CC BY
134
Индивидуальная тактика лечения рака шейки матки при беременности
Т. Хекинг, А. Абрамян, К. Домрёзе, Т. Энгельн, Т. Тислер, К. Лотнер, У. Гембрух, М.-Д. Кейвер-Пайк, У. Кун, К. Кюблер_
Центр комплексной интегрированной онкологии, Университет Бонна, Бонн, Германия
Цель. Лечение рака шейки матки (РШМ) при беременности представляет сложную задачу, поэтому идентификация тех факторов, которые оказывают влияние на выбор тактики лечения, является центральным элементом надлежащего консультирования пациенток.
Материал и методы. Представлен аналитический обзор 26 исследований, в ходе которых сообщалось о 121 случае беременности, на течение которых оказывало влияние развитие РШМ. Дополнительно в обзор был включен ретроспективный анализ случаев РШМ, сочетанного с беременностью, у 5 пациенток, диагностика которого и последующее лечение проводились в клинике Центра комплексной интегрированной онкологии с 2006 по 2013 г.
Результаты. Данный обзор позволил установить, что тактика терапии во время беременности варьирует в зависимости от сроков гестации на момент постановки диагноза, тогда как в послеродовом периоде никакого влияния на выбор способа лечения не отмечено. Кроме того, в нашей серии случаев влияние на выбор способа противоопухолевой терапии оказывали срок гестации, желание сохранить беременность и риск отсрочки проведения радикального лечения.
Заключение. Стандартизированные процедуры лечения РШМ при беременности отсутствуют, поэтому после консультации с пациенткой и мультидисциплинарной группой специалистов следует составить надлежащий индивидуализированный план лечения.
Individual management of cervical cancer in pregnancy
Ключевые слова:
рак шейки матки,
беременность,
лечение,
химиотерапия,
обзор, серия
случаев
Th. Hecking, A. Abramian, Ch. Domröse, T. Engeln, Th. Thiesler, C. Leutner, U. Gembruch, M.-D. Keyver-Paik, W. Kuhn, K. Kübler
Center for Integrated Oncology, University of Bonn, Bonn, Germany
Purpose. The management of cervical cancer in pregnancy persists to be challenging. Therefore, identification of factors that influence the choice of therapeutic management is pivotal for an adequate patient counseling.
Methods. We present a literature review of 26 studies reporting 121 pregnancies affected by cervical cancer. Additionally, we add a retrospective case series of five patients with pregnancy-associated cervical cancer diagnosed and treated in our clinic between 2006 and 2013.
Results. The literature review revealed that the therapeutic management during pregnancy varies according to the gestational age at diagnosis, while in the postpartum period no influence on the treatment choice could be detected. Also in our case series the choice of oncologic therapy was influenced by the gestational age, the wish to continue the pregnancy and the risks of delaying definitive treatment.
Conclusions. There are no standardized procedures concerning the treatment of cervical cancer in pregnancy. Therefore, in consultation with the patient and a multidisciplinary team, an adequate individualized treatment plan should be determined.
Keywords:
cervical cancer, pregnancy, treatment, chemotherapy, review, case series
Arch Gynecol Obstet. 2016; Vol. 293:931-9.
Рак шейки матки (РШМ), при котором возможны как плоскоклеточный, так и железистый типы диффе-ренцировки, является не только 4-м по частоте возникновения злокачественным новообразованием, он также стоит на 4-м месте среди ведущих онкологических причин смерти женщин во всем мире. Наиболее часто встречающимся подтипом злокачественных новообразований шейки матки является плоскоклеточный рак (ПКР), который обусловливает характеристики клинической и эпидемиологической картины заболевания. Хотя развитие опухоли практически полностью можно предотвратить при помощи вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) и эффективного скрининга, пик развития заболевания совпадает с периодом основных репродуктивных лет у женщин, которые не соблюдают подобные рекомендации [1]. Соответственно, РШМ представляет собой один из трех наиболее распространенных сочетанных с беременностью типов рака, приблизительная частота возникновения которого составляет 4 случая на 100 тыс. беременностей [2]. Полученные из различных источников данные дают основание полагать, что обнаружение заболевания во время беременности не оказывает негативного влияния на частоту выживаемости [3]. Однако относиться к этим наблюдениям следует с осторожностью ввиду ограниченности литературных данных. Лечение РШМ при беременности носит комплексный характер. Необходимо принимать во внимание как оптимальный способ противоопухолевой терапии, так и проблему сохранения здоровья плода. Варианты лечения должны включать консервативные и хирургические подходы, учитывать размер опухоли, вовлеченность в патологический процесс лимфатических узлов, срок гестации (СГ) и желание пациентки сохранить текущую беременность [4]. Чтобы помочь обосновать решение по выбору способа терапии, мы приводим данные о нашей тактике ведения 5 женщин, у которых ПКР был диагностирован и пролечен во время беременности. Кроме этого, мы представляем данные литературного обзора, который фокусировался на способах лечения гестационного РШМ. Согласно нашей гипотезе, СГ на момент постановки диагноза может оказать влияние на выбор способа лечения, а цель исследования - оценка того, насколько это может повлиять на исход для организма матери.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Пациентки
Мы провели ретроспективный обзор медицинской документации 84 беременных, выбранных из общего количества в 2800 пациенток, которые обратились по поводу генитальной дисплазии в амбулаторное отделение Университета Бонна с 2006 по 2013 г. Данные пациенток были получены из патоморфологической базы данных (программное обеспечение PathoPro, Институт медицинского программного обеспечения, Saarbrücken, Германия) при использовании следующих поисковых терминов:
«беременность» (pregnancy), «недели гестации» (weeks of gestation), «дисплазия шейки матки» (cervical dyspLasia) и «аномальный мазок по Папаниколау» (abnormal Pap smear). Помимо указанной когорты было выявлено 5 (5,95%) пациенток с ПКР, данные которых включены в настоящий обзор серии случаев. Клиническая информация была получена из медицинской документации; карты развития ребенка использовали для оценки исходов для здоровья новорожденных; обновление результатов последующего наблюдения проводилось до октября 2015 г. Всем женщинам проводили кольпоскопию при помощи кольпоскопа 3MV (Leisegang, Берлин, Германия) с функцией съемки фото и видео; обработку полученных изображений проводили при помощи программного обеспечения 3MV-Videology Viewer версии 3.8.5.6 (Leisegang); для выявления изменений цервикального эпителия допускались аппликации 3% раствора уксусной кислоты. Кроме этого, под контролем кольпоскопии у всех женщин были получены биопсийные пробы из подозрительных участков. Результаты пробы Папаниколау оценивали по Мюнхенской номенклатуре II; для постановки гистопато-логического диагноза использовали критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); степень злокачественности опухоли определяли согласно модифицированной классификации Бродерса (Broders) [5]; стадии развития опухоли определяли по клиническим признакам, используя систему Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) [6]; статус пораженности лимфоузлов фиксировали отдельно.
