CC BY
61
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Том 23 №3
2021
Содержание
Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии
Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России
Учредитель
Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии
Издатель
Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии www.iacmac.ru
Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 30.09.1999 г. (№019273) Тираж 3000 экз.
Подписка на сайте издателя
https://service.iacmac.ru
Адрес для корреспонденции
214019, г. Смоленск, а/я 5. Тел./факс: (4812)45 06 02
Электронная почта: [email protected]
Электронная версия журнала: https://cmac-journal.ru
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук
Присланные в редакцию статьи проходят рецензирование
Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения авторов публикуемых материалов
Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели
При перепечатке ссылка на журнал обязательна
© Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2021.
Болезни и возбудители
Бочарова Ю.А., Савинова Т.А., Чаплин А.В., Лямин А.В., Кондратенко О.В., Поликарпова С.В., Жилина С.В., Федорова Н.И., Коржанова М., Маянский Н.А., Чеботарь И.В. 220 Геномные характеристики штаммов Achromobacter spp., выделенных от пациентов с муковисцидозом в России
Попова М.О., Рогачева Ю.А. 226 Мукормикоз: современные возможности диагностики и лечения, существующие проблемы и новые тенденции в терапии
Овсянников Н.В., Билевич О.А. 239 COVID-19-ассоциированный легочный аспергиллез
Ортенберг Э.А.
248 Почти два года с COVID-19: некоторые аспекты использования антибиотиков
Хостелиди С.Н., Зайцев В.А., Пелих Е.В., Яшина Е.Ю., Родионова О.Н.,Богомолова Т.С., Авдеенко Ю.Л., Климко Н.Н. 255 Мукормикоз на фоне COVID-19: описание клинического случая и обзор литературы
Антимикробные препараты
Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Трушин И.В., Кузьменков А.Ю., Мартинович А.А., Шек Е.А., Шайдуллина Э.Р., Авраменко А.А., Виноградова А.Г., Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Романов А.В., Микотина А.В., Азизов И.С., Дехнич А.В., Козлов Р.С. от имени участников многоцентрового исследования «Оценка чувствительности клинических изолятов Enterobacterales и P. aeruginosa к цефтазидиму-авибактаму в России с помощью диско-диффузионного метода» 264 Оценка чувствительности клинических изолятов Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму-авибактаму в России (по данным локальных микробиологических лабораторий)
Козлов Р.С., Азизов И.С., Дехнич А.В., Иванчик Н.В., Кузьменков А.Ю., Мартинович А.А., Микотина А.В., Сухорукова М.В., Трушин И.В., Эйдельштейн М.В. 280 In vitro чувствительность к биапенему и другим карбапенемам клинических изолятов
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и представителей порядка Enterobacterales, выделенных у госпитализированных пациентов в различных регионах России
Антибиотикорезистентность
Ромашов О.М., Ни О.Г., Быков А.О., Круглов А.Н., Проценко Д.Н., Тюрин И.Н. 293 Оценка резистентности микроорганизмов многопрофильного стационара и модернизация схем антимикробной терапии в условиях пандемии COVID-19-инфекции
Хрульнова С.А., Клясова Г.А., Фёдорова А.В., Фролова И.Н., Бидерман Б.В. 305 Генетическое разнообразие ванкомицинорезистентных Enterococcus faecium, выделенных из гемокультуры больных опухолями системы крови
Опыт работы
Сыраева Г.И., Мишинова С.А., Колбин А.С., Еременко Е.О. 314 Оценка профиля безопасности лекарственных средств, применяемых для патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19): обзор литературы
Валиева Р.И., Лисовская С.А., Исаева Г.Ш. 330 Оценка биопленкообразующей активности грибов Fusarium solani, выделенных c кожных покровов пациентов
K'M'AiX
https://cmac-journal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Ten 23 N°3
2021
DOI: l0.36488/cmac.202l.3.280-291
Оригинальная статья
In vitro чувствительность к биапенему и другим карбапенемам клинических изолятов Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и представителей порядка Enterobacterales, выделенных у госпитализированных пациентов в различных регионах России
Козлов Р.С., Азизов И.С., Дехнич А.В., Иванчик Н.В., Кузьменков А.Ю., Мартинович А.А., Микотина А.В., Сухорукова М.В., Трушин И.В., Эйдельштейн М.В.
НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия
Контактный адрес: Андрей Владимирович Дехнич Эл. почта: Andrey.Dekhnich@ antibiotic.ru
Ключевые слова: биапенем, карбапенемы, имипенем, меропе-нем, эртапенем, Enterobacterales, Pseudomonas, Acinetobacter.
Конфликт интересов: статья подготовлена при финансовой поддержке компании ООО «АлФарма». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании ООО «АлФарма».
Внешнее финансирование: исследование проведено при финансовой поддержке независимого медицинского гранта компании ООО «АлФарма».
Цель. Изучить in vitro активность биапенема в сравнении с другими используемыми в клинической практике карбапенемами в отношении выделенных в различных регионах России клинических изолятов Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., включая изоляты, имеющие приобретенные механизмы ферментативной устойчивости к бета-лактамным антибиотикам. Материалы и методы. В исследование включено 3139 клинических изолятов Enterobacterales, 793 -P. aeruginosa и 634 - Acinetobacter spp., выделенных от госпитализированных пациентов с внеболь-ничными и нозокомиальными инфекциями в 2018-2019 гг. в 63 лечебных учреждениях в 35 городах различных регионов России. Определение чувствительности к антибиотикам проводили путем определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для каждого микроорганизма методом разведений в жидкой питательной среде в соответствии с ISO 20776-1:2006 и Национальным стандартом ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010. Наличие генов наиболее распространенных карбапене-маз (MBL: VIM-, IMP- и NDM-типов; OXA-48; KPC) определяли методом ПЦР в режиме реального времени с использованием коммерческих наборов «АмплиСенс®» (ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Россия). Для обработки, анализа и визуализации данных использовалась платформа AMRcloud (www.amrcloud.net).
Результаты. Среди всех протестированных изолятов Escherichia coli значения МПК50/90 составили для биапенема 0,06/0,125 мг/л, для имипенема - 0,125/0,25 мг/л, для меропенема - 0,06/0,06 мг/л. При сопоставимых с биапенемом значениях МПК50/90 эртапенема (0,015/0,125 мг/л), большее число нозокомиальных изолятов E. coli имели высокие значения МПК (> 4 мг/л) эртапенема (3,6%), чем биапенема (2,6%). Для Klebsiella pneumoniae значения МПК50/90 составили для биапенема 0,5/16 мг/л при соответствующих значениях для имипенема и меропенема - 0,5/32 мг/л. При этом значения МПК50/90 эртапенема были 2/32 мг/л. Устойчивость к оксиимино-бета-лактамам значимо не снижала чувствительность энтеробактерий к биапенему. В отношении 321 карбапенемазо-продуцирующих K. pneumoniae (ОХА-48 - 63,9%, NDM - 27,7%) биапенем не имел значимых преимуществ перед имипенемом и меропенемом. Значения МПК50/90 нозокомиальных и внебольничных изолятов P. aeruginosa составили для биапенема 8/64 мг/л и 0,5/16 мг/л при соответствующих значениях для имипенема - 8/128 мг/л и 1/16 мг/л, для меропенема - 16/64 мг/л и 0,5/32 мг/л. Все карбапенемы, включая биапенем, обладали низкой активностью в отношении карбапенемазо-продуцирующих изолятов P. aeruginosa. Значения МПК50/90 Acinetobacter spp. составили для биапенема 64/128 мг/л, для имипенема - 64/128 мг/л, для меропенема - 128/128 мг/л. Выводы. Исходя из распределения МПК, значений МПК50/90, вне зависимости от наличия различных механизмов ферментативной устойчивости к бета-лактамным антибиотикам, in vitro активность биапенема в отношении российских изолятов Enterobacterales, P. aeruginosa и Acinetobacter spp. сравнима с таковой имипенема и меропенема.
Original Article
In vitro activity of biapenem and other carbapenems against Russian clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., and Enterobacterales
Kozlov R.S., Azizov I.S., Dekhnich A.V., Ivanchik N.V., Kuzmenkov A.Yu., Martinovich А.А., Mikotina A.V., Sukhorukova M.V., Trushin I.V., Edelstein M.V.
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
Козлов Р.С. и соавт.
