CC BY
10
Ктшчна пед1атр1я
УДК 616.248-053.2-073 1ВАНОВА Л.А.
Буковинськийдержавний медичний унверситет, кафедра пед1атрп та дитячих¡нфекцйниххвороб, м. Черн1вц
\нформативн\сть \ д\агностичн\ можливост\
бронхопровокац\йних тест\в у вериф\кац\|'
тяжкого й г\перреактивного фенотип\в
бронх\ально1 астми у д\тей
Резюме. На тдстав1 комплексного клшжо-шструментального обстеження 120 дтей, ят стражда-ють вгд персистуючоI бронх1ально1 астми, вивчена д1агностична цтшсть бронхопровокацшних тест1в гз гктамшом ; показника лабтьност1 бронх1в. Показано, що жодна використана тструментальна методика не може самостшно використовуватися для розрЬзнення тяжкого й гтерреактивного фенотитв захворювання, оскльки вони мають недостатню специф1чшсть, передбачувану цтшсть негативного результату та низькг показники в1дношення правдопод1бност1 тесту.
Ключовi слова: дти, бронх1альна астма, д1агностична цшшсть, строграф1чт методи обстеження.
Вступ
Астма е комплексним гетерогенним захворю-ванням, вщ якого, зокрема, страждае не менше 5 мшьйошв дггей лише у Сполучених Штатах Америки [1]. Широкомасштабш популяцшш дослщження показали, що приблизно одна дитина з трьох упро-довж перших трьох рошв життя мае хоча б один еш-зод свистячого дихання ^зингу), а до досягнення б^чного вшу вш визначаеться у кожно! друго! ди-тини [2, 3]. Результати багатопланових дослщжень кшця минулого столгття дозволяють вважати, що бронхiальна астма в дгтей визначаеться хрошчним, зазвичай алерпчним, запаленням дихальних шляхiв, що формуе !х гшерчутливють та повторнi епiзоди зворотно! обструкцп пiд впливом рiзних факторiв ризику у виглядi вiзингу, задишки й кашлю.
Бронхiальна астма у дитячому вщ об'еднуе низку рiзних фенотипiв. Зокрема, упродовж перших б рошв життя пропонують вирiзняти три патерни вь зинг-синдрому в дгтей: 1) транзиторний раннiй вь зинг (дебютуе впродовж перших трьох рошв життя); 2) неатопiчний вiзинг дошкшьного вiку; 3) 1§Е-опосередкований вiзинг або астму [4]. Розумiння в кожному окремому випадку мехашзму формування гшерсприйнятливосп дихальних шляхiв у дитини викликае неабиякi труднощi, а !х урахування дозво-ляе оптимiзувати не завжди усшшну протизапальну терапiю захворювання [5, б].
Маючи початок упродовж раннього дитинства, бронхiальна астма може персистувати у старшому й дорослому ввд [7, 8], що особливо притаманне так
званш астмi шзнього початку [9], причому саме для фенотипу тяжко! бронхiально'i астми у вшовш кате-горп дггей старших за б рокiв урахування феноти-пових особливостей захворювання набувае особливого значення [10]. Важливим е розумшня того, що тяжысть нападiв бронхiально'í обструкцп та рiвень контролю бронхiально! астми в мiжнападному перь одi вiдображають рiзнi характеристики захворювання та асоцшють iз рiзними його фенотипами.
Отже, патерн тяжко! бронхiально! астми в дггей характеризуеться персистуючим перебiгом симп-томiв бронхообструкцп упродовж бiльшостi днiв за останш 3 мiсяцi з необхщшстю вдаватися до засто-сування короткодшчих бета2-агонiстiв для полег-шення симптоматики бшьше нiж тричi на тиждень у комбшацп з високими дозами шгаляцшних глюко-кортикостеро!дних препаратiв (для беклометазону дипропiонату це 800 мкг/добу), використання бе-та2-агонiстiв тривало! ди, iнгiбiторiв лейкотрiенових рецепторiв та низьких доз еуфiлiну. Тяжкiсть напа-дiв зумовлюе необхiднiсть проведення штенсивно! терапп в умовах спецiалiзованого вщдшення, наяв-нiсть в анамнезi не менше двох епiзодiв стацюнар-ного лшування з парентеральним уведенням препа-рапв або двох i бiльше курав перорально! стеро!дно! терапп. При цьому показники об'емно! швидкостi видиху мало змшюються у вiдповiдь на стеро!дну терапiю та використання бета2-агонiстiв i повсякчас постае проблема застосування системних кортико-стеро!дних препаратiв, що призначаються за альтер-нуючою схемою.
