CC BY
356
Инфекции, вызванные вирусами герпеса 6-го типа: современные особенности
В.А. Анохин, А.М. Сабитова
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет им. С.В. Курашова» Минздрава РФ, Казань, Россия
Infections caused by herpes virus type 6: modern features
Anokhin V.A., Sabitova A.M.
Kazan State Medical University, Kazan, Russia
Представлен обзор современных сведений об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях инфекции, вызванной вирусами герпеса 6-го типа у детей и взрослых, рассмотрены вопросы диагностики с использованием лабораторных методов исследования и принципы лечения данной патологии.
Ключевые слова: дети, инфекция, вирусы герпеса 6-го типа, этиология, эпидемиология, клиническая картина, принципы диагностики, лечение.
Для цитирования: Анохин В.А., Сабитова А.М. Инфекции, вызванные вирусами герпеса 6-го типа: современные особенности. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61:5: 127-131. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-127-131
The article presents modern data on etiology, epidemiology, clinical manifestations of infection caused by the herpes simplex viruses type 6. The problems ofthe use oflaboratory methods of research and treatment ofinfections.
Keywords: children, infection, herpes virus type 6, etiology, epidemiology, clinical picture, diagnosis, principles of treatment.
For citation: Anokhin V.A., Sabitova A.M. Infections caused by herpes virus type 6: modern features. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2016; 61:5:127-131
(in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-127-131
Широчайшая распространенность вирусов семейства Herpesvmdae и растущее число сообщений последних лет об их значении в формировании как инфекционной, так и неинфекционной патологии — вот те основные моменты, которые определяют неослабевающий интерес к проблеме герпетических инфекций. Тем не менее практическим врачам сравнительно мало известны заболевания, вызванные вирусом герпеса 6-го типа (ВГЧ6), сравнительно недавно вошедшим в список человеческих патогенов.
Впервые возбудитель выделен в 1986 г. от имму-нодефицитных пациентов с лимфоретикулярными заболеваниями и был назван В-лимфотропным человеческим вирусом (HBLV) [1]. Впоследствии выяснилось, что этот вирус — герпетический и имеет сродство не только к В-, но и к Т-лимфоцитам. В связи с чем его переименовали в вирус герпеса человека 6-го типа (подсемейство Betaherpesvirinae рода Ro-$ео1оу^ш) [2]. В 1988 г. тот же вирус был обнаружен в крови детей с внезапной экзантемой [3]. На сегодня описано два варианта вируса: ВГЧ6А и ВГЧ6В, настолько значимо отличавшихся друг от друга по биологическим свойствам и геномным последовательностям, что в 2012 г. они были классифицированы как два самостоятельных таксономических
© Коллектив авторов, 2016
Адрес для корреспонденции: Анохин Владимир Алексеевич — д.м.н., проф., зав. кафедрой детских инфекций Казанского государственного медицинского университета, главный детский инфекционист Минздрава Республики Татарстан
Сабитова Альфия Махмутовна — к.м.н., доцент той же кафедры 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49
типа [4]. Установлено, что подавляющее большинство регистрируемых заболеваний ассоциировано с ВГЧ6В [5]. По данным статистики, от 72 до 95% населения серопозитивно к ВГЧ6В [6]. Большинство новорожденных детей имеют материнские антитела, титр которых снижается через 5—6 мес. В течение первых 2—3 лет жизни практически все дети инфицируются ВГЧ6 и формируют собственный, адаптивный иммунитет. Наиболее активен этот процесс (по показателям сероконверсии) у детей в возрасте 6—12 мес [5].
Первичная инфекция проявляется у детей обычно в форме внезапной экзантемы и лихорадки или протекает латентно. Как и другие герпетические вирусы, ВГЧ6 не элиминируется из организма и пожизненно сохраняется в мононуклеарах крови [7]. Выделение ВГЧ6 из образцов слюны указывает на то, что вирус находится также в клетках паренхимы слюнных желез и их выводных протоков [8]. Инфекция может реактивироваться (например, у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию и/или перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток) и способствовать развитию клинически манифестных форм заболевания (длительная лихорадка, энцефалит, пневмония) [9]. Так, по данным литературы, реактивация хронической ВГЧ6В-инфекции регистрируется у 30% реципиентов костного мозга и сопровождается при этом длительной виремией [10]. Реактивация может провоцироваться некоторыми лекарственными средствами (амоксициллин, ванко-мицин, габапентин, дапсон, карбамазепин, фенобарбитал, ибупрофен, аллопуринол, дексаметазон, ко-тримоксазол) [11—16].
