CC BY
27
Результаты исследований
DOI: 10.24412/2071-5315-2020-12259
Ингаляционные глюкокортикостероиды в комплексной терапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких
^ Н.В. Багишева1, А.В. Мордык2, К.И. Нестерова3, Е.Ю. Небесная4, А.Р. Ароян2, 5, Т.Л. Батищева5
1 Кафедра поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУВО "Омский государственный медицинский университет " МЗ РФ 2 Кафедра фтизиатрии, фтизиохирургии и инфекционных болезней ФГБОУ ВО "Омский государственный медицинский университет" МЗ РФ 3 Кафедра оториноларингологии ФГБОУ ВО "Омский государственный медицинский университет" МЗ РФ 4 Кафедра госпитальной терапии ФГБОУ ВО "Омский государственный медицинский университет" МЗ РФ 5БУЗ Омской области "Клинический противотуберкулезный диспансер", Омск
В простое сравнительное проспективное исследование включено 46 пациентов с впервые выявленным туберкулезом и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Параллельно с использованием противотуберкулезных препаратов для лечения основного заболевания 1-я группа (п = 24) получала в качестве базисной терапии ХОБЛ М-холиноблокаторы, 2-я группа (п = 22) — комбинацию ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно-действующих Р2-агонистов. У пациентов, которые в качестве средств для лечения ХОБЛ использовали ингаляционные глюкокортикостероиды и длительнодействующие Р2-агонисты, в более ранние сроки и в большем проценте случаев было достигнуто прекращение бакте-риовыделения и закрытие полостей распада как результат восстановления вентиляции легких и уменьшения отека слизистой бронхиального дерева.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, впервые выявленный туберкулез, ингаляционные глюкокортикостероиды.
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2018 г. туберкулезом заболело 10 млн. человек, и этот показатель в последнее время остается на сравнительно стабильном уровне. Заболеваемость варьирует в огромных пределах в зависимости от страны — от <5 до >500 новых случаев на
Контактная информация: Багишева Наталья Викторовна, [email protected]
100 000 населения в год, а глобальное среднее значение составляет примерно 130 новых случаев на 100 000 населения в год [1]. В стратегии по ликвидации туберкулеза целевые показатели на 2030 г. предусматривают снижение смертности от туберкулеза на 90% и сокращение заболеваемости на 80% по сравнению с уровнем 2015 г. [1].
Возрастает число пациентов с сочетан-ной патологией, в частности с туберкуле-
Туберкулез и ХОБЛ
зом и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [2]. На сегодняшний день ХОБЛ является 3-й лидирующей причиной смерти в мире, ежегодно от ХОБЛ умирает приблизительно 2,8 млн. человек [3, 4]. Увеличение бремени ХОБЛ в ближайшие десятилетия, как это предсказывает Всемирная организация здравоохранения, вызывает озабоченность в отношении борьбы в том числе с туберкулезом [2].
Патогенез ХОБЛ связан с воспалением, поэтому в арсенале средств для лечения этого заболевания определенную роль играют противовоспалительные препараты — ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые используют при тяжелой и крайне тяжелой стадиях заболевания [5]. При отдельных вариантах течения ХОБЛ ИГКС способствуют уменьшению количества обострений и сокращению ежегодного снижения показателей спирометрии [6].
Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о наличии связи между терапией системными глюкокортикосте-роидами и повышенным риском реактивации латентной туберкулезной инфекции [2, 7—9]. Что касается использования ИГКС и риска туберкулеза, в рекомендациях GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) 2019 г. говорится, что нельзя сделать окончательные выводы по этому поводу, хотя в обсервационных исследованиях и метаанализах рандомизированных контролируемых исследований описывается возможная связь [8, 10—12]. В популяционном исследовании, проведенном на Тайване с 2002 по 2010 г., риск развития туберкулеза у пациентов, получавших ИГКС, увеличивался в 2,04 раза, а при совместном использовании системных глюкокортикостерои-дов и ИГКС - в 4,31 раза [11].
Однако в отдельных работах не исключают применения у больных туберкулезом с бронхообструктивным синдромом ИГКС в сочетании с бронхолитиками в качестве эффективного и безопасного средства кор-
рекции обструктивных нарушений [10, 13]. Более того, у больных пожилого возраста с туберкулезом и ХОБЛ включение в комплексную терапию комбинации ипратро-пия бромида, будесонида и рифампицина повышало эффективность лечения, возможно, за счет восстановления вентиляции легочной ткани [12].