Слщ вiдзначити, що фенотип тяжко! астми е не-однорiдним i включае щонайменше два субтипи: 1) лабшьну бронхiальну астму, яка характеризуеться широким розкидом дiапазонiв при проведеннi тк-флоуметрп; 2) фатальну астму, що може мати рап-товi трапчш наслiдки на тлi задовiльного контролю [10], який, здавалося б, не вимагав активно! проти-запально! лшувально! тактики. Бронхiальна гшерре-активнiсть при цих субтипах, а також за умови пере-б^у патологи, що складно контролювати, напевно, зумовлена рiзними патоiмунними механiзмами, проте пiдвищена чутливють бронхiв до специфiчних i неспецифiчних алергенiв здаеться маргiнально ви-сокою.
Разом iз тим гiперреактивний фенотип захворю-вання вiдзначаеться збереженням гшерсприйнятли-вост бронхiв у перiодi стiйко! клшчно! ремiсi!, що вимагае проведення у позанападному перiодi додат-кових бронхопровокацшних тестiв.
Незважаючи на те що наведет вище фенотипо-вi особливост бронхiально! астми в дiтей вiдомi вже упродовж 20 останнiх роыв, переконливих даних стосовно клiнiчно-iнструментальних розбiжностей мiж окремими варiантами, зокрема тяжкою персис-туючою i гiперреактивною формами захворювання, в доступних джерелах лггератури наразi не знайдено.
Мета роботи: для оптимiзацi! лiкування дiтей, яш страждають вiд бронхiально! астми, установити фенотиповi особливостi тяжкого персистуючого i гiперреактивного фенотипiв захворювання на шд-ставi дослiдження гiперсприйнятливостi бронхiв iз визначенням дiагностично! цiнностi використаних сшрометричних методик.
Матер\ал \ методи
В умовах пульмоалергологiчного вщдшення ОДКЛ м. Чершвщ обстежено 120 дiтей, у яких пере-бiг захворювання мав персистуючий характер. Хлоп-чикiв серед обстежених було 87 (72,5 %), середнш вш хворих становив 11,0 ± 3,6 року, у мюп та поселеннях мiського типу проживали 51,7 % пащенлв. У 76 датей (63,3 %) верифiковано тяжкий персистуючий варiант бронхiально! астми, що супроводжувався загострен-нями бронхiально! обструкцп й потребував симптоматично! терапп в середньому 5,10 ± 2,25 раза на тиждень i надання спецiалiзовано! стацiонарно! до-помоги в середньому 3,06 ± 0,25 раза на рш. Цi хворi сформували першу (I, основну) клiнiчну групу порiв-няння. Питома частка хлопчиыв становила 71,1 %, середнiй вш пацiентiв — 11,9 ± 0,5 року, у мюьких поселеннях проживали 46,1 % обстежених.
Пперреактивний варiант перебiгу бронхiально! астми визначався у 44 обстежених хворих (II клМч-на група, порiвняння) та характеризувався шдви-щенням показника чутливостi бронхiв до гiстамiну в межах 0,24 ± 0,03 мг/мл, причому в 57,9 % пред-ставникiв дано! групи цей показник не перевищував 0,2 мг/мл.
Хлопчишв серед дгтей дано! групи було 75 % (Р > 0,05), середнiй вш пацiентiв — 12,1 ± 0,5 року
(Р > 0,05), а в поселеннях мюького типу проживали 61,4 % дгтей (Р = 0,05). Наведет особливост вщображали бiльшу схильнiсть до розвитку бронхь ально! обструкцп у хлопчикiв обох кшшчних груп порiвняння унаслiдок анатомо-фiзiологiчних осо-бливостей будови бронхiального дерева, а також роль фактора урбашзацп в розвитку й закршленш гшерчутливосп бронхiв у представникiв II клшч-но! групи. Середня частота виникнення симптомiв загострення бронхiально! астми в данш групi становила 4,2 ± 0,7 на тиждень (Р > 0,05), що потребува-ло використання короткодшчих бета2-агонiстiв. Не встановлено також вiрогiдних вiдмiнностей за по-казником частоти стацiонарного лiкування, що у II клшчнш групi в середньому дорiвнював 3,20 ± 0,24 ешзоду. Таким чином, за основними клшчними по-казниками утворенi групи можна вважати порiвнян-ними.
