CC BY
23
Стома И. 0.1 2, Усс А. Л.2, Искров И. А.2, Лендина И. Ю.2, Карпов И. А.1
1 Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет», г. Минск, Республика Беларусь
2 Государственное учреждение «Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии», г. Минск, Республика Беларусь
ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ В ГЕМАТОЛОГИИ: ЭФФЕКТ ВНЕДРЕНИЯ МОДУЛЕЙ ЗАЩИТНОЙ СРЕДЫ
Stoma I. O12, Uss A. L.2, Iskrov I. A.2, Lendina I. Yu.2, Karpov I. A.1
1Educational Institution "Belarusian state medical University", Minsk, Republic of Belarus
2State institution "Minsk scientific and practical center of surgery, Transplantology and Hematology", Minsk, Republic of Belarus
INFECTIOUS COMPLICATIONS IN HEMATOLOGY: THE EFFECT OF THE IMPLEMENTATION OF MODULES A PROTECTIVE ENVIRONMENT
Резюме. До настоящего времени в международной научной литературе не было опубликовано данных о влиянии инновационных модулей защитной среды на спектр и характеристики инфекций у взрослых пациентов гематологического профиля. Цель исследования: оценить изменения этиологического спектра и нозологических характеристик инфекций у пациентов группы высокого риска на фоне химиотерапии опухолевых заболеваний кроветворной ткани в контексте внедрения технологии многоступенчатой фильтрации, применяемой в аэрокосмической отрасли. В исследование было включено 60 взрослых пациентов группы высокого риска развития инфекций на фоне химиотерапии опухолевых заболеваний кроветворной ткани. Проспективно регистрировались микробиологические и клинические исходы лечения в изолированной стационарной среде и в стандартных условиях инфекционного контроля. Внедрение стационарных защитных модулей внешней среды позволило снизить частоту развития пневмоний у пациентов на фоне химиотерапии, а также сместить спектр возбудителей инфекций кровотока от высокоустойчивых грамотрицательных неферментирующих бактерий госпитальной среды к комменсальным энтеробактериям кишечника. Полученные результаты позволяют говорить о возрастании роли эндогенных инфекций, происходящих из сообщества бактерий кишечного микро-биома, в клинике современной гематологии. Таким образом, на фоне повышения стерильности окружающей среды у пациентов при химиотерапии следует оценивать динамический состав микробиома кишечника для прогнозирования и профилактики бактериальных ин-
Summary. Currently there was a lack of understanding of effect of protective environment systems of spectrum and characteristics of infections in hematology. Aim of this pilot clinical study is to study the changes in infections in patients receiving chemotherapy in innovative protective environment systems based on space filtration technologies. 60 adult high risk patients with hematological diseases receiving chemotherapy were included in the study. Clinical and microbiological outcomes were registered prospectively in standard and protective environments.
Modules with protective environment systems had an impact on decrease of pneumonias and shifted the spectrum of bloodstream infections away from highly resistant gram-negative non-fermenting bacteria towards enteric commensal microorganisms. The results highlight the role of endogenous infections originating from the intestinal microbiome in modern hematology. Thus, when we increase the sterility of the environment in patients on chemotherapy, the dynamic composition of the intestinal microbiome should be evaluated to predict and prevent bacterial bloodstream infections. The introduction of innovative stationary protective environment modules leads to a change in the spectrum and characteristics of infections during chemotherapy, with reduction of a relative impact of exogenous infections, while the risks of endogenous infections originating from the gut bacterial community still remain in such patients.
фекций кровотока. Внедрение инновационных стационарных защитных модулей внешней среды позволяет достичь изменения спектра и характеристик инфекций на фоне химиотерапии, а именно снизить относительный вклад экзогенных инфекций, при сохранении рисков развития эндогенных инфекций, происходящих из бактериального сообщества кишечника.
Ключевые слова: инфекции в гематологии, сепсис, фебрильная нейтропения, инфекционный контроль, стационарная защитная среда.