Несмотря на связь между использованием ИГКС и развитием туберкулеза, вклад этого фактора риска в эпидемиологию заболевания представляется ограниченным [7]. Необходимы новые исследования, которые позволят более точно понять влияние данной группы препаратов при проведении комплексной противотуберкулезной терапии. Больные туберкулезом в настоящее время получают химиотерапию (ХТ), основанную на ускоренных методах определения лекарственной устойчивости [14—16]. Назначение ИГКС в интенсивную фазу (ИФ) ХТ должно быть безопасным для пациентов, а противовоспалительный эффект ИГКС, возможно, будет способствовать более быстрому разрешению ин-фильтративных изменений.
Целью исследования явилась оценка влияния комбинации будесонид/формо-терол 160/4,5 мкг в устройстве Инхалер (Формисонид-натив) на эффективность терапии туберкулеза у пациентов с впервые выявленным туберкулезом, развившимся на фоне ХОБЛ.
Материал и методы
Простое сравнительное проспективное исследование проводилось на базе БУЗ Омской области "Клинический противотуберкулезный диспансер". Критерии включения: наличие впервые выявленного туберкулеза легких в фазе распада с бакте-риовыделением; наличие ХОБЛ; возраст 40—70 лет; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: внелегочные локализации туберкулеза; ВИЧ-инфекция; гепатит; нежелание пациента участвовать в иссле-
Таблица 1. Клинические характеристики ХОБЛ у пациентов в группах сравнения на момент включения в исследование
Характеристика 1-я группа 2-я группа (n = 24) (n = 22) х2; р
Степень тяжести
ХОБЛ, абс. (%)
легкая 1 (4,17) 1 (4,55) 0,00; 0,95
среднетяжелая 17 (70,83) 17 (77,27) 0,04; 0,84
тяжелая 5(20,83) 4 (18,18) 0,03; 0,85
крайне тяжелая 1 (4,17) 0 (0,00) 0,90; 0,34
Группа, абс. (%)
А 0 (0,00) 0 (0,00) -
В 14 (58,33) 13 (59,09) 0,00; 0,97
С 6(25,00) 5 (22,72) 0,02; 0,88
D 4 (16,66) 4 (18,18) 0,01; 0,90
Лечение до
госпитализации, абс. (%)
КДБА 6(25,00) 5 (22,72) 0,02; 0,88
КДАХП 7(29,17) 8 (36,36) 0,14; 0,71
ДДБА 0 (0,00) 0(0,00) -
ДДАХП 0 (0,00) 1 (4,55) 1,07; 0,30
ИГКС + ДДБА 0 (0,00) 1 (4,55) 1,07; 0,30
Клинические
проявления, баллы
кашель 2,54 2,59 0,22; 0,81
одышка (mMRC Dyspnea Scale) 2,33 2,91 1,58; 0,11
мокрота 2,08 1,31 0,41; 0,67
САТ-тест 12,13 14,13 0,78; 0,42
Спирометрия
ОФВ1, % 50,29 55,10 0,00; 1,00
ОФВ1/ФЖЕЛ 0,61 0,62 0,00; 1,00
Обозначения: ДДАХП - длительнодействующие антихо-линергические препараты, КДАХП - короткодействующие антихолинергические препараты, КДБА - короткодействующие Р2-агонисты, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, САТ - COPD Assessment Test (тест по оценке ХОБЛ), mMRC Dyspnea Scale - Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (модифицированная шкала одышки Британского медицинского совета).
довании. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО "Омский государственный медицинский университет" МЗ РФ. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
В соответствии с критериями включения в исследование вошло 46 пациентов с ХОБЛ, госпитализированных в противотуберкулезный диспансер с впервые выявленным туберкулезом. При поступлении пациентам проводилась обзорная рентгенография органов грудной клетки (ОГК) в прямой и боковой проекциях, линейная томография или мультиспиральная компьютерная томография ОГК, проба Манту с 2 ТЕ с одновременной постановкой пробы с аллергеном туберкулезным ре-комбинантным (диаскинтест) с оценкой результатов через 72 ч, спирография (тест с бронхолитиком), исследование мокроты на кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) методом люминесцентной микроскопии, на ДНК микобактерий туберкулеза (МБТ) молекулярно-генетическими методами, на МБТ методом посева на жидкие и плотные питательные среды для определения устойчивости к противотуберкулезным препаратам (ПТП) [14, 16, 17].
