CC BY
14
- СТАТП -
КЛ1Н1ЧНА МЕДИЦИНА
© Баштан В.П., Айкян А.З. Куценко Н.Л. УДК: 618.19-006-08:615.37
ИНДУКТОР АП0ПТ03А ИММУНОСТИМУЛЯТОР ГА-40 В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Баштан В.П., Айкян А.З. Куценко Н.Л.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава
Рак молочног залози займае ведуче мжце серед злоякжних новоутворенъ у жток. Метою досл{-дження було з ясування протекторног дп гмунокорегуючого комплексу ГА-40 пгд час проведення х{м{о-променевог тератг. Встановлено, що тсля застосування ГА-40 пгд час проведення х1мю-променевог терапИ у жток достовгрно збшъшиласъ вгдносна кглъкгстъ СБ3+, СВ4+, СБ8+, СБ16+ клгтин з одночасною тенденц{ею до збглъшення вмжту гмуноглобул{тв А, М, О. Отримант ре-зулътати дослгдження даютъ змогу вважати включення комплексу ГА-40 в схему лтування он-кологгчних хворих при проведеннг хгмго-променевог терапгг.
Ключов1 слова: рак молочноТ залози, ¡мунокорегуючий комплекс ГА-40, х1мю-променева терапт.
Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологических заболеваемостей среди женского населения, что обусловливает актуальность поисков и разработок новых методов противоопухолевого лечения, направленных на повышение его эффективности. В последнее время во всем мире наблюдается повышение заболеваемости и смертности от РМЖ. Особые высокие показатели отмечены в США, Канаде, Франции, Швейцарии, прибалтийских странах [18].
РМЖ в Украине занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин как трудоспособного, так и пенсионного возраста. Результаты анализа динамики заболеваемости населения Украины РМЖ за последние 40 лет свидетельствуют про ее рост от 17,6 до 60,9 на 100 тыс. населения [14].
Смертность от РМЖ за последние 10 лет постепенно растет, что делает актуальными проблемы разработки новых методов противоопухолевой терапии, направленных на повышение эффективности лечения [1,2].
РМЖ возникает в результате совместного действия многих факторов: генетических, конституционных, социально-экономических, экологических, пси-хо-эмоцианальных и т.д. Факторы, которые повышают риск развития РМЖ разделяют на эндогенные и экзогенные [17,20].
К эндогенным относятся:
1. Факторы, которые характеризуют репродуктивную систему организма (менструальная, половая, детородная, лактационная функции, гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки).
2. Эндокринно-метаболические факторы (ожирение, заболевание печени, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, заболевания щитовидной железы, дисгормональные гиперплазии молочных желез).
3. Генетическая предрасположенность (носители BRCA-l, BRCA-2, ТР53, PTEN, CHEK2 генов) и наследственные факторы.
К экзогенным факторам относятся: ионизирующее облучение, курение, химические канцерогены, чрезмерное употребление животных жиров, высококалорийная диета и т.д.
Существуют убедительные доказательства взаимосвязи продолжительности эстрогенной активности яичников и частотой РМЖ [19]. У данной группы больных чаще отмечается ранее начало менструаций, поздние первые роды, отсутствие лактации и поздняя менопауза [7]. В результате гормональных сдвигов нарушаются процессы физиологической эволюции и инволюции в молочных железах, развиваются очаги патологической пролиферации эпителия [3]. Существует представление о взаимосвязи между функцией щитовидной железы и тиреотропной функцией гипофиза, а также воздействие последней на лютеиновую
фазу цикла. Особое значение имеет нарушение функции печени, в результате чего нарушается метаболизм гормонов, снижается инактивация эстрогенов и снижается синтез глобулинов, которые связывают половые гормоны. Гипотеза про вирусный генез РМЖ основывается только на экспериментальных данных [16].
Уже не вызывает сомнений роль генетической и наследственной предрасположенности в развитии РМЖ. При наличии РМЖ в анамнезе риск заболевания возрастает в 2-5 раз. В настоящее время выявлены гены-супрессоры, мутация которых приводит к возникновению РМЖ [8].