Уш дiти обстежувалися в перiодi ремюп або пiс-ля повного кушрування нападу та вiдмiни препара-пв, що могли вплинути на результати обстеження. Комплексне обстеження представнишв створених клшчних груп порiвняння проводилося з дотриман-ням вимог бiоетики та поряд iз загальноклiнiчними дослiдженнями включало широке використання спi-рометричних провокацшних тестiв. Зокрема, вивча-ли шдвищену чутливiсть бронхiв до iнгаляцiй пста-мiну (тест РС20Н), результати якого штерпретували як ознаки гiперсприйнятливостi бронхiв (дихальних шляхiв). Термiном «гiперреактивнiсть бронх1в» ви-значали зсув улiво криво! «доза — ефект», побудо-вано! пiд час провокацiйного тесту. Термшом «ла-бiльнiсть бронхiв» користувалися для визначення реакцп бронхiв на фiзичне навантаження та iнг^я-цiю бета2-агошста (сальбутамолу) за даними спiро-графп. Для оцiнки ступеня лабiльностi бронхiв об-числювали показник лабiльностi бронхiв (ПЛБ).
Для визначення дiагностично! цшносп використаних спiрографiчних тестiв використовували по-казники чутливостi (ЧТ), специфiчностi (СТ), позитивно! i негативно! передбачувано! цiнностi, а також вщношення правдоподiбностi позитивного (ВП+) i негативного (ВП-) результатiв тесту з визначенням !х 95% довiрчих iнтервалiв (Д1). Оцiнка ризику реа-лiзацi! поди проводилась з урахуванням вiрогiднос-п величин вiдносного (ВР), атрибутивного ризиыв (АР) та вiдношення шансiв, а також визначення !х 95% довiрчих iнтервалiв.
Отриман\ результати та Тх обговорення
Порiвняльний aнaлiз клiнiчних особливостей переб^у бронхiaльно! астми в пащенпв клiнiчних груп порiвняння дозволив установити, що серед дгтей iз тяжкою формою захворювання (I група) у 55,6 % випадшв кл^чш симптоми загострення вщзначалися 1—2 рази на тиждень, у 33,3 % — 3—4 рази упродовж тижня, а в решти — 5 рaзiв i бшьше. Три або чотири ешзоди госпiтaлiзaцiй на рiк по-требували 47,0 % пaцiентiв, бшьше 5 рaзiв на рiк у
Клтт'чна педтатр!я
4(31) • 2011
стацiонарi лiкувалися 12,2 % хворих, а решта 40,8 % дгтей потрапляли на лшарняне лiжко 1—2 рази на рш унаслiдок тяжких загострень захворювання. У II кишчнШ груш зазначена вище частота симпто-мiв загострення астми на тиждень становила вщпо-вiдно 13,б % (Р < 0,05), 11,4 % (Р < 0,05) та 13,б % (Р > 0,05). Необхщшсть у наданш стацюнарно! до-помоги у представнишв II клМчно! групи становила вщповщно 25 % (Р < 0,05), 13,б % (Р > 0,05) та 25 % (Р < 0,05).
Установлен особливосп, на наш погляд, вщо-бражали групоформувальнi для I кшшчно! групи клМчш ознаки тяжкого перебiгу захворювання з можливим розвитком ремоделювання стшки брон-хiв та торпiднiстю до амбулаторного традицшного лiкування або свщчили про ризик настання фаталь-них епiзодiв бронхiально! обструкцп в дггей II групи з «удаваним» клшчним благополуччям.
У табл. 1 наведет результата вивчення показ-никiв гшерсприйнятливосп (за бронхопровокацш-ною пробою з пстамшом, РС20Н), гiперреактивностi бронхiв (кут нахилу криво! «попк — об'ем» у вигля-дi дозозалежно! криво! (ДЗК), а також показники лабшьносп бронхiв (ПЛБ) у виглядi шдексу брон-хоспазму (IБС) у вщповщь на дозоване фiзичне на-вантаження та шдексу бронходилатацп (IБД) у вщ-повiдь на iнгаляцiю короткодшчого бета2-агонiста.
Усупереч тому, що за середшми показниками бронхопровокацiйних проб вiрогiдних вiдмiнностей не встановлено (за винятком групоформувального показника РС20Н), нами вивчено частоту розподшу окремих результатiв спiрографiчного дослiдження у групах порiвняння.