Поиск литературы
Систематический компьютеризированный поиск проводили в базах данных PubMed и Web of Science (19952014), ограничившись поиском на английском языке. Поисковый запрос в базе PubMed проводили с комбинированием следующих терминов медицинских предметных рубрик (МеПР, MeSH): «осложнения/новообразования/терапия беременности» (pregnancy complications/ neoplastic/therapy), «новообразования шейки матки» (uterine cervical neoplasms) и «рак/плоскоклеточный» (carcinoma/squamous cell); ключевое слово МеПР «тра-хелэктомия» (trachelectomy) не использовалось. Сходная стратегия применялась для поиска в базе данных Web of Science, где использовались следующие запросы: «наименование (TI) = (рак шейки матки)», «TI = (беременность)» «область поиска (SU) = (онкология)», «TS = (терапия)», «TS = (плоскоклеточный)», но не рубрика «TS = (трахелэктомия)». Рефераты статей изучали на наличие релевантной информации; полнотекстовые версии статей использовали для получения дополнительных данных. С авторами связывались в том случае, если иным способом было невозможно получить полную версию рукописи. Отбором подлежащих обзору публикаций занимались TH и KK. В обзор включали сообщения о случаях и ретроспективные исследования; неопубликованные данные к рассмотрению не принимались.
Критериям включения в обзор соответствовали 37 исследований. 3 публикации были исключены, поскольку
в них имелись лишь данные обзоров [7-9]; 2 публикации были исключены, поскольку в них речь шла об анализе преднеопластических очагов поражений [10, 11]; 3 публикации были исключены, поскольку в них не приводились оригинальные данные по каждой из пациенток [12-14]; 2 публикации были исключены, поскольку нам не удалось получить их полностью [15, 16]; 1 публикация была исключена, поскольку в ней речь шла об успешно протекавшей беременности после лечения РШМ [17]; данные 26 исследований, в которых речь шла о 121 случае беременности [18-43], использовались для проведения систематического обзора. Были собраны данные по следующим информационным точкам: исходные характеристики (возраст на момент постановки диагноза, СГ на момент постановки диагноза), характеристики опухоли (стадия по FIGO, гистопатологический диагноз), терапия (во время беременности, в послеродовом периоде), акушерские характеристики (акушерский анамнез, способ родоразрешения и СГ на момент родов, неонатологиче-ский исход) и исход для матери. Нашей целью было выявить типичные схемы и тенденции в зависимости от СГ на момент постановки диагноза. В этой связи все пациентки были разделены по временной точке выявления опухоли на тех, у кого заболевание было диагностировано рано (<20 нед СГ), и тех, у кого заболевание было диагностировано поздно (>20 нед СГ).
Статистический анализ
Критерий Фишера использовали для анализа допущения о равных дисперсиях; непарный двусторонний t-критерий Стьюдента использовали для сравнения различий в группах, выделенных по следующим признакам: возраст на момент постановки диагноза, СГ на момент родов и данные последующего наблюдения. Дискретные переменные критерия х2 использовали для изучения статистической достоверности различий: стадия по FIGO, гистопатологический диагноз, терапия во время
беременности, терапия в послеродовом периоде, способ родоразрешения и исход для матери. Кроме этого, вводилась поправка Йейтса. Результаты со значением р<0,05 рассматривались как статистически достоверные.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Серия случаев
За период исследования было выявлено 5 случаев ПКР во время беременности. Медиана возраста пациенток на момент постановки диагноза равнялась 32 годам (диапазон -30-37; табл. 1). К факторам риска относились табакокурение и положительная реакция на ВПЧ с высоким риском. 3 пациентки не участвовали в скрининговой программе; у 2 женщин до беременности имелись отклонения от нормы в результатах анализа мазков по Папаниколау. Все пациентки во время беременности были направлены на кольпоско-пическое обследование. У 4 беременных женщин диагноз «ПКР» был поставлен при помощи биопсии; у 1 пациентки во время беременности было обнаружено цервикальное интраэпителиальное новообразование (ЦИН) III стадии. Однако в послеродовом периоде при конизации тканей были обнаружены злокачественные клетки, что свидетельствовало о прогрессировании заболевания. Для диагностики рака было проведено 4 биопсии в II и 1 биопсия в III триместрах. Результаты всех мазков по Папаниколау не демонстрировали признаков злокачественности. В нашей серии случаев у всех пациенток был диагностирован ПКР на ранней стадии (табл. 2). К неблагоприятным прогностическим факторам относились наличие метастазов в лимфоузлах у 1 пациентки, лимфоваскулярная инвазия (ЛВИ) у 2 и низкая дифференцировка клеток опухоли у 3 женщин.
