CC BY
53
УДК 616.379-008.64 ПАНЬК1В В.1.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!xipypnl трансплантат! ендокринних opraHiB i тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
НДИВДАЛЬНИЙ niAXiA ДО ЛкУВАННЯ ЦУКРОВОГО ДiАБЕТУ 2-го ТИПУ: КОЛИ, КОМУ i ЯКi АЛЬТЕРНАТИВЫ BAPiAHT^ ОКРiМ МЕТФОРМiНУ
Резюме. У CTarri розглядаеться питання вибору стратеги цукрознижувального лiкування у хворих на цукровий дабет 2-го типу, як мають протипоказання до призначення меrформiну або його неперено-сим'ють.
Ключовi слова: цукровий д1абет 2-го типу, меrформiн, iнсулiноrерапiя, глiмепiрид.
о Fl P ® Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
International journal of endocrinology
Цукровий дiабет (ЦД) i його ускладнення залиша-ються одшею з найсерйозшших медико-сощальних i eK0H0Mi4H^ проблем сучасно! охорони здоров'я. За даними Мiжнародноl дiабетичноl федераци (IDF), на сьогодш у свiтi на ЦД хворшть близько 382 млн осiб, i до 2035 року ця цифра зросте на 55 %, здебтьшо-го за рахунок хворих на ЦД 2-го типу. Прогресування при ЦД макроваскулярних (iшемiчна хвороба серця, цереброваскулярна хвороба i хронiчнi облггерукш за-хворювання периферичних артерiй) i мшроваскуляр-них (дiабетична ретинопатiя, нефропатая i нейропатiя) ускладнень виводить цю патологiю на трете мiсце серед причин смертност пiсля серцево-судинно! та он-колопчно! патологи. Смертшсть вiд серцево-судинних причин у хворих на ЦД 2-го типу втричi вища, нiж у популяци загалом. При цьому в бiльшостi випадыв причиною смертi е iнфаркти, шсульти, серцева недо-статнiсть i ураження периферичних судин. При вста-новленш дiагнозу ЦД понад 50 % хворих уже мають мшро- та макросудинш дiабетичнi ускладнення, а вартють амбулаторно! медично! допомоги за наявно-стi ускладнень зростае вiд 3 до 13 разiв. Тiльки рання ефективна багатофакторна тератя ЦД здатна забезпе-чити довгостроковi переваги для пащентав.
Метою лшування ЦД 2-го типу е безпечне досяг-нення метаболiчного контролю, тобто шдтримання оптимальних для пац1ента щльових значень глжемп, показнимв лшдного обмiну i цифр артерiального ти-ску. При цьому обов'язковий щдишдуальний щдхщ до лшування хворих.
Розглядаючи результати мiжнародних i вгтчиз-няних дослiджень, а також враховуючи власний до-свiд лшування пацiентiв з ЦД, на пiдставi алгоритмiв
IDF (2011 р.), ADA/EASD (2012 р.), клШчних прото-колiв МОЗ Укра!ни (2012 р.), результапв мiжнародних (ADVANCE, ACCORD, VADT, UKPDS та ш.) рандомь зованих клМчних дослiджень з оцiнкою ефективностi терапи ЦД можна навести деякi тдсумки.
Патогенез ЦД 2-го типу доволi складний i харак-теризуеться дисфункщею бета-клiтин з поступовим зменшенням секреци iнсулiну, зниженням маси бе-та-клиин, посиленням секреци глюкагону, зменшенням шкретиново! вiдповiдi, пiдвищенням продукци глюкози в печiнцi, посиленням реабсорбци глюкози, активацiею процесiв лiполiзу, зниженням захвату глюкози м'язами, дисфункщею нейротрансмiтерiв та iн. До основних патогенетичних механiзмiв належать зни-ження чутливост периферичних тканин до iнсулiну (шсулшорезистентшсть) i порушення секреци iнсулiну. 1нсулшорезистентшсть зазвичай передуе розвитку ЦД. Порушення чутливост до iнсулiну зустрiчаеться у бтьш нiж 25 % практично здорових ошб без ожирш-ня, стушнь вираженостi яко! порiвнянна з шсулшоре-зистентнiстю, що спостерiгаеться у хворих на ЦД 2-го типу (G.M. Reaven, 1988). Вивчаючи за допомогою бiостатору поширенiсть iнсулiнорезистентностi у хворих iз порушенням толерантност до глюкози, ЦД 2-го типу, з дислiпiдемiею, гiперурикемiею та гiпертензiею, Е. Вогопа та спiвавт. (1998) показали, що шсулшорезистентшсть трапляеться при ЦД 2-го типу у 83,9 % хворих; при порушенш толерантност до глюкози — у 65,9 %; при гшерхолестеринеми — у 53,5 %; при гшер-триглщеридеми — у 84,2 %; при зниженш лшопро-
© Паньив В.1., 2013
© «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
те'шв високо! щтьносп — у 88,1 % i при apTepiaíbHrn гшертензи — у 58 % хворих (М.И. Балаболкин, 2002).