Key words: infections in hematology, sepsis, febrile neutropenia, infection control, stationary protective environment
Введение. Несмотря на внедрение системы инфекционного контроля и учёта антибиотиков в стационарах, инфекции остаются одной из наиболее значимых причин заболеваемости и летальности в гематологии, онкологии, трансплантологии, и сегодня представляют собой реальную угрозу дальнейшему внедрению высокотехнологичных процедур и операций в здравоохранении [1, 2]. Современные терапевтические подходы к лечению таких высокоустойчивых грамотрицательных инфекций резко ограничены, особенно в ситуациях с выделением чрезвычайно-резистентных представителей Enterobacteriaceae spp., P. aeruginosa и A. baumannii, в то время как ассоциация неадекватно назначенной эмпирической антибактериальной терапии с риском летального исхода была показана ранее неоднократно [3, 4] p 0.01. Ряд профилактических мер используется в условиях современных стационаров, и среди них отдельным направлением является организация изолированной автономной внешней среды с высококачественной фильтрацией и ламинарным потоком воздуха.
В 2017 году в Республиканском центре гематологии (г. Минск) были установлены инновационные стационарные защитные среды Immunair производства компании «Airinspace» (Франция). Используемая в защитной среде система очистки воздуха основана на технологиях, берущих истоки из аэрокосмической отрасли. В частности, технология многоступенчатой фильтрации «HEPA-MD» создана на основе технологии, применяемой на Международной Космической Станции для очистки поступающего внутрь воздуха.
Целью данного проспективного пилотного клинического исследования было оценить изменения этиологического спектра и нозологических характеристик инфекций у пациентов группы высокого риска на фоне химиотерапии
опухолевых заболеваний кроветворной ткани в контексте внедрения инновационных стационарных защитных сред.
Материалы и методы. Используемый модуль «Immunair» в сочетании с блоком очистки воздуха представляет собой автономную изолированную систему палаточного типа для обеспечения защиты иммунокомпрометиро-ванных пациентов от воздействия микроорганизмов, летучих соединений и твердых частиц, содержащихся в воздушной среде. В основе многоступенчатой системы фильтрации лежит плазменный фильтр, генерирующий мощное ионизирующее излучение. В результате прохождения через все ступени фильтрации, воздух, подаваемый в модуль, соответствует классу чистоты ISO 5 (согласно международному стандарту ISO 14644-1). Такой класс чистоты требуется при проведении хирургических операций по имплантации или трансплантации органов, изоляции пациентов с иммуносупрессией, в том числе после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и химиотерапии.
В исследование было включено 60 взрослых пациентов группы высокого риска инфекционных осложнений, получающих химиотерапию по поводу опухолевых заболеваний кроветворной ткани на базе 2 блоков отделения гематологии №3 в 2017-2018 гг., в том числе в стационарной защитной среде (46 и 14 пациентов соответственно). Группа высокого риска инфекций определялась согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) [5]. Клинические и демографические показатели пациентов в зависимости от среды лечения представлены в Таблице 1. Стандартные меры инфекционного контроля соблюдались вне зависимости от среды нахождения пациента. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 100 кл/мкл согласно международным рекомендациям вы-
полнялась пероральная антибактериальная профилактика фторхинолонами [5, 6]. При развитии у пациентов синдрома фебрильной ней-тропении согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний, назначалась эмпирическая антибактериальная терапия (эскалационная или де-эскалационная стратегия в зависимости от тяжести и факторов риска пациента) [5]. Диагноз пневмонии требовал клинико-рентгенологического подтверждения во всех случаях. Микробиологические исследования выполнялись согласно Приказу МЗ РБ 1301, с использованием стандартных флаконов для исследования крови на стерильность компании BioMerieux, гемокультиватора BacT/ ALERT 3D, идентификация и определение чув-
ствительности к антибиотикам проводились с помощью автоматического бактериологического анализатора Укек 2 (ВюМепеих), уровни минимальных ингибирующих концентраций оценивались согласно критериям ЕиСАБТ. Критерии профилей резистентности микроорганизмов к антибиотикам определялись согласно рекомендациям Европейского центра по предотвращению и контролю заболеваний (ЕСОС) [7]. Статистическая обработка данных выполнялась непараметрическими методами медицинской статистики (метод Хи-квадрат, точный тест Фишера), тип распределения данных определялся методом Шапиро-Уилка, различия считались достоверными при значении р < 0.05.