Из всех пациенток, которым диагноз ПКР был поставлен во II триместре, 1 женщина решила прервать беременность (случай 4). На СГ 19 нед ей была проведена радикальная гистерэктомия с плодом in situ и двусторон-
Таблица 1. Исходные характеристики пациенток
Возраст Фактор риска Предзачаточный период Период гестации Исход для матери
на табако- т регуляр- результаты результаты СГ (нед) на гистоло- статус после-
момент курение В ность скри- мазка мазка момент гический дующее
га У установ- нинга по Папа- по Папа- биопсии результат наблю-
< О ления николау до николау под биопсии дение, мес
диагноза, беремен- в I, II и в III контролем
лет ности триместрах кольпо-
скопии
1 37 Да ВУРа Нет НО IVb/НО/НО 18 ПКР НПЗ 106,51
2 34 Нет 16 Да IIID II/II/НО 32 ПКР НПЗ 52,20
3 30 Нет ВУРа Нет НО IIID/IIID/IVa 26 ЦИН IIIb НПЗ 44,84
4 32 Да ВУРа Нет НО IVa/НО/НО 16 ПКР НПЗ 78,24
5 32 Да ВУРа Да III III/IVa/НО 20 ПКР НПЗ 25,90
Примечание. СГ - срок гестации, ЦИН - цервикальное интраэпителиальное новообразование, ВПЧ - вирус папилломы человека, ВУР - высокий уровень риска, НПЗ - нет признаков заболевания, НО - не обнаружено, ПКР - плоскоклеточный рак; атипы ВПЧ не указаны;ьдиагностика ПКР проведена при помощи конизации в послеродовом периоде.
Таблица 2. Характеристики опухоли
Стадия Гистопатологический тип плоскоклеточного рака Терапия
по метастазы ЛВИ ИКС Предел неоадъювантная хирургическое адъювантная
га У FIGO в лимфо- Степень резек- химиотерапия лечение (СГ, нед) терапия
< О узлах во время беременности (СГ, нед) в послеродовом периоде
1 IA1 НО Отсутствует Отсутствует 3 R0 Отсутствует Конизация (21), КС и гистерэктомия (35) Отсутствует
2 IA1 НО Отсутствует Отсутствует 2 R0 Отсутствует КС (36), конизация в послеродовом периоде Отсутствует
3 IB1 Имеется Имеется Отсутствует 2 R0 Отсутствует КС (40), конизация с последующей радикальной гистерэктомией с резекцией тазовых лимфоузлов в послеродовом периоде Радиохимиотерапия на основе цисплатина и контактная лучевая терапия
4 IB1 Отсутствует Отсутствует Отсутствует 3 R0 Отсутствует Радикальная гистерэктомия с плодом in situ и резекция тазовых лимфоузлов (19) Отсутствует
5 IB1 Отсутствует Имеется Отсутствует 3 R0 4 цикла цисплатина, 20 мг/м2 дни 1-3, 1 раз/3 нед (23, 26, 29, 32) КС и радикальная гистерэктомия с резекцией тазовых лимфоузлов (35) Радиохимиотерапия на основе цисплатина
Примечание. КС - кесарево сечение, ИКС - инвазия в кровеносные сосуды, СГ - срок гестации, ЛВИ - лимфоваскулярная инвазия, НО - не определено, Я0 - тотальная резекция с микроскопически негативными краями.
няя резекция тазовых лимфоузлов. Другой женщине лечение проводили с помощью конизации на 21-й неделе гестации (случай 1). В данном случае был диагностирован ПКР на ранней стадии с отрицательной в отношении инвазивного распространения заболевания периферией. Беременность была сохранена, проводился регулярный кольпоскопический контроль, а на 35-й неделе гестации было проведено родоразрешение с помощью кесарева сечения (КС) с последующей гистерэктомией. Итоговое патоморфологическое исследование показало наличие остаточного ЦИН, но без признаков инвазивного заболевания. Опухоль у 3-й пациентки была диагностирована во II триместре (20 нед СГ), когда новообразование достигало 3 см в диаметре и демонстрировало ЛВИ (случай 5) [44]. Поскольку данная пациентка пожелала сохранить беременность, ей было назначено проведение 4 циклов химиотерапии цисплатином. Клиническое и коль-поскопическое наблюдение для подтверждения стадии заболевания проводилось по графику через каждые 3 нед (рис. 1а). Чтобы исключить вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов и распространенный ха-
рактер заболевания, на 20-й неделе гестации была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости с использованием системы 1.5-T (Intera, Philips Medical Systems, Бест, Нидерланды) (рис. 1б). Пациентка отказалась от проведения лапароскопического исследования с целью подтверждения стадии заболевания. Регулярный мониторинг состояния плода выполняли с помощью ультразвукового и допплеровского исследований, которые не выявили признаков внутриутробной задержки роста. Пациентка хорошо переносила химиотерапию, значительных побочных эффектов не зарегистрировано. После достижения зрелости легких плода на 35-й неделе гестации были выполнены КС и радикальная гистерэктомия с резекцией тазовых лимфоузлов. Для оценки воздействия химиотерапии на пролиферацию клеток опухоли 2-3 мкм фиксированной в формалине и заключенной в парафин ткани окрашивали моноклональными антителами IgG1 к человеческому белку Ki-67 (клон MIB-1, разведение 1:500; Dako, Гамбург, Германия) при помощи автоматизированной системы окрашивания (Medac 480 S Autostainer; Medac, Ведель, Германия), а также козьими
20 нед СГ
•m
ИЛ L .