Эпидемиология и клинические проявления инфекции ВГЧ6А сравнительно мало изучены, и его роль в патологии человека до настоящего времени не очень понятна. Предполагается, что он является нейротропным вирусом, поскольку часто выделяется от больных с демиелинизирующими заболеваниями нервной системы (рассеянный склероз) [17].
Вездесущий характер ВГЧ6 и способность вызывать субклинические формы заболевания определяют трудности диагностики этой инфекции. Еще более усложняет ситуацию характерное для ВГЧ6 состояние хромосомной интеграции, описанное в 1993 г. М. Luppi и соавт. [18]. Эти исследователи впервые обнаружили геном ВГЧ6, интегрированный в ДНК мононуклеарных клеток периферической крови. В настоящее время установлено, что около 1% населения имеет так называемый хромосомно-интегрированный вариант ВГЧ6-инфекции (ХИ-ВГЧ6) [19]. Справедливости ради следует отметить, что распространенность интеграции при других герпетических инфекциях значительно ниже.
При острой форме инфекции геном вируса существует в трех формах: кольцевой (т.е. в составе вириона), в виде эписомы (в ядре) и конкатемеров (линейных форм ДНК), образующихся в процессе репликации возбудителя [19, 20]. При встраивании в хромосому человека кольцевой формы и эписо-мы вирус теряет часть генома и соответственно способность к дальнейшей репликации [19, 20]. Только связывание хромосомы с конкатемером приводит к присоединению полноценного вирусного генома, способного к репликации. Оба вируса, ВГЧ6А и ВГЧ6В, способны интегрироваться в хромосомы [20]. Особенностью этих вирусов является способность интеграции в гаметы, что приводит к вертикальной передаче ХИ-ВГЧ6 [20]. Лица с ХИ-ВГЧ6 имеют геном вируса в каждой зародышевой клетке своего тела. Это определяет высокий уровень вирусной ДНК в крови и тканях у данных пациентов даже в отсутствие инфекции. Лица с ХИ-ВГЧ6 имеют постоянные высокие значения ДНК-ПЦР (полимеразная цепная реакция), превышающие таковые у больных острой инфекцией [21]. Подозрение на ХИ-ВГЧ6 возникает, если в ПЦР определяется ДНК вируса более 5*105 копий в 1 мл цельной крови, более 3,5«105копий в 1 мл сыворотки крови или более 4«105 копий в 1 мл лик-вора [20, 22]. Обнаружение ДНК ВГЧ6 в волосяных фолликулах или ногтях подтверждает ХИ-ВГЧ [20]. В настоящее время нет однозначного ответа на вопрос о значении ХИ-ВГЧ6 для здоровья человека. Единичные исследования показали возможность активации вируса при инфекциях, приеме лекарственных средств, суперинфекции экзогенным вирусом у пациентов с ХИ-ВГЧ6. Нет каких-либо достоверных данных о развитии генетических аномалий или аутоиммунных заболеваний, индуцированных ХИ-ВГЧ6, однако теоретически они возможны [20].
Эпидемиология. Основной механизм передачи инфекции — воздушно-капельный. Возможны половой и перинатальный пути. В настоящее время установлено, что в 86% случаев вертикального заражения вирус передается в форме ХИ-ВГЧ6 и значительно реже — трансплацентарно, вне интеграции [23]. В последнем случае возможны самопроизвольные выкидыши, водянка плода и неонатальный гепатит [24—26]. Около 1% всех живых новорожденных переносят врожденную ВГЧ6-инфекцию в субклинической форме [27]. Персистенция ВГЧ6 в клетках крови здоровых людей является важным фактором риска передачи вируса при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей [26, 28].
