CC BY
42
Сухоруков В.П., Булдаков A.B., Цапок П.И., Караваев С.А., Мазина Н.К.
ИНФУЗИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТНІ РЕАМБЕРИН В ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЕ ПЕЧЕНИ ГОУ ВПО “Кировская ГМА Росздрава”, Киров
Целью исследования явилось изучение противоишемической защиты печени при временном пережатии печеночно-двенадцатиперстной связки (ПДС) путем проведения регионарной инфузионной терапии на основе препарата реамберин, а так же изучение эффективности включения реамберина в комплекс периоперационного инфузионно-трансфузионного (ИТ) обеспечения резекций печени (РП).
В экспериментальной части исследования кроликам, введенным в наркоз, катетеризировали воротную вену, проводя катетер к печени за турникет, который затягивали на ПДС на 30 минут. В течение всего периода ишемии печени и 10 минут после прекращения окклюзии ПДС проводили внутрипортальную инфузию одного из исследуемых растворов со скоростью 40 - 60 кап/мин. Основой инфузионных сред явился препарат реамберин. Это 1,5% сбалансированный полиионный изотонический раствор для инфузий на основе янтарной кислоты (сукцината натрия) с энергометаболическим типом действия НТФФ “Полисан”. Все животные были разделены на 4 группы по 10 кроликов в каждой. В группе A (контроль) проводили инфузию изотонического раствора хлорида натрия 0,9% в объеме 40 мл/кг массы тела животного. В группе В переливали реамберин в том же объеме. В группе С применили комбинацию растворов - реамберин объемом 25 мл/кг и Инфукол ГЭК (HES 200/0,5) 10% -
10 мл/кг. В группе D реамберин в объеме 40 мл/кг потенцировали добавлением в препарат 5% раствора аскорбиновой кислоты из расчета 60 мг/кг и преднизолона в дозе 2 мг/кг массы тела животного. Распределение объемов инфузионных сред в ходе опыта: 35 мл/кг во время окклюзии связки и 5 мл/кг после ее устранения, суммарно составляя 55 - 60% ОЦК, что соответствует режиму гиперволемической гемодилюции. Кровь для лабораторных анализов брали из бедренной вены животных до лапаротомии и через 5 минут после прекращения внутрипортальной инфузии, то есть через 15 минут после снятия окклюзии ПДС. Определяли динамику активности индикаторных ферментов цитолиза - трансаминаз (АСТ и АЛТ) и ЛДГ унифицированным методом в Ед/л на автоматическом биохимическом анализаторе "HITACHI- 911”, реактивы фирмы “Rosh” (Щвейцария) и гематокрит венозной крови на анализаторе “OMNI-С”. Для оценки состояния реакций свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты исследовали хемилюминесценцию сыворотки венозной крови, индуцированную перекисью водорода и сульфатом железа на хемилюминометре “EMILITE EL-1105” (Москва, “BIOCHEMMACK”) в модификации П.И. Цапок и А.А. Галкина (1998). Получаемые данные выражались в импульсах (имп.). Интенсивность ПОЛ определяли по максимальному показателю фотовспышки Im (пик хемилюминесценции), дающему оценку содержания первичных продуктов перекисного окисления. О состоянии антиоксидантной активности (АОА) судили по показателю интенсивности свечения
- светосуммы (S) хемилюминесценции за время исследования (60 сек). Величина S отражает динамику угнетения перекисных реакций и поэтому обратно пропорциональна АОА, которую оценивали по отношению Im/S (К.Н. Конторщикова, 2000). Содержание вторичного продукта липопероксидации
- малонового диальдегида (МДА), отражающего выраженность протекающих процессов ПОЛ, определяли в мкмоль/л на основе реакции с тиобарбитуровой кислотой на спектрофотометре СФ-46 по методике Л.И. Андреевой с соавт. (1988). Исследовали динамику содержания молекул средней массы (МСМ), отражающих выраженность интоксикации, в условных единицах (усл. ед.) по методу Н.М. Габриэлян с соавт. (1984) с 10% трихлоруксусной кислотой на спектрофотометре СФ-46.
В клинической части исследования изучен периоперационный период двух объективно сопоставимых групп больных - основной и сравнения по 25 человек в каждой, перенесших обширные РП в Кировском зональном центре хирургии печени и желчных путей в 1998 - 2005 годах. В основной группе больных на фоне обычной ИТ терапии во время операции переливалось 400-800 мл реамберина вместо такого же объема физиологического раствора со скоростью 60-90 капель в минуту, а после операции по 400 мл в сутки в ближайшую неделю, в среднем 4 дня.
Ишемическая нагрузка на печень во время операции была, прежде всего, обусловлена необходимостью временного пережатия ПДС для проведения гемостаза, которая в основной группе возникла у 11 больных в среднем на 19,6 минут, а в группе сравнения у 15 больных на 18,9 минут. Для сравнения течения послеоперационного периода в группах больных оценивали ряд важных гематологических и биохимических показателей на анализаторе ”HITACHI-911” до операции, на 1, 3 и 7 сутки послеоперационного периода. Результаты исследований верифицированы статистически с использованием t-критерия при нормальных распределениях, непараметрического U-критерия (Вилкоксона - Манна - Уитни) при распределениях не являющихся нормальными и ч2-критерия для оценки частотных характеристик. Различия считали существенными, если вероятность принятия нулевой гипотезы была 0,05 и ниже.