м--, - Ш I
С*.S
24 нед СГ
28 нед СГ
32 нед СГ
20 нед СГ
До химиотерапии
После химиотерапии
Рис. 1. Пример индивидуальной тактики ведения рака шейки матки, стадия IB1 по FIGO, при беременности (случай 5, [44]): А - колоноскопия во время беременности проводилась при первоначальной постановке диагноза и далее во время проведения неоадъювантной химиотерапии с целью мониторинга развития ответа на проводимое лечение; раствор уксусной кислоты использовали для визуализации изменений в шейке матки. К признакам инвазивного заболевания относили атипичные сосуды и участки язвообразования (указано стрелкой); Б - магнитно-резонансная томография тазовых органов проводилась на 20-й неделе гестации и позволила исключить поражение лимфатических узлов; на Т2-взвешенном снимке в боковой проекции опухоль визуализируется за счет увеличения размеров и выявления сигнальной интенсивности просветления (указано стрелкой); В - репрезентативные снимки экспрессии Ki-67 в образцах плоскоклеточного рака до и после лечения, которая визуализируется при помощи иммуногистохимических методов (коричневое окрашивание, указано стрелкой); гематоксилин (голубое окрашивание) использовался для окрашивания ядер (изображение в светлом поле, увеличение х100)
А
Б
В
антителами к IgG мыши, конъюгированными с пероксида-зой хрена при помощи системы DAB (Medac). Патоморфо-логическое исследование выявило, что после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) уровень активности Ki-67 составлял 36,47% по сравнению со значением пролифе-рационного индекса в 32,22% при первоначальной постановке диагноза, что свидетельствовало о стабильном течении заболевания (рис. 1в). В послеродовом периоде пациентка получала адъювантную терапию, включавшую радиохимиотерапию на основе цисплатина.
У 1 пациентки ПКР был диагностирован в начале III триместра (случай 2). Учитывая наличие в анамнезе аномальных результатов мазков по Папаниколау в течение последних 5 лет, она была направлена в наше отделение кольпоскопии на ранних стадиях беременности. Результаты цитологического исследования были нормальными, биопсия под контролем кольпоскопии не проводилась. Однако при кольпоскопии на 32-й неделе гестации был обнаружен подозрительный участок. После этого была проведена биопсия, при помощи которой было обнаружено ЦИН с высокой степенью злокачественности с очаговым
микроинвазивным ПКР. КС было проведено на 36-й неделе гестации; конизация выполнена в послеродовом периоде.
В 1 случае ПКР был диагностирован в послеродовом периоде (случай 3). Через 8 нед после родов пациентка была направлена в нашу клинику, где ей была проведена конизация и поставлен диагноз инвазивного заболевания. Была выполнена радикальная гистерэктомия с резекцией тазовых лимфоузлов. Кроме того, пациентка получала адъювантную терапию, включавшую радиохимиотерапию на основе цисплатина и контактную лучевую терапию.
С учетом акушерского анамнеза, медиана продолжительности СГ на момент родов составляла 35,5 нед (диапазон 35-40 нед; табл. 3). Все дети при рождении имели среднюю массу тела для своего СГ. Значительных осложнений в процессе родов и в неонатальном периоде не отмечено. Долгосрочных осложнений не выявлено. В частности, ребенок, мать которого во время беременности получала химиотерапию препаратами платины, демонстрировал нормальное развитие. На сегодняшний день все пациентки (табл. 1) и их дети (табл. 3) регулярно проходят медосмотры, здоровы и живы.
Таблица 3. Акушерские характеристики
Беременность/ Родоразрешение Исход для новорожденного Долгосрочное наблюдение
Случай роды/аборт СГ, нед способ масса тела (центиль) оценка по Апгар рН крови в пупочной артерии статус возраст, лет
1 II/I/0 35 КС 2930 г (82) 7/8/9 7,36 Выжившие 8,43
2 I/0/0 36 КС 2660 г (61) 9/9/9 7,38 Выжившие 4,22
3 I/0/0 40 КС 3900 г (82) 5/9/10 7,23 Выжившие 4,07
4 I/0/0 19 Прерывание НО НО НО НО НО
5 II/I/0 35 КС 2525 г (56) 5/6/9 7,38 Выжившие 1,61
Обзор данных источников литературы
Сравнивали опухоли, которые были классифицированы в зависимости от СГ на момент их обнаружения при диагностике заболевания на ранних и поздних стадиях беременности, а также по другим показателям (табл. 4). Различий между группами по характеристикам пациенток и опухолей, а также по исходам для матери не выявлено. Для опухолей, обнаруженных на ранних и поздних стадиях, мы обнаружили существенные расхождения в способах противоопухолевого лечения во время беременности, но не после родов. Соответственно, СГ и способы родоразрешения в обеих группах различались.