Для ВГЧ6-инфекции характерна спорадическая заболеваемость. Однако возможны и вспышки этого заболевания в детских коллективах [29]. Спорадические случаи регистрируются в течение всего года, групповые — в холодный сезон.
Клинические проявления. Проявления ВГЧ6-ин-фекции варьируют в зависимости от возраста и состояния иммунной системы ребенка [16]. Клинически выраженная первичная инфекция регистрируется примерно у 93% больных [30]. Средний инкубационный период продолжается 9—10 дней [31].
Классическим проявлением первичной инфекции у детей является внезапная экзантема (ехапШета subitum, шестая болезнь, детская розеола) [32]. Сыпь, по данным разных исследований, отмечается в 21— 80% случаев заболевания [5, 33]. Внезапная экзантема является болезнью детей младшего возраста, с пиком в 7—13 мес жизни. Заболеваемость мальчиков и девочек одинакова. Болезнь начинается остро с появления фебрильной лихорадки (до 39—41°С) и нередко сопровождается судорогами, ринитом, реже кашлем, диареей. Через 3—5 дней температура критически снижается. Накануне или вскоре после ее нормализации появляется пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь, 2—3 мм в диаметре, на туловище, шее и верхних конечностях. Ноги и лицо обычно свободны от сыпи или количество ее незначительно. Экзантема сохраняется от нескольких часов до 2 сут и исчезает без последующего шелушения и пигментации. Иногда появляются везикулезные элементы сыпи. У ряда детей отмечается умеренная гиперемия слизистых ротоглотки, увеличение шейных и затылочных лимфатических узлов. В общем анализе крови в 1-е сут заболевания может отмечаться лейкоцитоз, быстро сменяющийся лейкопенией с относительным лим-фоцитозом и моноцитозом.
Лихорадочная форма без сыпи чаще отмечается у детей старше 6 мес. Исследования показали, что около 10% детей, госпитализированных по поводу лихорадки, переносят первичную ВГЧ6-инфек-цию [5]. Частота фебрильных судорог у детей с острой ВГЧ6 инфекцией, по данным разных исследователей, достаточно большая и колеблется от 4 до 41% [34, 35].
В ряде случаев заболевание протекает вовсе без лихорадки. Нередко у детей заболевание проявляется неспецифическими симптомами, такими как общее беспокойство, ринорея, кашель, диарея, рвота, катаральный отит, конъюнктивит, энантема на слизистой мягкого неба и язычка (пятна Нагаяма), выбухание большого родничка, пиурия [32, 36]. Частые симптомы первичной инфекции — беспокойство, ри-норея и лихорадка, регистрирующиеся у 69,65 и 57% пациентов соответственно [30]. Появление тяжелых клинических форм (гепатит, миокардит, энцефалит) отмечается при сочетании ВГЧ6 с другими вирусами или у пациентов с иммунодефицитом [37].
Энцефалит (менингоэнцефалит) различной степени выраженности может возникать как осложнение описанных выше форм заболевания или в качестве основного проявления инфекции (самостоятельной формы) у иммунодефицитных лиц [38, 39]. Нередко характер поражения мозга описывается как тяжелый панэнцефалит или очаговый некротический энцефалит [40]. С ВГЧ6-инфекцией связывают также развитие медиальной височной эпилепсии [41]. Патогенез поражения вирусом нервной системы изучен недостаточно. Предполагаются как прямое действие вируса, так и иммуноопосредованные механизмы [42].
Редкие формы. Иногда острая инфекция приводит к пневмонии, мононуклеозоподобному синдрому, миокардиту, тромбоцитопенической пурпуре, розео-лезно-папулезной экзантеме по типу «перчаток и носков», папулезному акродерматиту (синдром Джа-нотти—Крости), пурпуре [43—47]. У детей раннего возраста, перенесших ВГЧ6-инфекцию, регистрировали развитие синдрома Гийена—Барре [48], поражение лицевого нерва [49]. Установить этиологическую роль ВГЧ6 при перечисленных состояниях непросто, поскольку вирус может активироваться вторично при ряде острых заболеваний.