Зокрема, величина ПЛБ бшьше нiж 20 %, що зви-чайно асоцше з пiдвищеною реактивнiстю бронхiв, вщзначалася серед пацiентiв I групи у 75 % випад-кiв, а у II груш — у 37,5 % спостережень (Р < 0,05). Таким чином, показник лабшьносп бронхiв, що перевищуе 20 % у пробi з фiзичним навантаженням та шгаляшею бронхолiтика, дозволяе верифшувати тяжку форму бронхiально! астми, щодо !! гшерреак-тивного варiанта з ЧТ 75 % (95% Д! 59,7—8б,8 %), СТ 3б,8 % (95% ДI 1б,3—б1,б %), вщношенням прав-доподiбностi позитивного результату (ВП+) 1,2 i негативного результату (ВП—) 0,7. Передбачувана цшшсть позитивного результату (ПЦПР) за умови використання даного спiрографiчного показника для вирiзнення тяжко! форми астми становила 73,3 % (95% ДI 58,1-85,4 %), проте передбачувана цшшсть негативного результату (ПЦНР) — лише 38,9 % (95% ДI 17,3—б4,3 %). У хворих iз ПЛБ > 20 % шанси страждати вщ тяжко! форми бронхiальноi
астми у 1,8 раза бiльшi (95% ДI 0,б—5,б) порiвняно з однолiтками групи порiвняння, при цьому показник ВР становив 1,2 (95% ДI 0,8—1,8), АР — 12 %. Таким чином, показники вищо! лабшьносп брон-хiального дерева асоцiюють iз тяжкiстю перебпу бронхiально! астми, проте виникнення !! хибнопо-зитивних результатiв у б3,2 % випадкiв значно об-межуе iзольоване використання даного тесту з на-веденою вище метою. Разом iз тим вiдсутнiсть ознак гшерреактивносп бронхiв у виглядi зростання ПЛБ понад 20 % дозволяе спростувати наявшсть гшерре-активного фенотипу.
Наведенi вище показники дiагностичноi цiнностi вивчалися для результапв дослiдження ДЗК, що не перевищували 2,72 ум.од. Так, частота виникнення такого показника ДЗК у пашенпв II клМчно! групи становила 87,9 %, а серед дгтей I групи — 80,0 %. Наведений показник дозозалежно! криво! свщ-чив на користь наявност в дитини гшерреактив-но! форми бронхiальноi астми з ЧТ — 87,9 % (95% ДI 79,8—93,б %), проте показник СТ становив лише 20 %. Показники вщношення правдоподiбностi не досягали дiагностичного рiвня (ВП(+) 1,1, ВП(—) 0,б), а передбачувана цшшсть вказаного тесту вия-вилася такою: ПЦПР — 52,4 % (95% ДI 44,5—б0,1 %) i ПЦНР — б2,3 % (95% ДI 43,5—78,8 %). Показник вщношення шансiв наявностi гiперреактивно! форми астми за умови ДЗК < 2,72 ум.од. становив 1,82 (0,84—4,0), ВР — 1,4 (1,2—1,б) i АР — 15 %.
Отже, серед дггей iз гшерреактивною астмою частка дiтей iз низькими результатами ДЗК виявила-ся значною, що дало шдстави вважати, що показник чутливост бронхiв та !х реактивностi вiдображують у цшому пiдвищену сприйнятливiсть дихальних шля-хiв, але вiдрiзняються за !! характеристикою. Разом iз тим вiдношення правдоподiбностi негативного результату даного тесту дозволяло вiрогiдно перед-бачити наявнiсть тяжко! астми за умови результапв дослщження ДЗК, якi не перевищували 2,72 ум.од.
Усе наведене вище дае шдстави вважати, що у позанападному перiодi виршити питання щодо пе-реважання тяжкого чи гшерреактивного фенотипу БА у хворих шкшьного вшу неможливо. Напевне, це пояснюеться тим, що тяжка БА не обмежуеться винятково мехашзмами гшерреактивносп i, мабуть, визначаеться iншими мехашзмами, зокрема гене-тично успадкованими.
Висновки
Таким чином, на пiдставi проведених спiрогра-фiчних дослiджень, що включали визначення лабшь-ностi бронхiв та !х гшерреактивносп, без урахуван-
Таблиця 1. Результати бронхопровокац1йних проб у д 'ией груп пор1вняння (Р ± т)
Групи хворих РС20Н (мг/мл) ДЗК, ум.од. 1БД, % 1БС,% ПЛБ, %
Тяжка бронхiальна астма (п = 76) 1,16 ± 0,34 2,72 ± 0,74 17,23 ± 2,01 19,26 ± 2,10 35,80 ± 3,05
Пперреактивна бронхiальна астма (п = 44) 0,24 ± 0,03 1,94 ± 0,09 14,80 ± 1,87 16,40 ± 1,61 31,65 ± 2,93
Р! < 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05
50
(^^рвбёши
ня кшшчних особливостей та гiперсприйнятливостi дихальних шляхiв до iнгаляцiй пстамшу, не можна з високим piBTOM вiрогiдностi диференцiювати тяжку форму захворювання вщ гiпеppеактивного його ва-piанта, що, мабуть, вщображуе значення iнших, ге-нетично зумовлених механiзмiв.