ОБСУЖДЕНИЕ
Хотя в последние годы частота возникновения новых случаев заболевания снижается, РШМ продолжает оставаться одним из наиболее часто диагностируемых во время беременности злокачественных новообразований. Ввиду увеличения числа женщин, которые решают забеременеть в более позднем возрасте, правдоподобна даже возможность дальнейшего роста количества случаев гестационного РШМ [2]. Литературные данные по тактике клинического ведения РШМ при беременности крайне скудны. Поэтому мы провели ретроспективный анализ имевших место в нашей клинике
Таблица 4. Показатели, полученные при обзоре литературы, сгруппированные в зависимости от срока гестации
СГ на момент поста- Характеристики пациенток Характеристики опухоли Терапия Акушерские характеристики Исход для матери
новки Возраст Стадия по Гисто - Во время В послеродовом СГ (нед) на Способ Последу- Статус
диаг- на момент FIGO патоло- беремен- периоде момент родораз- ющее
ноза, постановки гический ности родов решения наблю-
нед диагноза, лет диагноз дение
(мес)
(п)* Медиана (n) (п) (п)** (п)** Медиана (n) Медиана (п)
(диапазон) (диапазон) (диапазон)
<20 (60) 32 (23-47) IA (16), IB (34), IIA (4), IIB (6), IIIB (0), IVB (0) ПКР (42), не-ПКР (13), НО (5) Ничего (12), ПБ (20), ХТ (14), К (20), ЛТ (2), тЛ (18) Ничего (5), КС/ РГ или ТГ ± ЛТ/ ХТ (23)****, КС/ ТР (4), РГ или ТГ ± ЛТ/ХТ (23), ЛТ ± ХТ (4), C (1) 33 (7-41) ЕР (6), КС (29), ПБ (22), НО (3) 56,5 (1-248) НПЗ (50), СОЗ (3), РЗ (2), НО (5)
>20 (44) 34 (24-41) 1А (9), 1В ПКР (33), Ничего (21), Ничего (3), КС/ 35 (21-41) ЕР (3), КС 32 (3-147) НПЗ
(28), IIA (3), не-ПКР ПБ (3), ХТ РГ или ТГ ± ЛТ/ (34), ПБ (39),
IIB (1), IIIB (4), НО (7) (13), К (10), ХТ (10)****, КС/ (3), НО (4) СОЗ (4),
(2), IVB (1) ЛТ (0), тЛ (9) ТР (1), РГ или ТГ ± РЗ (1),
ЛТ/ХТ (28), ЛТ ± НО (0) ХТ (1), C (1)
р*** н.д. н.д. н.д. <0,02 н.д. <0,0001 <0,01 н.д. н.д.
Примечание. К - конизация, КС - кесарево сечение, ХТ - химиотерапия, СОЗ - смерть от заболевания, СГ - срок гестации, ПБ - прерывание беременности, НПЗ - нет признаков заболевания, НО - не определено, н.д. - не достоверно, тЛ - тазовая лимфаденэктомия, РГ - радикальная гистерэктомия, РЗ - рецидив заболевания, ЛТ - лучевая терапия, ПКР - плоскоклеточный рак, ТГ - тотальная гистерэктомия, ТР - трахелэктомия, ЕР - естественные роды.
* Случаи, в которых диагноз заболевания ставился до зачатия или после родов, в обзор не включались.
** Включает множественные списки случаев.
*** С поправкой Йейтса.
**** Включает случаи, в которых проводилась только ХТ или ЛТ.
случаев сочетанного с беременностью РШМ и выполнили обзор литературы, сфокусировавшись на подходах к лечению.
Мы обнаружили, что варианты терапии заболевания при беременности по-прежнему ограниченны и сводятся преимущественно к конизации и химиотерапии. В другом варианте за развитием опухоли может вестись наблюдение или беременность может быть прервана для проведения радикального лечения в соответствии с методическими рекомендациями [45]. Выбор способа лечения при беременности зависел от СГ на момент постановки диагноза. Соответственно, прерывание беременности после согласия женщины до 20 нед гестации проводилось гораздо чаще, чем у женщин, срок беременности которых превышал 20 нед. В более поздних случаях типичным представлялось использование концепции бдительного ожидания. Согласно данным результатам, способ родоразрешения и СГ на момент родов также коррелировали с временной точкой первоначальной постановки диагноза. Однако различия терапевтических подходов на всех СГ, по-видимому, не оказывали негативного влияния на выживаемость среди матерей. После обобщения наш литературный обзор подчеркивает сложность терапии РШМ у беременных, поскольку при принятии решения необходимо учитывать его влияние на организм матери и плода. Использование различных лечебных подходов в описанной серии случаев сочетанного с беременностью РШМ не противоречит этому наблюдению.
Обзор вариантов лечения в зависимости от клинической стадии заболевания приводится на рис. 2, модифицированном по Hunter и соавт. [46, 47]. Сообщается, что сохранение беременности при обнаружении заболевания на ранних ста-
диях и тем самым отсрочка начала радикального лечения, безопасна [3]. Проведение диагностической конизации, хоть и сопряжено с существенным риском развития кровотечения, может помочь при оценке действительной глубины инвазии после биопсии, продемонстрировав микроинвазив-ный характер заболевания [4]. Вовлеченность лимфатических узлов в патологический процесс можно оценить при помощи МРТ, результаты которой также могут стать основанием для сохранения беременности [22]. В противном случае в качестве эффективной и более точной процедуры при беременности может применяться лапароскопическая лим-фаденэктомия [48]. Применение НАХТ во время беременности, которая способна обеспечить время для созревания плода, возможно в отдельных группах пациенток, характеризующихся наличием распространенного заболевания или раковых опухолей с высоким риском. Однако выбор в пользу такого лечения следует делать индивидуально, взвешивая риски антенатального токсического действия в сравнении с рисками отсрочки радикального лечения. Было показано, что применение препаратов платины представляет безопасный способ лечения во время беременности [49], особенно с учетом того, что концентрация препаратов платины в тканях плода крайне низка, а это позволяет говорить о плацентарной фильтрации [50]. Планирование времени родов является критически важной точкой клинического ведения сопутствующего гестации РШМ. Согласно действующим методическим рекомендациям, в нашей когорте допускалось преждевременное родоразрешение, что позволяло достичь компромисса между созреванием плода и завершением противоопухолевого лечения матери [51].
Рис. 2. Алгоритм терапии рака шейки матки при беременности (по данным [46, 47]). Схема способов лечения женщин
с гестационным раком шейки матки в зависимости от стадии по FIGO.