В большинстве случаев первичная ВГЧ6-инфек-ция у иммунокомпетентных пациентов представляет собой доброкачественное, самоограничивающееся заболевание, заканчивающееся спонтанным выздоровлением.
Диагностика. Критерии лабораторного подтверждения ВГЧ6-инфекции до настоящего времени недостаточно разработаны, отсутствует «золотой» стандарт диагностики. В случаях развития типичной внезапной экзантемы у детей грудного возраста зарубежные авторы предлагают ограничиться клиническими критериями диагностики [16]. При развитии тяжелых форм (энцефалит, пневмония) и в сомнительных случаях необходимо обнаружение вируса в ликворе, мокроте, биоптатах головного мозга или легочной ткани [10].
ВГЧ6 может культивироваться на мононуклеар-ных клетках. Моноклональные антитела к специфическим ВГЧ6А и ВГЧ6В антигенам, а также поли-клональные антитела к и90 белку ВГЧ6 позволяют
дифференцировать ВГЧ6А и ВГЧ6В и обнаруживать их в тканях [50]. Однако использование этих методов пока ограничено их сравнительной сложностью и дороговизной.
Серологические методы. Разработан ряд серологических методов диагностики ВГЧ6-инфекции: им-мунофлюоресценция, иммуноферментный анализ (ИФА), радиоиммунологический анализ, иммуно-преципитация, иммуноблот. Они не дифференцируют варианты вируса, и антитела могут перекрестно реагировать с антигенами ВГЧ 7-го типа. В повседневной практике обычно используется ИФА. Поскольку большинство людей серопозитивны к ВГЧ6, исследование должно проводится в парных сыворотках. Диагностическое значение имеет четырехкратное нарастание титра IgG [51].
ВГЧ6 ^М появляются в крови больных в течение 4—7 дней после заражения, и обнаружение их подтверждает диагноз острой инфекции или реактивации. Однако у большинства детей раннего возраста выработка ^М снижена и не определяется известными способами. Вместе с тем около 5% здоровых взрослых являются ^М-позитивными, что не позволяет использовать этот тест для установления окончательного диагноза [10]. Все это указывает на сравнительно низкую специфичность серологических данных при этой инфекции.
Для обнаружения ДНК ВГЧ6 в плазме крови и различных тканях разработана и используется ПЦР [52]. Интерпретацию ее результатов усложняет тот факт, что ДНК вируса периодически обнаруживается и у здоровых детей [53]. В связи с широким распространением персистенции вируса обнаружение его в цельной крови и слюне не имеет должного диагностического значения. Использование качественной ПЦР ограничивается случаями сероконверсии от отрицательных значений к положительным, свидетельствующими о первичной инфекции [50]. Количественное определение вируса в сыворотке, плазме и спинномозговой жидкости с помощью ПЦР является в настоящее время наиболее достоверным методом диагностики активной ВГЧ6-инфекции [54]. Уровень ДНК в ликворе у пациентов с ВГЧ6-энце-фалитом колеблется от 600 до 106 копий/мл [10, 55]. В образцах плазмы пациентов с реактивацией инфекции концентрация обычно составляет более 103 копий/мл [56]. ПЦР с использованием обратной транс-криптазы позволяет дифференцировать латентную инфекцию и ее реактивацию [53, 57].
Лечение. Чаще всего ВГЧ6-инфекция представляет собой самоограничивающееся заболевание, при котором не показана специфическая терапия. Большинство детей с внезапной экзантемой выздоравливает спонтанно, без развития осложнений. Использование противовирусных препаратов может быть показано пациентам с тяжелыми формами заболевания, в основном иммунодефицитным больным.
В настоящее время в лечении ВГЧ6-инфекции эффективность ни одного из известных на сегодня противовирусных препаратов не доказана. Тем не менее в исследованиях in vitro фоскарнет, ганцикловир и ци-дофовир продемонстрировали активность в отношении ВГЧ6 [58]. Клинические исследования показали снижение уровня ДНК в сыворотке крови и ликво-ре у пациентов с ВГЧ6-энцефалитом, получавших
лечение фоскарнетом или ганцикловиром [59]. Поэтому использование этих препаратов в лечении тяжелых форм ВГЧ6-инфекции может быть рекомендовано пациентам, в первую очередь с иммунодефицитом, курсовым применением в течение 21 дня или даже более. Цидофовир предлагается в качестве альтернативного препарата в связи с его выраженной токсичностью [60].