Таблица 1.
Клинические и демографические базовые характеристики пациентов в исследовании
Характеристика Группа стандартной среды предосторожности, абс.( %) Группа изолированной стационарной среды, абс.( %)
Возраст, годы (медиана, интеркв. интервал) 49 (36-61) 32.5 (28-43)
Пол (женский) 18 (39.1) 6 (42.9)
Основной диагноз: Острый миелоидный лейкоз Острый лимфобластный лейкоз Апластическая анемия Множественная миелома Миелодиспластический синдром Хронический миелолейкоз Хронический лимфолейкоз 26 (56,5) 9 (19,6) 5 (10,9) 4(8,7) 1 (2,2) 1 (2,2) 11 (78,6) 2 (14,3) 1 (7,1)
Стадия основного заболевания: Прогрессия Ремиссия 26 (56,5) 20 (43,5) 8 (57,1) 6 (42,9)
Этиологический спектр и нозологические характеристики инфекций у пациентов на фоне химиотерапии представлены в Таблице 2. Но-
зологические характеристики инфекционного процесса отражены на Рис. 1.
Таблица 2.
Характеристики инфекций у пациентов в исследовании в зависимости от среды нахождения
Характеристика инфекционного процесса Группа стандартной среды предосторожности, абс. ( %) Группа изолированной стационарной среды, абс. ( %) p
Нозология: Инфекция кровотока Пневмония Инф. кожи и мягких тканей Инф. верхних дых. путей Фебрильная нейтропения 18 (39,1) 17 (37,0) 3 (6,5) 5 (10,9) 7 (50,0) 1 (7,1) 2 (14,3) 2 (14,3) 1 (7,1) 0,0263
Возбудитель: ЕтегоЬааегюсеае врр* ГОНБ ** ЕШегососсиз врр. Коагулазонег. стафилококк 17 (37,0) 3 (6,5) 1 (2,2) 8 (57,1) 1 (7,1) 0,2514
Профиль резистентности: Non-MDR MDR XDR 8 (17,4) 4(8,7) 11 (24,0) 2 (14,3) 4 (28,6) 3 (21,4) 0,2821
* Включали E. coli, K. pneumoniae, Proteus spp. ** Включали A. baumannii, P. aeruginosa
Рисунок 1. Нозологические характеристики инфекционного процесса на фоне химиотерапии в зависимости от среды нахождения.
Результаты и обсуждение. Полученные результаты позволяют говорить об эффективности использования изолированных стационарных систем для профилактики развития высокоустойчивых инфекций госпитальной среды, в частности пневмоний, а также инфекций, вызванных грамотрицательными не-ферментирующими бактериями (A. baumannii, P. aeruginosa). Однако так как состояние хими-
отерапевтически-ассоциированного мукозита формирует так называемое «окно» между бактериями микробиома кишечника и кровяным руслом пациента, такие стерильные системы не смогут защитить от энтерогенных инфекций кровотока, вызванных представителями семейства Enterobacteriaceae spp. (E. coli, K. pneumoniae). Стоит также отметить, что полученные результаты соотносятся с последними
данными о селективном прессинге в пользу эн-теробактерий в кишечнике у пациентов на фоне антибактериальной и противоопухолевой терапии [8, 9]. Показанная нами смена нозологий инфекционных осложнений в результате внедрения изолированных палаток внешней среды также соотносится с аналогичными данными о снижении воздушно-капельных инфекций в когорте пациентов детского возраста [10].
На втором этапе исследования выполнялся предварительный фармакоэкономический анализ прямого расходования наиболее высокозатратных позиций антибактериальной и противогрибковой терапии в связи с внедрением в отделении изолированной защитной среды. Важно отметить, что за период сравнения в анализе брался аналогичный сезонный период, а также нозологическая структура опухолевых заболеваний кроветворной ткани и демографические характеристики пациентов периода сравнения в отделении не поменялись за время внедрения изолированной защитной среды, в то время как интенсивность работы отделения и количество пролеченных пациентов повысилось с её внедрением (629 и 788 пациентов соответственно). При этом наиболее заметно снизился расход противогрибковых лекарственных средств из группы эхинокан-динов (каспофунгин), что может быть объяснено снижением удельного веса пневмоний и отсутствием кандидемий в изменившейся структуре инфекций и, соответственно, более редким включением каспофунгина в состав эмпирической схемы лечения фебрильной ней-тропении (12,3 против 3,7 долл. США/пациента соответственно).