ПБ - прерывание беременности, КС - кесарево сечение, РГ - радикальная гистерэктомия.
Несомненно, наиболее успешной стратегией противодействия развитию РШМ при беременности является участие в скрининговых противораковых программах до момента зачатия. Большинство пациенток из нашей когорты до беременности не проходили регулярных гинекологических обследований. Поскольку результат анализа мазка по Папаниколау является важной составляющей раннего антенатального лечения, он позволяет обнаружить изменения в шейке матки, в том числе у представительниц не охваченной скринингом популяции, а его преимуществом является возможность диагностики опухоли на ранней стадии. Соответственно, все случаи РШМ у непринимав-ших участие в скрининге пациенток были диагностированы на стадии I по FIGO, что не противоречит опубликованным в литературе данным [52]. Только 2 пациентки из нашей когорты регулярно участвовали в скрининговой программе. Диагноз у них был поставлен в связи с подозрительными результатами анализа мазка по Папаниколау до беременности, а сами они были направлены на кольпо-скопию уже после беременности. Поставленный им впоследствии диагноз злокачественного новообразования подчеркивает важность проведения гистопатологической оценки в случае повторного получения аномальных цитологических результатов. Особенно во время беременности преимущество следует отдавать проведению биопсии под контролем кольпоскопии, поскольку гормонообус-ловленные изменения клеток могут привести к неверной идентификации результатов мазка по Папаниколау [53]. Биопсия под контролем кольпоскопии во время беременности является безопасной и надежной процедурой. Возможно возникновение отсроченного кровотечения, которое часто прекращается при прижатии [54].
Обобщая данные, можно отметить, что женщинам с подозрительными результатами анализа мазков по Па-паниколау, желающим выносить ребенка, следует отложить беременность до проведения радикального лечения имеющейся дисплазии. Беременные женщины с подозри-
тельными результатами анализа мазков по Папаниколау должны направляться в кольпоскопическое отделение, опытные сотрудники которого хорошо знакомы с картиной физиологических изменений шейки матки во время беременности. Если диагноз РШМ был поставлен во время беременности, тактика лечения будет зависеть от различных факторов, включая стадию заболевания, неделю гестации и желание женщины выносить ребенка. Следовательно, для каждой пациентки необходим индивидуальный план лечения.
Вклад авторов публикации
Th. Hecking принимал участие в сборе и интерпретации данных, написании черновика статьи и ее предварительном оформлении; A. Abramian и M.-D. Keyver-Paik проводили клинические процедуры; C. Domröse участвовал в оценке результатов кольпоскопии; T. Engeln принимала участие в сборе данных; T. Thiesler участвовал в проведении им-муногистохимического анализа; C. Leutner проводила рентгенологические обследования; U. Gembruch проводил ультразвуковые обследования; W. Kuhn выполнял редакцию рукописи; K. Kübler участвовала в разработке проекта, интерпретации данных и написала рукопись статьи.
Соответствие этическим стандартам
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие каких-либо конфликтов интересов.
Открытый доступ. Данная статья распространяется по условиям международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/ by/4.0/), согласно которой разрешено ее неограниченное использование, распространение и воспроизведение при помощи любых информационных средств, при условии соответствующего упоминания оригинального автора(-ов) и источника публикации, предоставления ссылки на лицензию Creative Commons и указания на изменения, если таковые были внесены.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Томас Хекинг (Thomas Hecking), Отделение гинекологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Алина Абрамян (Alina Abramian), Отделение гинекологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Кристиан Домрёзе (Christian Domröse), Отделение гинекологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Таби Энгельн (Tabea Engeln), Отделение гинекологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Тор Тислер (Thore Thiesler), Институт патологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Клаудиа Лотнер (Claudia Leutner), Отделение радиологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Ульрих Гембрух (Ulrich Gembruch), Отделение акушерства и пренатальной медицины, Университет Бонна, Германия Миньон-Дениз Кейвер-Пайк (Mignon-Denise Keyver-Paik), Отделение гинекологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Уолтер Кун (Walther Kuhn), Отделение гинекологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO), Университет Бонна, Германия
Кирстен Кюблер (Kirsten Kübler), Отделение гинекологии, Центр комплексной интегрированной онкологии (CIO),
Университет Бонна, Германия
E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Gustafsson L., Ponten J., Bergstrom R., Adami H.O. International incidence rates of invasive cervical cancer before cytological screening // Int. J. Cancer. 1997. Vol. 71, N 2. P. 159-165.
2. Eibye S., Kjaer S.K., Mellemkjaer L. Incidence of pregnancy-associated cancer in Denmark, 1977-2006 // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122, N 3. P. 608-617. doi:10.1097/ A0G.0b013e3182a057a2
3. Germann N., Haie-Meder C., Morice P., Lhomme C. et al. Management and clinical out- comes of pregnant patients with invasive cervical cancer // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16, N 3. P. 397-402. doi:10.1093/annonc/mdi084
4. Van Calsteren K., Vergote I., Amant F. Cervical neoplasia during pregnancy: diagnosis, management and prognosis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2005. Vol. 19, N 4. P. 611-630. doi:10.1016/j. bpobgyn.2005.03.002
5. Broders A.C. Epithelioma of the genitourinary organs // Ann. Surg. 1922. Vol. 75, N 5. P. 574-604.
6. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. Vol. 105, N 2. P. 103-104.
7. Goncalves C.V., Duarte G., Costa J.S., Marcolin A.C. et al Diagnosis and treatment of cervical cancer during pregnancy // Sao Paulo Med. J. 2009. Vol. 127, N 6. P. 359-365.