(Конфликт интересов не представлен)
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Salahuddin S.Z., Ablashi D. V., Markham P.D. et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science 1986; 234: 596.
2. Ablashi D.V., Salahuddin S.Z., Josephs S.F. et al. HBLV (or HHV-6) in human cell lines. Nature 1987; 329: 207.
3. Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K. et al. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet 1988; 1: 1065.
4. International Committee on Taxonomy of Viruses. ICTV Master Species List 2011. http://talk.ictvonline.org/files/ ictv_documents/m/msl/4090.aspx (Accessed on June 27, 2012).
5. Hall C.B., Long C.E., Schnabel K.C. et al. Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N Engl J Med 1994; 331: 432.
6. Tremblay C. Virology, pathogenesis, and epidemiology of human herpesvirus 6 infection. 2016; 24.168: http://www.upto-date.com
7. Kondo K, Kondo T, Shimada K. et al. Strong interaction between human herpesvirus 6 and peripheral blood mono-cytes/macrophages during acute infection. J Med Virol 2002; 67: 364.
8. Di Luca D, Mirandola P., Ravaioli T. et al. Human her-pesviruses 6 and 7 in salivary glands and shedding in saliva of healthy and human immunodeficiency virus positive individuals. J Med Virol 1995; 45: 462.
9. Dockrell D.H., Paya C.V. Human herpesvirus-6 and -7 in transplantation. Rev Med Virol 2001; 11: 1: 23.
10. Tremblay C. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of human herpesvirus 6 infection in adults, 2016; 24.159: http://www.uptodate.com
11. Ogata M, Satou T, Kadota J. et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6) reactivation and HHV-6 encephalitis after alloge-neic hematopoietic cell transplantation: a multicenter, prospective study. Clin Infect Dis 2013; 57: 671.
12. Aihara Y, Ito S.I., Kobayashi Y. et al. Carbamazepine-induced hypersensitivity syndrome associated with transient hypogam-maglobulinaemia and reactivation of human herpesvirus 6 infection demonstrated by real-time quantitative polymerase chain reaction. Br J Dermatol 2003; 149: 165.
13. Oskay T, Karademir A., Erturk O.I. Association of anticon-vulsant hypersensitivity syndrome with Herpesvirus 6, 7. Epilepsy Res 2006; 70: 27.
14. Tamagawa-Mineoka R., Katoh N, Nara T. et al. DRESS syndrome caused by teicoplanin and vancomycin, associated with reactivation of human herpesvirus-6. Int J Dermatol 2007; 46: 654.
15. Morimoto T, Sato T, Matsuoka A. et al. Trimethoprim-sul-famethoxazole-induced hypersensitivity syndrome associated with reactivation of human herpesvirus-6. Intern Med 2006; 45: 101.
16. Tremblay C, Brady M. Human herpesvirus 6 infection in children: Clinical manifestations; diagnosis; and treatment. 2016; 24.168: http://www.uptodate.com
17. Rotola A., Merlotti I., Caniatti L. et al. Human herpesvirus 6 infects the central nervous system of multiple sclerosis patients in the early stages of the disease. Mult Scler 2004; 10: 348.
18. Luppi M, Marasca R, Barozzi P. et al. Three cases of human herpesvirus-6 latent infection: integration of viral genome in peripheral blood mononuclear cell DNA. J Med Virol 1993; 40: 1: 44.