У всех пациентов, включенных в исследование, в мокроте обнаружены КУМ. Результат молекулярно-генетического исследования мокроты на ДНК МБТ был положительным, при этом мутаций генов, свидетельствующих о вероятной устойчивости к ПТП, не выявлено [16—19]. Всем пациентам был назначен I режим ХТ, включавший основные ПТП в стандартных дозировках (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол), первоначально продолжительность ИФ определялась в 60 доз. Были проведены спирометрия и тест с бронхолити-ком, диагноз ХОБЛ подтвержден у всех пациентов. По поводу ХОБЛ до поступле-
Туберкулез и ХОБЛ
Таблица 2. Клинические характеристики туберкулеза у пациентов в группах сравнения на момент включения в исследование (абс. (%))
Характеристика 1-я группа (n = 24) 2-я группа (n = 22) х2; р
Форма туберкулеза
инфильтративный 22 (91,66) 20 (90,90) 0,10; 0,74
фиброзно-кавернозный 1 (4,16) 1 (4,55) 0,00; 0,95
диссеминированный 1 (4,16) 1 (4,55) 0,00; 0,95
Локализация
односторонний (в пределах 1—2 сегментов или доли) 18 (75,00) 16 (72,73) 0,00; 0,94
более 1 доли легкого 4 (16,66) 4 (18,18) 0,01; 0,90
двусторонний 2(8,33) 2(9,09) 0,01; 0,93
ния в стационар пациенты получали брон-холитическую терапию не во всех случаях, преимущественно короткодействующими бронхолитиками по требованию.
В зависимости от вида терапии ХОБЛ пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа — 24 пациента с туберкулезом и ХОБЛ, получавшие короткодействующий М-холиноблокатор ипратория бромид 20 мкг по 2 ингаляции 4 раза в день (атровент, ипратропиум-натив); 2-я группа — 22 пациента с туберкулезом и ХОБЛ, которым в качестве средства базисной терапии ХОБЛ была назначена комбинация ИГКС с длительнодействующим Р2-агонистом (ДДБА) будесонид/формо-терол 160/4,5 мкг по 2 ингаляции 2 раза в день (Формисонид-натив в устройстве Инхалер) с рекомендацией применения по требованию короткодействующих комбинированных препаратов ф2-агонист + + М-холинолитик). Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 54 (48; 61) года, во 2-й группе — 52,5 (48; 57) года, средняя продолжительность пребывания в стационаре - 95,58 ± 0,9 и 132,36 ± 1,0 койко-день соответственно. В обеих группах преобладали мужчины: в 1-й группе — 20 (83,3%), во 2-й группе — 18 (81,8%). Курили 23 пациента (95,8%) в 1-й группе и 22 пациента (100%) во 2-й группе; средний стаж куре-
ния составил 31,17 и 38,67 пачек-лет соответственно.
Срок наблюдения составил 6 мес, ежемесячно оценивались результаты исследования мокроты на КУМ, проводился посев на жидкие и плотные питательные среды, каждые 2 мес оценивались результаты лучевого исследования, выполнялись рентгенография ОГК, компьютерная томография ОГК для оценки динамики закрытия полостей распада.
Подробная клиническая характеристика пациентов приведена в табл. 1 и 2. Пациенты в группах не различались по степени тяжести ХОБЛ, преобладала 2-я степень тяжести заболевания по GOLD, большинство пациентов имели выраженные симптомы заболевания в сочетании с редкими обострениями, относились к группе B. Показатели клинических проявлений ХОБЛ (в баллах) по используемым шкалам оценки, основные показатели спирометрии в группах не различались. Самой частой формой туберкулеза был инфильтративный, преобладали односторонние процессы с объемом поражения в пределах доли.