8. Method M.W., Brost B.C. Management of cervical cancer in pregnancy // Semin. Surg. Oncol. 1999. Vol. 16, N 3. P. 251-260.
9. Sood A.K., Sorosky J.I. Invasive cervical cancer complicating pregnancy. How to manage the dilemma // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1998. Vol. 25, N 2. P. 343-352.
10. Robova H., Rob L., Pluta M., Kacirek J. et al. Squamous intraepithelial lesion-microin- vasive carcinoma of the cervix during pregnancy // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2005. Vol. 26, N 6. P. 611-614.
11. Harper D.M., Roach M.S. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy // J. Fam. Pract. 1996. Vol. 42, N 1. P. 79-83.
12. Sood A.K., Sorosky J.I., Krogman S., Anderson B. et al. Surgical management of cervical cancer complicating pregnancy: a case-control study // Gynecol. Oncol. 1996. Vol. 63, N 3. P. 294-298. doi:10.1006/gyno.1996.0325
13. Sood A.K., Sorosky J.I., Mayr N., Krogman S. et al. Radiotherapeutic management of cervical carcinoma that complicates pregnancy // Cancer. 1997. Vol. 80, N 6. P. 1073-1078.
14. Sood A.K., Sorosky J.I., Mayr N., Anderson B. et al. Cervical cancer diagnosed shortly after pregnancy: prognostic variables and delivery routes // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 95, N 6. Pt 1. P. 832-838.
15. Lal S., Kriplani A., Bhatla N., Agarwal N. Invasive carcinoma of cervix during pregnancy — a case report and review of literature // J. Indian Med. Assoc. 2011. Vol. 109, N 10. P. 751-752.
16. McDonald S.D., Faught W., Gruslin A. Cervical cancer during pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2002. Vol. 24, N 6. P. 491-498.
17. Kobayashi Y., Akiyama F., Hasumi K. A case of successful pregnancy after treatment of invasive cervical cancer with systemic chemotherapy and conization // Gynecol. Oncol. 2006. Vol. 100, N 1. P. 213-215. doi:10.1016/j. ygyno.2005.08.018
18. Sorosky J.I., Squatrito R., Ndubisi B.U., Anderson B. et al. Stage I squamous cell cervical carcinoma in pregnancy: planned delay in therapy awaiting fetal maturity // Gynecol.
Oncol. 1995. Vol. 59, N 2. P. 207-210. doi:10.1006/ gyno.1995.0009
19. Allen D.G., Planner R.S., Tang P.T., Scurry J.P. et al. Invasive cervical cancer in pregnancy // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1995. Vol. 35, N 4. P. 408-412
20. Tewari K., Cappuccini F., Balderston K.D., Rose G.S. et al. Pregnancy in a Jehovah's witness with cervical cancer and anemia // Gynecol. Oncol. 1998. Vol. 71, N 2. P. 330-332. doi:10. 1006/gyno.1998.5187
21. Tewari K., Cappuccini F., Gambino A., Kohler M.F. et al. Neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical carcinoma in pregnancy: a report of two cases and review of issues specific to the management of cervical carcinoma in pregnancy including planned delay of therapy // Cancer. 1998. Vol. 82, N 8. P. 1529-1534.
22. van Vliet W., van Loon A.J., ten Hoor K.A., Boonstra H. Cervical carcinoma during pregnancy: outcome of planned delay in treatment // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. Vol. 79, N 2. P. 153-157.
23. Marana H.R., de Andrade J.M., da Silva Mathes A.C., Duarte G. et al. Chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer and pregnancy // Gynecol. Oncol. 2001. Vol. 80, N 2. P. 272-274. doi:10.1006/gyno.2000.6055
24. Takushi M., Moromizato H., Sakumoto K., Kanazawa K. Management of invasive carcinoma of the uterine cervix associated with pregnancy: outcome of intentional delay in treatment // Gynecol. Oncol. 2002. Vol. 87, N 2. P. 185-189.
25. Ostrom K., Ben-Arie A., Edwards C., Gregg A. et al. Uterine evacuation with misoprostol during radiotherapy for cervical cancer in pregnancy // Int. J. Gynecol. Cancer. 2003. Vol. 13, N 3. P. 340-343.
26. Hogg R., Ungar L., Hazslinszky P. Radical hysterectomy for cervical carcinoma in pregnant women — a case of decidua mimicking metastatic carcinoma in pelvic lymph nodes // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2005. Vol. 26, N 5. P. 499-500.
27. Bader A.A., Petru E., Winter R. Long-term follow-up after neoadjuvant chemotherapy for high-risk cervical cancer during pregnancy // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 105, N 1. P. 269-272. doi:10.1016/j.ygyno. 2007.01.009
28. Traen K., Svane D., Kryger-Baggesen N., Bertelsen K. et al. Stage Ib cervical cancer during pregnancy: planned delay in treatment — case report // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2006. Vol. 27, N 6. P. 615-617.
29. Palaia I., Pernice M., Graziano M., Bellati F. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery in locally advanced cervical cancer during pregnancy: a case report // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 197, N 4. P. e5-e6. doi:10.1016/j. ajog.2007.07.034
30. Karam A., Feldman N., Holschneider C.H. Neoadjuvant cisplatin and radical cesarean hysterectomy for cervical cancer in pregnancy // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2007. Vol. 4, N 6. P. 375-380. doi:10.1038/ncponc0821
31. Benhaim Y., Pautier P., Bensaid C., Lhomme C. et al. Neoadjuvant chemotherapy for advanced stage cervical cancer in a pregnant patient: report of one case with rapid tumor progression // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 136, N 2. P. 267-268. doi:10.1016/j. ejogrb.2006.10.027
32. Gonzalez Bosquet E., Castillo A., Medina M., Sunol M. et al. Stage 1B cervical cancer in a pregnant woman at 25 weeks of gestation // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2008. Vol. 29, N 3. P. 276-279.