19. Morissette G, Flamand L. Herpesviruses and chromosomal integration. J Virol 2010; 84: 23: 12100.
20. Никольский М.А., Голубцова В.С. Хромосомно-интегрированный вирус герпеса человека 6-го типа. Инфекция и иммунитет 2015; 5: 1: 7. (Nikolsky M.A., Golubtsova V.S. Chromosomally-integrated human herpes virus type 6. Infektsiya i immunitet 2015; 5: 1: 7. (in Russ))
21. Jeulin H, Salmon A., Gautheret-Dejean A. et al. Contribution of human herpesvirus 6 (HHV-6) viral load in whole blood and serum to investigate integrated HHV-6 transmission after haematopoietic stem cell transplantation. J Clin Virol 2009; 45: 43.
22. Ward K.N., Leong H.N., Nacheva E.P. et al. Human herpesvi-rus 6 chromosomal integration in immunocompetent patients results in high levels of viral DNA in blood, sera, and hair follicles. J Clin Microbiol 2006; 44: 4: 1571.
23. Caserta M.T., Hall C.B., Canfield R.L. et al. Early developmental outcomes of children with congenital HHV-6 infection. Pediatrics 2014; 134: 1111.
24. Ashshi A.M., Cooper R.J., Klapper P.E. et al. Detection of human herpes virus 6 DNA in fetal hydrops. Lancet 2000; 355: 1519.
25. Asano Y, Yoshikawa T, Suga S. et al. Fatal fulminant hepatitis in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet 1990; 335: 862.
26. Muramatsu H, Watanabe N, Matsumoto K. et al. Primary infection of human herpesvirus-6 in an infant who received cord blood SCT. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 83.
27. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C. et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human her-pesvirus 7 (HHV7). J Pediatr 2004; 145: 472.
28. Кускова Т.К., Белова Е.Г. Семейство герпесвирусов на современном этапе. Лечащий врач 2004; 5: 611. (Kuskova T.K., Belova E.G. The family of herpes viruses at the present stage. Lechashhij vrach 2004; 5: 611. (in Russ))
29. FreitasR.B., Monteiro T.A., LinharesA.C. Outbreaks ofhuman-herpes virus 6 (HHV-6) infection in day-care centers in Belem, Para, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2000; 42: 305.
30. Zerr D.M., Meier A.S., Selke S.S. et al. A population-based study of primary human herpesvirus 6 infection. N Engl J Med 2005; 352: 768.
31. American Academy of Pediatrics. Human herpesvirus 6 (including roseola) and 7. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. D.W. Kimberlin, M.T. Brady, M.A. Jackson, S.S. Long (Eds). American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL, 2015; 449.
32. Tremblay C., Brady M. Roseola infantum (exanthem subitum). 2016; 24.168 (http://www.uptodate.com).
33. Vianna R.A., de Oliveira S.A., Camacho L.A. et al. Role of human herpesvirus 6 infection in young Brazilian children with rash illnesses. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 533.
34. Laina I., Syriopoulou V.P., Daikos G.L. et al. Febrile seizures and primary human herpesvirus 6 infection. Pediatr Neurol 2010; 42: 28.
35. Никольский М.А., Радыш М.В. Роль вирусов герпеса человека 6-го и 7-го типов в возникновении фебрильных судорог у детей. Вопросы диагностики в педиатрии 2012; 4: 4: 46. (Nikolsky M.A., Radysh M.V. The role of human herpes virus 6 and the seventh type occurs in febrile convulsions in children. Voprosy diagnostiki v pediatrii 2012; 4: 4: 46. (in Russ))
36. Huang C.T, Lin L.H. Differentiating roseola infantum with pyuria from urinary tract infection. Pediatr Int 2013; 55: 214.
37. Rohayem J., Dinger J., Fischer R. et al. Fatal myocarditis associated with acute parvovirus B19 and human herpesvirus 6 coinfection. J Clin Microbiol 2001; 39: 4585.
38. Mannonen L, Herrgard E, Valmari P. et al. Primary human herpesvirus-6 infection in the central nervous system can cause severe disease. Pediatr Neurol 2007; 37: 186.
39. Crawford J.R., Kadom N, Santi M.R. et al. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immunocompetent children. J Child Neurol 2007; 22: 1260.
40. Ohsaka M, Houkin K, Takigami M, Koyanagi I. Acute nec-rotizing encephalopathy associated with human herpesvirus-6 infection. Pediatr Neurol 2006; 34: 160.