Статистическая обработка данных была проведена с использованием пакетов программ Statistica 8.0. Рассчитывались показатели описательной статистики, качественные данные представлены в виде процентов абсолютных чисел, достоверность
Таблица 3. Эффективность терапии туберкулеза в группах сравнения (абс. (%))
Сроки ХТ, показатели эффективности лечения 1-я группа (п = 24) 2-я группа (п = 22) х2; р
Через 2 мес
закрытие полостей распада 1 (4,16) 2 (9,09) 0,40; 0,53
негативация мазка 3 (12,50) 8 (36,36) 2,21; 0,13
прекращение бактериовыделения 1 (4,16) 2 (9,09) 0,40; 0,52
Через 4 мес
закрытие полостей распада 14 (58,33) 19 (86,36) 0,73; 0,39
негативация мазка 17 (70,83) 21 (95,45) 0,46; 0,50
прекращение бактериовыделения 16 (66,67) 19 (86,36) 0,33; 0,55
Через 6 мес
закрытие полостей распада 18 (75,00) 21 (95,45) 0,31; 0,58
негативация мазка 20 (83,33) 22 (100,00) 0,18; 0,67
прекращение бактериовыделения 19 (79,17) 21 (95,45) 0,19; 0,67
различий показателей в группах определяли с помощью критерия %2. Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали соответствующий р < 0,05.
Результаты исследования
Эффективность терапии туберкулеза через 2, 4 и 6 мес представлена в табл. 3.
Через 2 мес ХТ по I режиму негатива-ция мазка наблюдалась у 12,5% пациентов 1-й группы и у 36,4% пациентов 2-й группы. При последующей оценке абацилли-рование в эти сроки отмечено у 2 больных (9,1%) во 2-й группе. Полости распада закрылись у 1 пациента (4,2%) в 1-й группе и
Таблица 4. Спектр устойчивости к ПТП у пациентов в группах сравнения (абс. (%))
у 2 больных (9,1%) во 2-й группе (х2 = 0,40; р = 0,527).
После получения 60 доз ПТП в ИФ ХТ все пациенты были представлены на врачебную комиссию для решения вопроса о переводе на фазу продолжения или о продолжении ИФ. Пациенты, у которых отмечалась негативация мазка, были переведены на фазу продолжения, всем остальным продлена ИФ ХТ до 90 доз, одновременно продолжен прием ИГКС + ДДБА пациентами 2-й группы (до окончания ИФ) и короткодействующих антихолинергических препаратов пациентами 1-й группы.
Через 3 мес были получены результаты посевов на питательные среды с определением чувствительности к ПТП (табл. 4). У пациентов с выявленной устойчивостью к этамбутолу была произведена замена препарата на амикацин или протионамид.
Через 3 мес негативация мазка (результат мазка оценивался ежемесячно) была отмечена у 8 пациентов (33,3 ± 9,6%) 1-й группы и у 16 пациентов (72,7 ± 9,5%) 2-й группы (X2 = 2,21; р = 0,133), они были переведены на фазу продолжения ХТ. Пациентам 2-й группы, у которых была достигнута негативация мазка, отменили Формисо-
ПТП 1-я группа (п = 24) 2-я группа (п = 22)
Стрептомицин 3 (12,50) 4 (18,18)
Стрептомицин, этамбутол 1 (4,16) 2 (9,09)
Этамбутол, циклосерин 1 (4,16) 3(13,64)
Канамицин 2 (8,33) 3(13,64)
Туберкулез и ХОБЛ
нид-натив и перевели их на длительнодей-ствующий антихолинергический препарат (тиотропия бромид в устройстве Инхалер в дозе 18 мкг, 1 ингаляция 1 раз в день).
Пациенты с сохраняющимся бактерио-выделением были проконсультированы хирургом, части из них предложено хирургическое лечение. Оперативное лечение проведено у 7 больных в 1-й группе и у 3 больных во 2-й группе (в последующем они были оценены нами как абациллиро-ванные, с закрытыми полостями распада). После завершения лечения в хирургическом отделении пациенты 1-й группы продолжили принимать ипратропия бромид, пациенты 2-й группы были переведены на тиотропия бромид.
Через 4 мес терапии закрытие полостей распада отмечено у 58,3% пациентов
1-й группы и у 86,4% пациентов 2-й группы (%2 = 0,73; р = 0,392), негативация мазка мокроты — у 70,8 и 95,5% соответственно (%2 = 0,46; р = 0,497), прекращение бак-териовыделения — у 66,7 и 86,4% соответственно (х2 = 0,33; р = 0,545). Эффективно леченные пациенты были переведены на фазу продолжения ХТ, остальным пациентам 2-й группы в фазе продолжения ХТ произведена замена ИГКС + ДДБА на тиотропия бромид. Среди пациентов с сохраняющимися полостями распада легочной ткани прооперированы по 2 человека в каждой группе, в последующем учитываемые как эффективно пролеченные.