Неадекватнють шсулшово! вiдповiдi на початко-вих етапах розвитку ЦД характеризуемся не слльки недостатнiстю секрецй' iнсулiну, скшьки порушенням нормального ритму секрецй' гормону. Це проявляеться зниженням або вщсутшстю першо! фази вироблення iнсулiну у вщповщь на надходження глюкози з !жею, що насамперед полягае у збтьшенш постправддаль-но! ткеми. При тривалому пiдвищеннi рiвня гткеми розвиваеться ефект «глюкозотоксичносп», що призво-дить до апоптозу й загибелi бета-клггин з виснаженням секреторних можливостей шсулярного апарату. Отже, поступова змгна стадш порушення вуглеводного o6MÍHy вгд шсулшорезистенгаостг i гiперiнсулiнемГi до гГпер-глгкемп натще, порушення толерантност до глюкози зрештою призводить до мангфестацп ЦД 2-го типу.
З моменту опублшування даних UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) маемо безпере-чш докази доцтьносп прагнення до идеального рiвня глiкемiчного контролю, досягнення якого гарантуе запобтання або значне уповтьнення розвитку усклад-нень ЦД. При цьому не слщ забувати, що тдвищення глiкованого гемоглобiну (HbAlc) всього на 1 % збть-шуе смертнiсть вiд причин, пов'язаних з ЦД, на 21 %, ризик розвитку шфаркту мюкарда — на 14 %, ура-жень периферичних судин — на 43 %, мшросудинних ускладнень — на 37 %. У дослщженш UKPDS також було доведено, що лише модифшащя способу життя, змша фiзичноi активностi не можуть упродовж трива-лого часу пiдтримувати гшкемш на належному рiвнi, оскiльки переб^ ЦД полягае в неухильному i постшно-му прогресуваннi. Тому единим можливим на сьогоднi кроком е шщацш медикаментозно! терапй', тобто шд-ключення до схеми управлiння ЦД, разом iз модифша-цiею способу життя, пероральних цукрознижувальних препаратiв.
Шдходи до вибору цукрознижувально! терапй' для досягнення идеального глiкемiчного статусу змшю-ються, враховуючи появу нових даних про патогенез ускладнень ЦД. На сьогоднi прийнята концепщя ш-дивiдуалiзацii цукрознижувально! терапй', тобто подбору схеми л^вання з огляду на вiдомостi про конкретного пащента, його супутнш анамнез, особливостi перебiгу й ризику розвитку дiабетичних ускладнень.
При цьому на перший план, ^м ефективносл цукрознижувально!' дй', виходить безпека здшснюва-но! терапй', насамперед частота i тяжисть гiпоглiкемiй. Рiшення про вибiр препарату для iнiцiацii цукрознижувально! терапй' приймаеться клшщистом у кожному конкретному випадку, виходячи з шдивщуального статусу пацiента. Препаратом першого вибору, зггдно з практично всгма сучасними кергвництвами, е метфор-мгн. Якщо змiна способу життя не дозволяе досягнути мети глiкемiчного контролю, за наявносл протипока-зань або непереносимосп метформiну на першому еташ лiкування можуть бути рекомендованi похщш сульфо-нiлсечовини (ШСС), цукрознижувальний ефект яких цiлком достатнiй для значущого зниження рiвня HbA1c.