Выполненное исследование проводилось на базе одного учреждения, таким образом,
протоколы антимикробной терапии и профилактики, а также изначальные эпидемиологические характеристики внешней среды стационара были практически одинаковы в группах сравнения, что позволяет с уверенностью утверждать, что выявленные изменения в спектре и характеристиках инфекций связаны именно с внедрением стационарной внешней среды в гематологии. Стоит также подчеркнуть, что выводы исследования базируются в основном на когорте пациентов с острым миелолейкозом, однако данная клиническая модель глубокой химиотерапевтиче-ски-ассоцированной нейтропении и мукозита достаточно наглядно отражает патогенез инфекций у других гематологических пациентов с медикаментозной иммуносупрессией. Опубликованные исследования в области микробиома человека продемонстрировали, что разнообразный, высокодифференцированный состав кишечного микробиома оказывает защитный эффект против ряда инфекций, а также способен предотвращать колонизацию кишечника высокоустойчивыми патогенами, в том числе возбудителями кишечных инфекций [8, 11, 12], что может в будущем послужить основой для разработки новых лекарственных средств. В заключение отметим, что внедрение в гематологическую практику стационарных защитных сред продолжает являться важным компонентом инфекционного контроля в стационаре, так как позволяет сместить спектр инфекций у пациентов от наиболее резистентных микроорганизмов госпитальной среды к коммен-сальным микроорганизмам кишечника, что при наличии адекватной системы назначения антибиотиков является гораздо менее угрожающим явлением.
ЛИТЕРАТУРА
1. Albiger B. et al. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, May 2015 / B.Albiger et al. // Eurosurveillance.— 2015.— Vol. 20, № 45.
2. Kazmierczak K. M. et al. Multiyear, Multinational Survey of the Incidence and Global Distribution of Metallo-ß-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa / K. M. Kazmierczak et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.— 2016.— Vol. 60, № 2.— P. 1067-1078.
3. Falcone M. et al. Predictors of outcome in ICU patients with septic shock caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae / M. Falcone et al. // Clinical Microbiology and Infection.— 2016.— Vol. 22, № 5.— P. 444-450.
4. Tumbarello M. et al. Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study / M. Tumbarello et al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy.— 2015.— Vol. 70, № 7.— P. 2133-2143.
5. Freifeld A. G. et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America / A. G. Freifeld et al. // Clinical Infectious Diseases.— 2011.— Vol. 52, № 4.— P. E56-e93.
6. Tomblyn M. et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: A Global Perspective / M. Tomblyn et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation.— 2009.— Vol. 15, № 10.— P. 1143-1238.
7. Magiorakos A.-P. et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance: International standard definitions for acquired resistance / A.-P. Magiorakos et al. // Clinical Microbiology and Infection.— 2012.— Vol. 18, № 3.— P. 268-281.
8. Buffie C. G. et al. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens / C. G. Buffie, E. G. Pamer // Nature Reviews Immunology.— 2013.— Vol. 13, № 11.— P. 790-801.
9. Taur Y. et al. Intestinal Domination and the Risk of Bacteremia in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / Y. Taur et al. // Clinical Infectious Diseases.— 2012.— Vol. 55, № 7.— P. 905-914.
10. Libbrecht C. et al. Impact of a change in protected environment on the occurrence of severe bacterial and fungal infections in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation / C. Libbrecht et al. // European Journal of Haematology.— 2016.— Vol. 97, № 1.— P. 70-77.
11. Becattini S. et al. Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease / S. Becattini, Y. Taur, E. G. Pamer // Trends in Molecular Medicine.— 2016.— Vol. 22, № 6.— P. 458-478.
12. Taur Y. et al. Microbiome mediation of infections in the cancer setting / Y. Taur, E. G. Pamer // Genome Medicine.— 2016.— Vol. 8, № 1.— P. 40.