Contacts:
Andrey V. Dekhnich
E-mail: [email protected]
Key words: biapenem, carbapenems, meropenem, imipenem, ertapenem, Enterobacterales, Pseudomonas, Acinetobacter.
Conflicts of interest: this article is supported by ALPHARMA. The opinion expressed in the article is that of the authors and may not reflect the opinions of ALPHARMA.
External funding source: microbiological data for this project were collected with the financial support of an independent medical grant from ALPHARMA.
Objective. To evaluate in vitro activity of biapenem and other clinically available carbapenems against Russian clinical isolates of Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa u Acinetobacter spp., including isolates with acquired fermentative mechanisms of resistance to ß-lactams.
Materials and Methods. A total of 3139 Enterobacterales isolates, 793 P. aeruginosa isolates and 634 Acinetobacter spp. isolates from hospitalized patients in 63 hospitals from 35 Russian cities were included in the study during 2018-2019. Minimal inhibitory concentrations (MIC) for biapenem and other antimicrobials were determined in accordance with ISO 20776-1:2006. Carbapenemases genes were detected by commercially available real-time PCR kits AmpliSens® MDR KPC/OXA-48-FL and AmpliSens® MDR MBL-FL (Central Research Institute of Epidemiology, Russia). Data analysis and reporting was performed using AMRcloud online platform (www.amrcloud.net).
Results. For all tested Escherichia coli isolates MIC50/90 were 0.06/0.125 mg/l for biapenem, 0.125/0.25 mg/l for imipenem, and 0.06/0.06 mg/l for meropenem. When MIC50/90 for ertapenem (0.015/0.125 mg/l for all isolates tested) were comparable to those of biapenem, a greater number of nosocomial E. coli isolates had MIC >4 mg/l for ertapenem (3.6%) than for biapenem (2.6%). MIC50/90 of Klebsiella pneumoniae for biapenem were 0.5/16 mg/l, for both imipenem and meropenem - 0.5/32 mg/l, for ertapenem - 2/32 mg/l. Resistance to oxyimino-ß-lactams had no significant influence on activity of biapenem against Enterobacterales isolates. For 321 carbapenemase-producing K. pneumoniae isolates (OXA-48 - 63.9%, NDM - 27.7%) biapenem has shown no advantages over imipenem and meropenem. MnK50/90 for nosocomial and community-acquired P. aeruginosa isolates were 8/64 mg/l and 0,5/16 mg/l for biapenem, 8/128 mg/l and 1/16 mg/l - for imipenem, 16/64 mg/l and 0,5/32 mg/l - for meropenem. All carbapenems, including biapenem, had very low in vitro activity against carbapenemase-producing P. aeruginosa isolates. MnK50/90 of Acinetobacter spp. were 64/128 mg/l for biapenem, 64/128 mg/l - for imipenem, and 128/128 mg/l - for meropenem.
Conclusions. According to the MIC distributions and MICs50/90 values independently of the presence of fermentative mechanisms of resistance to ß-lactams, in vitro activity of biapenem against Russian clinical isolates of Enterobacterales, P. aeruginosa and Acinetobacter spp. was comparable to those of imipenem and meropenem.
Введение
Биапенем, антибиотик из группы карбапенемов, был разработан компанией Lederle Japan (совместное предприятие компаний Cyanamid и Takeda) и с 2002 г. использовался в Японии для лечения инфекций нижних дыхательных путей, инфекций мочевых путей и интрааб-доминальных инфекций [1]. В 2021 г. биапенем был одобрен для клинического применения в РФ.
В целом, при общем сходстве с другими антисинег-нойными карбапенемами, биапенем имеет ряд небольших отличий. Так, например, биапенем более устойчив к гидролизу почечной дегидропептидазой-I, чем имипе-нем и меропенем [2], а также менее нейротоксичен в сравнении с рядом других бета-лактамов, включая ими-пенем, цефепим и цефазолин [3].
Что касается in vitro активности биапенема, то в целом ее спектр сопоставим с таковым других антисинег-нойных карбапенемов. Но данные по in vitro активности в основном базируются на исследованиях, проведенных двадцать и более лет назад. Недостаточен объем информации по зависимости активности от тех или иных механизмов устойчивости, нет сведений по чувствительности к биапенему штаммов, распространенных в России.