Iндивiдуальний шдхщ до хворого i, вiдповiдно, визначення шдивщуального цiльового рiвня НЬА1с лежать в основi вибору CTpaTeri'i цукрознижувального лiкування. Насамперед слiд враховувати вш пацieнта, тривалiсть хвороби, наявнiсть серйозних ускладнень, ризик розвитку тяжких гшоткемш. Доведено, що серцево-судинш ускладнення i смертельний результат найчастiше трапляються у пащенпв iз гiпоглiкемiчни-ми етзодами (особливо з тяжкими гiпоглiкемiями). Не шдлягае сумнiву доцiльнiсть встановлення шдивщу-ального цiльового рiвня цукрознижувально! терапй за показником НЬА1с.
Незалежно в!д вибору лiкарського препарату змiна способу життя хворого е головним чинником i повинна супроводжувати будь-який варiант терапй. Модифша-цiя способу життя i гiпокалорiйне харчування неод-мшно сприятимуть зниженню маси тiла, зменшенню iнсулiнорезистентностi i, вiдповiдно, полiпшенню глiкемiчного контролю. Крiм позитивного впливу на зазначеш показники, схуднення та фiзичнi наванта-ження покращують прогноз щодо супутньо! серцево-судинно! патологi!, зменшуючи так! чинники ризику, як артерiальна гшертензгя, атерогенний проФ!ль л!п!д!в кров! та ш. Важливим аспектом менеджменту ЦД е формування в пащента навичок самоконтролю, адже людина з ЦД мае вмгги розпiзнавати i вчасно лшвщу-вати явища гiпоглiкемi!, а також змшювати терапiю п!д керiвництвом медичного персоналу для досягнення цтьового р!вня глiкемi! та HbAlc.
Для початку медикаментозно! терапй ЦД 2-го типу госпiталiзацiя в стащонар потрiбна лише в окремих си-туащях, коли його манiфестацiя супроводжуеться тяжкими метаболiчними порушеннями: вираженим зниженням маси тла, спрагою, полiурieю, дiабетичним кетоацидозом, гiперосмолярнiстю. В шших випадках iнiцiацiю i корекцiю терапй можна здшснювати в ам-булаторних умовах.
Iнiцiацiя цукрознижувально! терапй — одне з ак-туальних питань сучасно! дiабетологi!. Загалом пропо-нуеться 3 основш варiанти стартово! терапй ЦД залеж-но в!д р!вня HbAlc. При р!вн! HbAlc, що не перевищуе 7,5 %, рекомендуеться розпочинати лiкування з! зм!ни способу життя й монотерапи метформiном. При ви-6ор! конкретного препарату слщ виважено враховувати потенцiйну швидысть зниження НЬА1с, очiкуванi вiддаленi переваги, безпеку, а також можлив! по6!чш ефекти, переносимiсть, прихильн!сть пацieнта до лку-вання й неглiкемiчнi ефекти. Зпдно з алгоритмами IDF (2011 р.) i ADA/EASD (2012 р.) як альтернативний варiант може розглядатися призначення похщних суль-фонiлсечовини. Мщащя терапп препаратами ПСС е одним з можливих вар1ант1в для пащенпв, у яких на-явнi протипоказання до прийому або непереносимiсть метформiну. Враховуючи, що ЦД характеризуеться порушенням першоК фази секрецп iнсулiну, ¡х призначення цiлком може бути виправданим. Коли мова йде про профть безпеки вибраного препарату, необхщно згадати про серцево-судиннi ризики, оскшьки в деяких дослiдженнях вiдзначався негативний вплив стимуля-
торiв секреци iнсулiну на загальну смертнiсть i смер-тнiсть вщ серцево-судинних причин.
При показниках НЬА1с вщ 7,6 до 9 % рекомендуеть-ся будь-яка рацiональна комбшащя двох препаратiв або комбiнацiя з базальним iнсулiном. При цьому шдкре-слюеться, що в пацiентiв iз рiвнем НЬА1с > 8,5 % слщ вiддавати перевагу препаратам iз найбiльш вираженою цукрознижувальною даею, до яких належать ПСС.
При виявленш на стартi лiкування показника НЬА1с понад 9 % необидно усунути ефект глюкозотоксично-стi. За вщсутносп виражених симптомiв декомпенсаций (прогресуюча втрата маси тiла, спрага, полiурiя) можна розпочати лiкування з комбшаци двох-трьох препаратiв на основi ПСС, зважаючи на 1х виражену шсулшосекреторну активнiсть. Якщо в пацiента спо-стерiгаеться картина метаболiчноí' декомпенсаций, слщ штенсивно знизити глiкемiю, що можливо тiльки при застосуваннi iнсулiну.