33. Marnitz S., Kohler C., Oppelt P., Schmittel A. et al. Cisplatin application in pregnancy: first in vivo analysis of
7 patients // Oncology. 2010. Vol. 79, N 1-2. P. 72-77. doi:10.1159/000320156
34. Herod J.J., Decruze S.B., Patel R.D. A report of two cases of the management of cervical cancer in pregnancy by cone biopsy and laparoscopic pelvic node dissection // BJOG.
2010. Vol. 117, N 12. P. 1558-1561. doi:10.1111/j.1471-0528.2010.02723.x
35. Rabaiotti E., Sigismondi C., Montoli S., Mangili G. et al. Management of locally advanced cervical cancer in pregnancy: a case report // Tumori. 2010. Vol. 96, N 4. P. 623-626.
36. Chun K.C., Kim D.Y., Kim J.H., Kim Y.M. et al. Neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel plus platinum followed by radical surgery in early cervical cancer during pregnancy: three case reports // Jpn. J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 40, N 7. P. 694-698. doi:10.1093/jjco/hyq039
37. Hafeez I., Lawenda B.D., Schilder J.M., Johnstone P.A. Prolonged survival after episiotomy recurrence of cervical cancer complicating pregnancy // Eur. J. Gynaecol. Oncol.
2011. Vol. 32, N 2. P. 211-213.
38. Li J., Wang L.J., Zhang B.Z., Peng Y.P. et al. Neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel plus platinum for invasive cervical cancer in pregnancy: two case report and literature review // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 284, N 3. P. 779-783. doi:10.1007/s00404-011-1943-5
39. Hidaka T., Nakashima A., Hasegawa T., Nomoto K. et al. Ovarian squamous cell carcinoma which metastasized
8 years after cervical conization for early microinvasive cervical cancer: a case report // Jpn. J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 41, N 6. P. 807-810. doi:10.1093/jjco/hyr041
40. Guzel A.I., Ozgu E., Akbay S., Erkaya S. et al. Report of a pregnant woman underwent radical hysterectomy for cervical cancer // J. Exp. Ther. Oncol. 2013. Vol. 10, N 3. P. 235-236.
41. Geijteman E.C., Wensveen C.W., Duvekot J.J., van Zuylen L. A child with severe hearing loss associated with maternal cisplatin treatment during pregnancy // Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 124, N 2. Pt 2. Suppl. 1. P. 454-456. doi:10.1097/AOG.0000000000000389
42. Caluwaerts S., Van Calsteren K., Mertens L., Lagae L. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy for invasive cervical cancer diagnosed during pregnancy: report of a case and review of the literature // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. Vol. 16, N 2. P. 905-908. doi:10.1111/j.1525-1438.2006.00223.x
43. Favero G., Chiantera V., Oleszczuk A., Gallotta V. et al. Invasive cervical cancer during pregnancy: laparoscopic nodal evaluation before oncologic treatment delay // Gynecol. Oncol. 2010. Vol. 118, N 2. P. 123-127. doi:10.1016/j. ygyno.2010.04.012
44. Hecking T., Kubler K. Abnormal cervical cytology in pregnancy // Gynäkologe. 2015. doi:10.1007/s00129-015-3801-1 (first online: 30 October 2015)
45. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Langversion, 1.0, 2014, AWMF-Registernummer: 032/0330L. http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html, [Stand 15. September 2014]
46. Hunter M.I., Tewari K., Monk B.J. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 2: current treatment of invasive disease // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199, N 1. P. 10-18. doi:10.1016/j.ajog.2007.12.011
47. Kuhn W., Possinger K., Willich N. Gynakologische Malignome — Tumortherapie und Nachsorge bei Mamma- und Genitalmalignomen. 10th ed. Munchen : W. Zuckerschwerdt Verlag, 2012.
48. Vercellino G.F., Koehler C., Erdemoglu E., Mangler M. et al. Laparoscopic pelvic lymphadenectomy in 32 pregnant patients with cervical cancer: rationale, description of the technique, and outcome // Int. J. Gynecol. Cancer. 2014. Vol. 24, N 2. P. 364-371. doi:10.1097/ IGC.0000000000000064
49. Zagouri F., Sergentanis T.N., Chrysikos D., Bartsch R. Platinum derivatives during pregnancy in cervical cancer: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121, N 2. Pt 1. P. 337-343.
50. Kohler C., Oppelt P., Favero G., Morgenstern B. et al. How much platinum passes the placental barrier? Analysis of platinum applications in 21 patients with cervical cancer during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213, N 2. P. 206.e1-e5. doi:10.1016/j.ajog. 2015.02.022
51. Amant F., Van Calsteren K., Halaska M.J., Beijnen J. et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting // Int. J. Gynecol. Cancer. 2009. Vol. 19, suppl. 1. P. S1-S12. doi:10.1111/ IGC.0b013e3181a1d0ec
52. Morice P., Uzan C., Gouy S., Verschraegen C. et al. Gynaecological cancers in pregnancy // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9815. P. 558-569. doi:10.1016/S0140-6736(11)60829-5
53. Baldauf J.J., Dreyfus M., Ritter J., Philippe E. Colposcopy and directed biopsy reliability during pregnancy: a cohort study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1995. Vol. 62, N 1. P. 31-36.
54. Economos K., Perez Veridiano N., Delke I., Collado M.L. et al. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience // Obstet. Gynecol. 1993. Vol. 81, N 6. P. 915-918.