Перспективи подальших досл1джень полягають у дослiдженнi дiагностичноl цiнностi використаних спipометpичних показникiв у верифшацп iнших фе-нотипiв бpонхiальноl астми в дiтей, зокрема астми фiзичного напруження.
Список л1тератури
1. Kelley C.F. Asthma phenotypes, risk factors, and measures of severity in a National Sample of US children / C.F.Kelley, D.M.Mannino, D.M. Homa et al. // Pediatrics. — 2005. — Vol. 115, № 3. — P. 726-731.
2. Martinez, F.D. Asthma and wheezing in the first six years of life/F.D. Martinez, A.L. Wright, L.M. Taussig et al. // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — P. 133-138.
3. Bisgaard H. Prevalence of asthma-like symptoms in young children/H. Bisgaard, S. Szefler//Pediatr. Pulmonol. — 2007. — Vol. 42. — P. 723-728.
4. Stein R.T. Asthma phenotypes in childhood: lessons from an epidemiological approach/R.T. Stein, F.D. Martinez//Paediatr. Respir. Rev. - 2004. - Vol. 5. - P. 155-161.
5. Tattersfield A.E. Exacerbations of asthma: a descriptive study of425severe exacerbations. The FACET International Study Group/A.E. Tattersfield, D.S. Postma, P.J. Barnes et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 594-599.
6. Robinson D.S. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma / D.S. Robinson, D.A. Campbell, S.R. Durham et al. // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22. - P. 478-483.
7. Henderson J. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood / J. Henderson, R. Granell, J. Heron et al. // Thorax. - 2008. - Vol. 63. - P. 974-980.
8. Sears M.R. A longitudinal, population-based , cohort study of childhood asthma followed to adulthood / M.R. Sears, J.M. Greene, A.R. Willan et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 349. - P. 1414-1422.
9. Martinez, F.D. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants / F.D. Martinez,, W.J. Morgan, A.L. Wrihgt et al. // N. Engl. J. Med. - 1988. -Vol. 319. - P. 1112-1117.
10. Bush A. Phenotypic differences between pediatric and adult asthma / A. Bush, A. Menzies-Gow // Proc. Am. Thorac. Soc. -2009. - Vol. 6. - P. 712-719.
OTpuMaHO 01.02.11 □
Иванова A.A.
Буковинский государственный медицинский университет, кафедра педиатрии и детских инфекционных болезней, г. Черновцы
ИНФОРМАТИВНОСТЬ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ БРОНХОПРОВОКАЦИОННЫХ ТЕСТОВ В ВЕРИФИКАЦИИ ТЯЖЕЛОГО И ГИПЕРРЕАКТИВНОГО ФЕНОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Резюме. На основании комплексного клинико-инстру-ментального обследования 120 детей, страдающих перси-стирующей бронхиальной астмой, изучена диагностическая ценность бронхопровокационных тестов с гистамином и показателя лабильности бронхов. Показано, что ни одна предложенная методика не может самостоятельно использоваться для разграничения тяжелого и гиперреактивного фенотипов заболевания, так как они обладают недостаточной специфичностью, предсказуемой ценностью негативного результата и низкими показателями отношения правдоподобия теста.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, диагностическая ценность, спирографические методики обследования.
Ivanova L.A.
Bukovinian State Medical University,
Chair of Pediatrics and Childrens' Infectious Disease,
Chernivtsi, Ukraine
INFORMATIONAL VALUE AND DIAGNOSTIC POSSIBILITIES OF BRONCHIAL PROVOCATION TESTS IN VERIFICATION OF SEVERE AND HYPERRESPONSIVENESS PHENOTYPES OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN
Summary. On the basis of the complex clinical laboratory evaluation of 120 children with persisting bronchial asthma the diagnostic value of bronchial provocative tests with histamine and the index of bronchial lability are studied. It has been proved that any of the instrumental methods can not be separately used in verification of the severe and hyperresponsiveness phenotypes of the disease, since they all have low specificity, predicted value of negative result and low indices of positive likelihood ratio.
Key words: children, bronchial asthma, diagnostic value, spirographic methods.