При цьому режими застосування iнсулiнотерапií можуть бути рiзними: наприклад, комбiнацiя ПСС, метформшу з iнсулiном пролонговано'1 ди, одно- або дворазовi iн'екцií змшаних форм iнсулiну або штен-сивна базис-болюсна iнсулiнотерапiя. Iнсулiнотерапiя при цьому в бшьшосл випадюв носить тимчасовий характер. Якщо через короткий час вдаеться усунути ток-сичну дш глюкози, слiд перейти на комбшовану або навiть монотерапiю таблетованими цукрознижуваль-ними препаратами.
Якщо впродовж двох-трьох мюящв, але не пiзнiше шести мюящв цтьових значень НЬА1с досягнути не вдалося, слiд iнтенсифiкувати вибраний варiант терапй. Необидно додати цукрознижувальний препарат, що мае взаемодоповнюючу дш, при цьому слiд уни-кати неращональних комбiнацiй (наприклад, ПСС i глiнiд, два препарати ПСС та ш.). На сьогоднi як дру-гий крок у лшувант хворих на ЦД 2-го типу доступно 5 терапевтичних опц1й:
— додати препарат шсулшу — однак бтьшють хворих дуже негативно ставляться до шсулшотерапи i намагаються максимально повно використати можли-востi пероральних цукрознижувальних препаратiв;
— додати препарат сульфонтсечовини — зазна-чений варiант е найпоширешшим у свiтi, найбiльш вивченим iз точки зору ефективностi та безпеки, мае прогнозоваш результати у виглядi цукрознижуючо'1 ди та безпечний щодо вщдалених наслiдкiв;
— додати шпбггор дипептидилпептидази-4 або агонiст глюкагоноподiбного пептиду-1 — два вiдносно нових класи препаратiв, якi, на жаль, не е доступни-ми для бтьшосп хворих на ЦД 2-го типу; щ препарати дозволяють у середньому знизити рiвень НЬА1с на 0,9—1,1 %, однак поки не можна говорити про вщда-леш наслiдки терапй, осюльки досвщ використання менший за 10 роив;
— додати препарат з групи таазолщиндюшв — еди-ний представник класу, який на сьогоднi дозволений для використання у клМчнш практищ, — пiоглiтазон.
Оскiльки майже половина пащентав при виявленнi ЦД 2-го типу вже мае дiабетичнi ускладнення, необхщ-
но уважно пiдходити до вибору цукрознижувального препарату, враховуючи його додатковi властивостi, без-пеку i мету лiкування в кожному конкретному випадку. До цього часу препарати з групи ПСС, зважаючи на доведену ефектившсть, тривалу безпеку i доступнiсть, найчаст1ше призначаються при ЦД 2-го типу. При загальнш подiбностi li представникiв iснують особли-вост фармакодинамiки i фармакокiнетики, якi реаль зуються у клiнiчному застосуваннi препаратав i визна-чають вiдмiнностi ix цукрознижувально'' активностi й безпеки.
Цiкавими е результати багатоцентрового вщкрито-го проспективного дослщження ефективностi i безпеки застосування тмешриду для iнiцiацii цукрознижу-вально'1 терапй' у пацiентiв з ЦД 2-го типу, нещодавно опублшоваш в журналi «Сахарный диабет» (2013, № 4), автори — А.С. Аметов, Ф.Т. Абаева. У дослщженш взяли участь 245 пащенпв, яы не досягнули цiльовиx по-казникiв глiкемiчного контролю пiсля змши способу життя впродовж 12 тижшв пiсля постановки дiагнозу ЦД 2-го типу (у дослщження включалися хвор^ у яких були або протипоказання до призначення метформшу, або шдивщуальна непереносимють метформiну).