BRCA1 - это крупный ген на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17q 21). В норме кодируемый им белок подавляет передачу сигнала от эстрогеновых рецепторов в эпителии молочной железы. Мутации BRCA1 (наследуются аутосомно-доминантно) объясняют около 20% случаев семейного РМЖ. Обычно эти опухоли не содержат эстрогеновые рецепторы [19].
BRCA2 лежит на длинном плече 13-й хромосомы (13q 12-13). С его мутациями также сопряжено около 20% случаев семейного РМЖ. Опухоли обычно содержат эстрогеновые рецепторы и возникают позже, чем при мутациях BRCA1.
ТР53 находится на коротком плече 17-й хромосомы. При мутации ТР53 характерны РМЖ (риск составляет 50%), саркомы, лейкозы, опухоли ЦНС и надпочечников.
СНЕК2 играет важную роль в репарации ДНК. При мутации СНЕК2 риск развития РМЖ у женщин возрастает в 2 раза, а у мужчин - в 10 раз.
Неуклонный рост запущенности РМЖ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных РМЖ. Именно рост заболеваемости среди женщин молодого возраста остро ставит вопрос об органосохраняющем лечении [4].
К органосохраняющим операциям при РМЖ относятся квадрантэктомия или секторальная резекция молочной железы (МЖ) в пределах здоровых тканей -до 4 см - в одном блоке с лимфатическими узлами подключично-подмышечно-предлопаточной зоны [11].
Вместе с тем, органосохраняющее лечение должно быть радикальным и выполняться только при определенных условиях - узловых образованиях. Т1-Т2 с локализацией в наружных квадрантах, при больших размерах МЖ [9]. Однако, до сих пор имеется достаточное количество противников таких операций, опирающихся на факты мультицентричного роста (20-30% при внутрипротоковом раке in situ и 3040% при дольковом), неадекватного применения этих операций без соблюдения онкологических принципов и при отсутствии четких показаний [5,13].
Учитывая увеличение показателей запущенности, мультицентрический рост и агрессивное течение РМЖ, особенно у молодых женщин, все шире изучаются возможности внедрения в клиническую практику лекарственной терапии, и ее сочетания с лучевым и химиотерапевтическим лечением.
Проведенные исследования показали, что цитос-татики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК,
синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию [10].
Неоадъювантная полихимиотерапия (ГОСТ) назначается при наличии первичного опухолевого очага и метастазов (T2-4N1-3M0) с перспективой дальнейшего проведения операции. Таким образом, она является лечебной, а не профилактической, хотя элемент профилактики раннего прогрессирования имеется. Кроме того, важно, что по реакции опухоли на неоадъювантную ГОСТ можно судить о чувствительности к использованным препаратам, а при отсутствии эффекта применить другую схему в адъювантном режиме [6].
Адъювантная химиотерапия (AXT) осуществляется после радикального оперативного вмешательства. Показаниями к адъювантному лечению следующие: необходимость воздействия на клинически неопределяемые микрометастазы опухоли. Рациональность AXT обусловлена тем, что в малых метастазах больший пул пролиферирующих клеток, меньшая вероятность мутаций и лучшая васкуляризация [12].
Расхождение ожидаемых теоретических и практических результатов зависит от различий в чувствительности первичной опухоли, метастатических очагов, исходного иммунного фона. Цитостатики еще более его угнетают, а потому неумелое применение AXT может ухудшить отдаленные результаты радикального лечения. Немаловажно восстановление иммунологических показателей после очередного курса ГОСТ, происходящее через 2,5-3 мес.
Опухолевый процесс, протекающий волнообразно, дает пики рецидивирования и метастазирования в среднем каждые 3 месяца [15].
Противоопухолевый иммунитет состоит из двух частей -неспецифического и специфического. Функция неспецифического иммунитета - обнаружение и удаление мутантных клеток. Этим предупреждается развитие рака на ранних стадиях, т.к. мутации в организме происходят постоянно. Мутантные клетки уска-льзывают от «иммунологического надзора». В опухоли выделяют различные антигенные структуры, но реакция организма на них недостаточна. Судьба тра-сформированных клеток во многом зависит от иммунологической реактивности организма [11].