Установлено, что окклюзия ПДС вызывала повышение активности трансаминаз и ЛДГ во всех изучаемых группах животных, но степень изменений зависела от типа инфузионной среды. Инфузии изотонического раствора натрия хлорида (группа А) сопровождались повышением активности АСТ в 4,0 раза по сравнению с исходным показателем. Напротив, переливания в воротную вену реамберина и потенцированного реамберина статистически достоверно вызывали менее выраженный рост активности АСТ (р<0,05), а значение прироста в группе D было наименьшим - в 2,4 раза. Аналогичные данные получены при исследовании активности АЛТ. Увеличение активности общей ЛДГ в 3,3 раза в группе А статистически значимо отличалось от прироста этого фермента в остальных группах (р<0,05). Исследования динамики выраженности процессов ПОЛ по показателям хемилюминесценции сыворотки крови выявили снижение Im во всех группах с применением реамберина со статистически значимым отличием от динамики Im группы А, в которой этот показатель, напротив, повышался на 11% к концу опыта. Динамика показателя S имела схожую направленность. Уменьшение S к концу опыта в группе D и в группе С достоверно отличалось от снижения в группе В (р<0,05). Инфузии физиологического раствора, напротив, сопровождались повышением S (р<0,05). В группе А происходило накопление МДА на 163% (р<0,05). В группе В так же отмечено повышение МДА, но только на 6%. Напротив, в группах потенцированного реамберина уровень МДА снижался - на 12% (группа С) и 9% (группа D). В группе А наблюдалось наибольшее увеличение содержания МСМ - на 44%. В группах В и С повышение средних молекул было умеренным (р>0,05), а в группе D содержание МСМ снижалось на 29,4% (р<0,05).
Основная группа больных и группа сравнения различались между собой по течению послеоперационного периода. Гематологические показатели, отражающие выраженность
послеоперационных воспалительных реакций и интоксикацию быстрее и полнее нормализовывались в основной группе. Так, на 1-е сутки после операции по гематологическому показателю интоксикации (ГПИ) (В. С. Васильев, 1983) все больные находились в “тяжелом состоянии” (ГПИ>5,0). Однако на 3-и сутки послеоперационного периода состояние большинства больных основной группы характеризовалось как “средней степени тяжести”, тогда как в группе сравнения больные продолжали находиться в состоянии “тяжелой степени тяжести” (ГПИ = 8,0). Сразу после операции и до 3-х суток послеоперационного периода среднее содержание гемоглобина и эритроцитов было равномерно снижено в обеих группах. Затем наблюдалось их повышение, а к 7-м суткам анемия полнее компенсировалась в основной группе (р<0,05). В этой же группе быстрее происходило снижение послеоперационного лейкоцитоза и нейтрофильного лейкоцитарного сдвига с 3-х суток наблюдения (р<0,05). Согласно динамике стандартных биохимических показателей крови, отражающих функциональное состояние печени, оно менее нарушалось и быстрее восстанавливалось на фоне применения реамберина. Так, уже в 1-е сутки после операции, как и в дальнейшем, повышение активности АСТ в основной группе больных было достоверно (p<0,01) ниже, чем в группе сравнения, а нормализация активности трансаминаз к 7-ым суткам была полнее. Послеоперационная гипопротеинемия в основной группе была менее выражена, а с 3-их суток наблюдения содержание общего белка стойко повышалось, достигая нормы, тогда как в группе сравнения к 7-ым суткам среднее количество общего белка находилось только у нижней границы нормы (р<0,01). Повышенный после операции уровень общего билирубина в основной группе больных уже на 3-и сутки приближался к норме, тогда как в группе сравнения к этому сроку значительно превышал как нормальные, так и сравнительные значения (p<0,01), а при дальнейшем наблюдении на 7-е сутки так и не принимал дооперационных величин. Аналогично этому изменялось содержания прямого билирубина в группах больных.
Таким образом, результаты проведенного экспериментального исследования показали противоишемическую активность внутрипортальных инфузий реамберина в виде препятствия цитолизу и снижению выраженности активации ПОЛ. В большей степени положительные свойства реамберина проявлялись при его потенцировании добавлением гемодинамического плазмозаменителя с высоким волемическим эффектом - 10% Инфукола ГЭК (HES 200/0,5). Комбинация реамберина с антиоксидантом аскорбиновой кислотой и мембранопротектором преднизолоном оказала наибольший защитный эффект в нашем исследовании. Очевидно, что положительные свойства примененных инфузионных сред в немалой степени обусловлены создаваемой терапевтической
гемодилюцией (снижение гематокрита к концу опытов приблизительно в 1,5 раза во всех группах). В клинике эффекты реамберина проявились снижением послеоперационного цитолиза и ускорением нормализации функции печени, что подтверждает противоишемические и адаптивные свойства реамберина и создает предпосылки для расширения областей применения энерготропных препаратов в клинических условиях.