41. Fotheringham J., Donati D, Akhyani N. et al. Association of human herpesvirus-6B with mesial temporal lobe epilepsy. PLoS Med 2007; 4: e180.
42. Kawabe S, Ito Y, Ohta R. et al. Comparison of the levels ofhu-man herpesvirus 6 (HHV-6) DNA and cytokines in the cerebrospinal fluid and serum of children with HHV-6 encephalopathy. J Med Virol 2010; 82: 1410.
43. Hammerling J.A., Lambrecht R.S., Kehl K.S., Carrigan D.R. Prevalence of human herpesvirus 6 in lung tissue from children with pneumonitis. J Clin Pathol 1996; 49: 802.
44. Kanegane C., Katayama K, Kyoutani S. et al. Mononucleosis-like illness in an infant associated with human herpesvirus 6 infection. Acta Paediatr Jpn 1995; 37: 227.
45. Fretzayas A., Douros K, Moustaki M, Nicolaidou P. Papular-purpuric gloves and socks syndrome in children and adolescents. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 250.
46. Chuh A.A., Chan H.H., Chiu S.S. et al. A prospective case control study of the association of Gianotti-Crosti syndrome with human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 infections. Pediatr Dermatol 2002; 19: 492.
47. Boccara O., Lesage F., Regnault V. et al. Nonbacterial purpura
fulminans and severe autoimmune acquired protein S deficiency associated with human herpesvirus-6 active replication. Br J Dermatol 2009; 161: 181.
48. Miyake F, Yoshikawa T., Suzuki K. et al. Guillain-Barré syndrome after exanthem subitum. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 569.
49. Pitkaranta A., Lahdenne P., Piiparinen H. Facial nerve palsy after human herpesvirus 6 infection. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 688.
50. Nishimura N., Yoshikawa T., Ozaki T. et al. In vitro and in vivo analysis of human herpesvirus-6 U90 protein expression. J Med Virol 2005; 75: 86.
51. Никольский М.А., Мессорош В.Г., Минченко С.И. Серо-конверсия и нарастание концентрации IgG-антител при инфекции, вызванной вирусом герпеса 6-го типа у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни 2008; 4: 22. (Nikolsky M.A., Messorosh V.G., Minchenko S.I. Se-roconversion and increase in the concentration of IgG antibodies against infections caused by the herpes virus type 6 children. EHpidemiologiya i infektsionnye bolezni 2008; 4: 22. (in Russ))
52. Fujiwara N, Namba H, Ohuchi R. et al. Monitoring of human herpesvirus-6 and -7 genomes in saliva samples of healthy adults by competitive quantitative PCR. J Med Virol 2000; 61: 208.
53. Caserta M.T., McDermott M. P., Dewhurst S. et al. Human herpesvirus 6 (HHV6) DNA persistence and reactivation in healthy children. J Pediatr 2004; 145: 478.
54. Flamand L, Gravel A., Boutolleau D. et al. Multicenter comparison of PCR assays for detection of human herpesvirus 6 DNA in serum. J Clin Microbiol 2008; 46: 2700.
55. Reddy S, Manna P. Quantitative detection and differentiation of human herpesvirus 6 subtypes in bone marrow transplant patients by using a single real-time polymerase chain reaction assay. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 530.
56. Zerr D.M., Boeckh M., Delaney C. et al. HHV-6 reactivation and associated sequelae after hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18: 1700.
57. Caserta M.T., Hall C.B., Schnabel K. et al. Diagnostic assays for active infection with human herpesvirus 6 (HHV-6). J Clin Virol 2010; 48: 55.
58. De Bolle L, Naesens L, De Clercq E. Update on human her-pesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Micro-biol Rev 2005; 18: 217.
59. Zerr D.M., Gupta D, Huang M.L. et al. Effect of antivirals on human herpesvirus 6 replication in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34: 309.
60. Denes E, Magy L, Pradeau K. et al. Successful treatment of human herpesvirus 6 encephalomyelitis in immunocompe-tent patient. Emerg Infect Dis 2004; 10: 729.
Поступила 22.07.2016 Received on 2016.07.22