Целью нашего исследования была оценка эффективности полипептидного комплекса ГА-40, выделенного из экстракта купены кольцевидной (Polgonatum varticillatum) в клинических условиях при лечении больных, получающих лучевую и химиотерапию.
Злокачественные опухоли относятся к группе заболеваний, генез которых имеет отношение к подавлению апоптоза. Интерес к этой проблеме неуклонно растет. Отмечается, что апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не затрагивает их окружение, не приводит к формированию вокруг поврежденных клеток очага воспаления, как при некрозе. Комплекс полипептидов препарата ГА-40 взаимодействует с мембранными структурами атипичных клеток и инициирует механизм апоптоза. ГА-40 избирательно усиливает противоопухолевый иммунитет путем увеличения количества антителообразующих клеток и достоверного повышения продукции интерферона гамма (ИФу). Препарат усиливает продукцию фактора некроза опухоли альфа (TNFa) при взаимодействии с
мембранными структурами мононуклеарных клеток, а также оказывает мощное антиоксидантное действие, чем компенсирует токсические эффекты проводимой лучевой и химиотерапии.
Материалы и метод исследования
За период с марта по июль 2008 года мы выбрали двенадцать пациенток с диагнозом рак молочной железы II А стадии Т2ШМ0 и II В стадии Т2ЖМ0, клиническая группа III, состояние после радикальной мастэктомии, находящиеся в процессе лучевой и химиотерапии. Параллельно с послеоперационным курсом лучевой терапии проводился первый цикл неоадъювантного курса ПХТ по схеме СМР при II А стадии и РАС - при II В стадии. Шести пациенткам был назначен ГА-40 в рекомендуемой дозе 2 мкг на
Показатели иммунограммы г
1кг массы тела, суммарная доза составила 160 мкг. Инъекции поводились 1 раз в сутки, в 19 часов, на протяжении 21 дня.
Состояние иммунной системы у больных оценивалось с помощью иммунограммы перед и после завершения лечения.
Результаты и их обсуждения
При исследовании состояния иммунной системы у пациенток с диагнозом РМЖ получены результаты, отображающие изменения состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы в процессе лучевой и химиотерапии.
В таблице 1 представлены показатели иммунной системы больных до и после химио-лучевой терапии.
Таблица 1
нток, не получавших иммунокорригирующий комплекс ГА-40
Показатели Средние значения до лечения Средние значения после лечения
CD3,% 49,7±2,34 44,0±2,0*
CD4,% 31,0±2,97 24,67±3,33*
CD8,% 19,33±2,25 17,5±2,9*
CD16,% 20,17±7,03 22,17±8,35
CD20,% 2,17±1,47 1,17±0,41
IgA, г/л 0,85±0,43 2,05±1,12*
IgM, г/л 1,12±0,49 1,58±0,56*
IgG, г/л 9,03±0,6 16,25±3,3*
Установлено, что предшествовавшая агрессивная терапия обусловила изменение показателей иммунной реактивности. Выявлено достоверное снижение уровня ряда показателей: уменьшение относительного числа Т лимфоцитов, а так же клеток с фенотипом С04+ и С08+ на фоне незначительных изменений количества С016+ и С020+. При этом отмечалось до-
Показатели иммунограммы
стоверное увеличение уровня основных классов иммуноглобулинов (А, М, О).
В таблице 2 представлены данные иммунологического обследования пациенток до и после основного лечения с использованием иммунокоррегирующего комплекса ГА-40.
