. Med. Res. Opin. 2007. V. 23. P S21.
26. Kraft M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. P 1551.
27. Martin R.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 109. P S447.
28. In’t Veen J.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 93.
29. Dahl R et al. // Respir. Med. 2010. V. 104. P 1121.
30. Knox A. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2007. V. 23. P 2387.
31. Gavreau G.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. P 285.
32. Vermeulen J.H. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P 2182.
33. Bateman E. et al. // Chest. 2006. V. 129. P 1176.
34. Kaminsky D.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 152. P 1784.
35. Subbarao P et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P 1008.
36. http://immunoterapia.ru/forum/index.php
37. Nave R. // Clin. Pharmacokinet. 2009. V. 48. P. 243.
38. Nave R. et al. // Biopharm. Drug Dispos. 2006. V. 27. P. 197.
39. Nave R. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. V. 18. P 390.
40. Mutch E. et al. // Biochem. Pharmacol. 2007. V. 73. P 1657.
41. Cohen J. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P 1213.
42. Carlsen K.H., Carlsen K.C. // Paediatr. Respir. Rev. 2002. V. 3. P 154.
N