Через 12 тижшв лшування рiвень HbAlc (7,9 ± ± 0,5 %) вiрогiдно знизився i становив 7,2 ± 0,6 % (р < 0,001). Через 24 тижш терапй' показник HbAlc досягнув 6,6 ± 0,7 % (р < 0,001). Загалом 71,7 % пащентав досягнули рiвня HbA1c < 7 % до кшця дослiдження. Пiдсумкове зниження глшеми натще i постправддаль-но'1 глшеми становило вiдповiдно —2,3 ± 1,3 ммоль/л i —3,1 ± 1,9 ммоль/л (р < 0,001). Частота симптоматично'' гшоглшеми (глiкемiя < 3,9 ммоль/л) становила 10,2 %, частота шчних гшоглшемш — 1,6 %. Епiзодiв тяжко'1 гшоглшеми не спостериалося. 1ндекс маси тiла пащенпв, який на етапi включення в дослщження становив 30,3 ± 4,1 кг/м2, впродовж подальших 24 тижнiв значуще не змiнився (середня змша —0,4 кг/м2). Автори дайшли висновку, що iнiцiацiя цукрознижувально'1 терапй' глiмепiридом здатна значно полшшити стан вуглеводного обмiну пацiентiв. Високий профть безпеки при цьому забезпечений за рахунок низького ризику розвитку симптоматичних i нiчниx гшоглше-мiй, повно'1 вiдсутностi тяжких гшоглшемш, а також вiдсутностi збiльшення маси тша та iншиx небажаних явищ.
Отже, ЦД 2-го типу — дуже поширене захворюван-ня у всьому свт. Зменшити його вщдалеш наслщки i полiпшити якють життя пащенпв можуть тiльки свое-часна дiагностика i заходи, спрямованi на досягнення оптимального рiвня глшеми. Тому надзвичайно важ-ливо досягати i шдтримувати цiльовi рiвнi глшеми i HbA1c вiд моменту машфестаци захворювання, а виби-раючи стратегiю лiкування, слщ керуватися принципами персошфшэваного тдходу. На сьогоднiшнiй день лiкування бтьшосп хворих на ЦД 2-го типу необхщно розпочинати з призначення метформшу з поступовою титрацiею до цшьово! дози (2000—2500 мг на добу). Результати лшування можна оцiнити за 3 мюящ. У випадку шдиввдуально!' непереносимостi або наявностi
протипоказань до призначення метформiну необхгдно розглянути альтернативы вар1анти стартово!' терапп. Призначення глгметриду, останнього представни-ка похгдних сульфонiлсечовини, дозволяе досягнути контролю рiвня глгкемп у бiльшостi хворих, що мож-ливо пояснити подвгйним механiзмом ди молекули — впливом як на секрецгю гнсулгну, так г на порушення чутливостг до гнсулгну. Призначення глiмепiриду е не тiльки ефективним, а й безпечним — у випадку правильно пщбрано! дози ризик гшогшкемш зводиться до мМмуму.
Список лiтератури
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 6-е изд. — М., 2013.
2. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М.: Медицинское информационное агентство, 2011. — 808 с.
3. International Diabetes Federation: Treatment algorithm for people with type 2 diabetes 2011.
4. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / S.E. Inzucchi, R..M. Bergenstal, J.B. Buse et al. //Diabetologia DOI10.1007/s00125-012-2534-0.
4. PatelA. et al. ADVANCE Collaborative Group//N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358 (24). — P. 2560-2572.
5. Kahn S.E. et al. ADOPT Study Group // N. Engl. J. Med. — 2006. - Vol. 355. - P. 2427-2443.
6. Diabetes Prevention Program Research Group: Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Prevention Program//Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28(4). — P. 888-894.
7. Standards of medical care in diabetes — 2014. American Diabetes Association // Diabetes Care. — January 2014. — Vol. 37(Suppl. 1). — S. 14-79.
OmpuMaHO 20.12.13 D
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА: КОГДА, КОМУ И КАКОВЫ АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ВАРИАНТЫ, КРОМЕ МЕТФОРМИНА
Резюме. В статье рассматривается вопрос выбора стратегии сахароснижающего лечения у больных сахарным диабетом 2-го типа, имеющих противопоказания к назначению метформина или его непереносимость.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, метформин, инсулинотерапия, глимепирид.
Pankiv V.I.
Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
INDIVIDUAL APPROACH TO THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS TYPE 2: WHEN, TO WHOM AND WHAT ARE THE ALTERNATIVE OPTIONS BESIDES METFORMIN
Summary. The article discusses the question of strategy choice for hypoglycemic treatment in patients with diabetes type 2 who have contraindications to metformin or its intolerance.
Key words: diabetes mellitus type 2, metformin, insulin therapy, glimepiride.