Таблица 2
щенток, получавших иммунокорригирующий комплекс ГА-40
Показатели Средние значения до лечения Средние значения после лечения
CD3,% 46,5±7,18 61,0±11,95*
CD4,% 27,33±6,15 32,0±5Д4*
CD8,% 16,5±2,4 21,0±4,9*
CD16,% 9,17±3,66 15,0±6,26
CD20,% 3,0±1,5 2,5±3,2
IgA, г/л 3,47±1,25 4,05±1,31
IgM, г/л 2,43±1,19 3,05±1,86
IgG, г/л 14,08±3,2 16,05±5,98
Достоверность значений в сравнении с показателями до лечения, р<0,05 (программа "ЭТАТ^ТЮА", тестдля зависимых величин в одной группе) .
Установлено, что после применения ГА-40 на фоне агрессивной терапии у пациенток достоверно увеличилось относительное количество СО3+, С04+, С08+, С016+ клеток с одновременной тенденцией к увеличению концентрации иммуноглобулинов А, М, О.
Таким образом, иммунокоррегирующий комплекс ГА-40 обладает протекторным действием и способствует восстановлению иммунного статуса больных после лучевой и химиотерапии. Полученные результаты проведенного исследования позволяют считать целесообразным включение комплекса ГА-40 в схему лечения пациенток с онкологическими заболевания -ми при проведении химио - лучевой терапии в качестве препарата, оказывающего воздействие на неко-
торые показатели, отражающие состояние иммунной
системы.
Литература
1. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлапов В.Г. Первично неоперабельный рак молочной железы. Санкт-Петербург - 2006.
2. Довгалюк А.З. Рак молочной железы. Санкт-Петербург - 2001.
3. Захарцева Л.М., Чещук В.Е., Майструк Г.П. Рак молочной железы: как беспечить в Украине надлежащее качество диагностики и лечения? // Здоров'я УкраТни. -№ 6(163). - березень 2007.
4. Зб1рник наукових праць cniBpoöiTHHKiB КМАПО ¡м. П.Л. Шулика. - КиТв 1999.
5. Касчиато Д. Онкологмя. Москва 2008.
6. Корницкая Л.Н., Ялкут СИ., Тарутинов В.И. Опухоли молочной железы. Киев-2003.
7. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Легкое A.A., Погодина Е.М., Хайленко В.А. Лечение доброкачественных и
злокачественных заболеваний молочной железы. Мо- 12. сква 1997.
8. Мясоедова Д.В. Лекцп по онкологи 2002.
9. Олейниченко П.И., Булкина З.П., Синиброва Т.И. 13. Справочник по полихимиотерапии опухолей. - Здоровье 2000.
10. Переводчикова Н.И. Руководство химиотерапии опухолевых заболеваний. Москва 2005.
11. Петерсон В.Е. Онкология. Москва - Медицина 1980. 12.Противоопухолевая терапия, второе издание, справочник под редакцией.
Summary
INDUCTOR APOPTOSIS IMMUNOSTIMY LYATOR OF GA-40 IN COMPLEX TREATMENT OF A CANCER OF A MAMMARY GLAND
Bashtan V.P., Aykian A.Z., Kucenko N.L.
Key word: breast cancer, immune-corrective complex GA-40, chemo-radio therapy.
Breast cancer is first in occurrence among malignancies in women. The purpose of this study is to define the protective action of immune-corrective complex GA-40 during aggressive (chemo-radio) therapy.
It has been determined that after use of GA-40 during aggressive therapy, a relative quantity of CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ cells positively increased in patients, with simultaneous increase in immunoglobuline A,M,G concentration.
The results obtained provide for rationale to include the GA-40 complex to the treatment schedule for malignancies during aggressive therapy. Ukrainian Ministry of the Health Public Service, Ukrainian Medical Stomatological Academia, Shevchenko Str., 23, Poltava, 36024
Mamepian надшшов до редакци 21.11.08.
Переводчиковой Н.И.: Медицина 1993. 13.Семиглазов В.Ф. Профилактика и ранее выявление опухолей молочной
железы. Ленинград 1990. Н.Смоланка 1.1., Скляр СЮ. Шляхи пщвищення ефективност1 комплексного лку-вання хворих на рак молочноТ залози. Кшв - 2007. 15.Таргентная терапия в онкологии // Мистецтво лку-вання. -№1. - 2006.