Через 6 мес наблюдения были достигнуты следующие результаты: закрытие полостей распада — у 18 пациентов (75,0%) в 1-й группе и у 21 пациента (95,5%) во
2-й группе (х2 = 0,31; р = 0,580), негативация мазка - у 20 (83,3%) и 22 (100,0%) соответственно (х2 = 0,18; р = 0,669), аба-циллирование - у 19 (79,2%) и 21 (95,5%) соответственно (х2 = 0,19; р = 0,666).
Все пациенты 2-й группы использовали ИГКС + ДДБА (будесонид/формотерол (Формисонид-натив в устройстве Инхалер) 160/4,5 мкг по 2 капсулы 2 раза в день самостоятельно под контролем среднего мед-
персонала, переносимость препарата была хорошей, отказа от приема препарата не было.
Обсуждение результатов
При сравнении двух групп больных с впервые выявленным туберкулезом легких с распадом легочной ткани, бактериовыде-лением и сохраненной чувствительностью МБТ к основным ПТП, коморбидных по ХОБЛ, проведенная ХТ оказалась эффективной в 79,2 и 95,5% случаев соответственно. При этом у пациентов, у которых в качестве средства для лечения ХОБЛ использовалась комбинация ИГКС + ДДБА, в более ранние сроки и в большем проценте случаев было достигнуто прекращение бактерио-выделения и закрытие полостей распада.
Использование ИГКС для лечения ХОБЛ у пациентов с туберкулезом, по мнению ряда авторов, нежелательно, так как эти препараты могут приводить к развитию и рецидивам туберкулеза [7, 11, 12]. При этом использование ИГКС в ИФ ХТ туберкулеза не сопровождалось неблагоприятными последствиями в виде прогрес-сирования процесса, напротив, приводило к более быстрому абациллированию и закрытию полостей распада у находившихся под наблюдением пациентов. Возможно, это связано с восстановлением вентиляции легких как за счет уменьшения отека бронхиального дерева (ИГКС), так и за счет расслабления гладких мышц бронхов (ДДБА). Кроме того, вероятно, развивающееся увеличение экссудативного компонента воспаления под действием ИГКС купируется эффективными химиопрепаратами, способствуя рассасыванию инфильтративных изменений и излечению специфического процесса.
Выводы
1. Включение комбинированных препаратов ИГКС + ДДБА к качестве терапии сопровождения в ИФ лечения коморбид-ных пациентов с впервые выявленным ту-Лечебное дело 3.2020|1
беркулезом с сохраненной лекарственной чувствительностью в сочетании с ХОБЛ различной степени тяжести позволяет сократить сроки бактериовыделения, закрытия полостей распада и ИФ и тем самым уменьшить сроки лечения пациентов, что является экономически оправданным в рамках бюджетного здравоохранения.
2. Переносимость препарата ИГКС + + ДДБА была хорошей, отказов от приема препарата не было, претензий по технике использования Инхалера не высказывалось.
3. Пациенты с коморбидной соматической патологией в противотуберкулезном
диспансере нуждаются в комплексной терапии всех заболеваний, в том числе во включении при наличии ХОБЛ в терапию сопровождения ИГКС по показаниям, без опасения ухудшения течения или прогрес-сирования основного заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирования данной работы из каких-либо источников не предусматривалось.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Inhaled Glucocorticosteroids for Complex Therapy of Patients with Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis in Combination with Chronic Obstructive Pulmonary 'Disease
N.V. Bagisheva, A.V. Mordyk, K.I. Nesterova, E.Yu. Nebesnaya, A.R. Aroyan, and T.L. Batischeva
A simple, comparative, prospective study included 46 patients with newly diagnosed tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Simultaneously with the use of anti-tuberculosis drugs for the treatment of underlying disease, group 1 (n = 24) received muscarinic antagonists and group 2 (n = 22) received a combination of inhaled glucocorticosteroids and long-acting ß2-agonists as background therapy for COPD. In patients who used inhaled glucocorticosteroids and long-acting ß2-agonists bacterial excretion and closure of decay cavities were achieved earlier and in a greater percentage of cases due to restoration of ventilation and reduction of bronchial edema. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, newly diagnosed tuberculosis, inhaled glucocorticosteroids.