Цель данного исследования - изучить in vitro активность биапенема в сравнении с другими используемыми в клинической практике карбапенемами в отношении выделенных в различных регионах России клинических изолятов Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., включая изоляты, имеющие приобретенные механизмы ферментативной устойчивости к бе-та-лактамным антибиотикам.
Козлов Р.С. и соавт.
Материалы и методы
Всего в исследование включено 4584 клинических изолята Enterobacterales, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., выделенных от госпитализированных пациентов с внебольничными и нозокомиальными инфекциями в 2018-2019 гг. Клинический материал у пациентов забирали при наличии клинически и лабо-раторно подтвержденного инфекционного процесса. Из исследования исключались штаммы одного вида, выделенные повторно от одного пациента.
В НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России (Смоленск, Россия) проводилась реидентификация 100% штаммов микроорганизмов методом MALDI-TOF масс-спектрометрии, определение чувствительности к биапенему и другим используемым в РФ карбапенемам референтным методом микроразведений в жидкой питательной среде (ISO 20776-1:2006; Национальный стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010), а также выявление продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз с помощью феноти-пических и молекулярно-генетических методов.
До момента тестирования штаммы хранили в трипти-казо-соевом бульоне (bioMerieux, Франция) с добавлением 30% глицерина при температуре -70°С.
Для обработки, анализа и визуализации данныхисполь-зовалась платформа AMRcloud (www.amrcloud.net) [4].
Центры-участники
В исследование были включены изоляты из 63 лечебных учреждений, расположенных в 35 городах различных регионов России.
Всего в исследование было включено 4584 изолята, из которых 68,5% составили представители порядка Enterobacterales (n = 3139), 17,7% - Pseudomonas spp. (n = 811), 13,8% - Acinetobacter spp. (n = 634). Из представителей порядка Enterobacterales 60,6% изолятов были выделены от пациентов с нозокомиальными инфекциями (НИ), 39,3% - от пациентов с внебольничными инфекциями (ВИ), для 0,1% изолятов тип инфекции указан не был; соответствующие цифры для P. aeruginosa составили 74,6%, 25,0% и 0,4%; для Acinetobacter spp. -89,3%, 10,1% и 0,6%.
Структура клинического материала
Распределение изолятов в зависимости от локализации инфекции представлено в Таблице 1.
Определение чувствительности к антибиотикам
Определение чувствительности к антибиотикам проводили путем определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для каждого микроорганизма методом разведений в жидкой питательной среде в соответствии с ISO 20776-1:2006 и Национальным стандартом ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 [5, 6]. Интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями EUCAST v.11.0 (2021) [7]. Для контроля качества определения чувствительности использовали контрольные штаммы Escherichia coli ATCC 25922, Escherichia coli ATCC 35218, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 и Klebsiella pneumoniae ATCC 700603.
Для описания активности биапенема и других карба-пенемов в отношении изолятов энтеробактерий, продуцирующих БЛРС и AmpC бета-лактамазы, был проведен анализ их активности в зависимости от чувствительности к оксиимино-бета-лактамам (ОИБЛ). Соответственно, наличие устойчивости хотя бы к одному ОИБЛ (азтре-онам, цефепим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриак-сон) считалось маркером продукции БЛРС и/или AmpC бета-лактамаз.
Таблица 1. Распределение исследованных изолятов по локализации инфекции (% от общего числа изолятов по группам)
Для выявления генов, кодирующих наиболее распространенные бета-лактамазы класса A - TEM-, SHV- и CTX-M-типов, использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с ранее описанными праймерами. Принадлежность CTX-M бета-лактамаз к одному из 5 известных генетических кластеров (CTX-M-1-, CTX-M-2-, CTX-M-9-, CTX-M-8- и CTX-M-25-родственных ферментов) определяли с помощью анализа полиморфизма длины рестрик-ционных фрагментов ПЦР-продуктов (ПЦР-ПДРФ). Для идентификации БЛРС SHV-типа использовали мультиплексную ПЦР в режиме реального времени с четырьмя MGB Eclipse зондами (Epoch Biosciences, США), комплементарными участкам, мутации в которых определяют расширенный спектр активности (кодоны: 146, 149, 156, 179, 238 и 240, согласно стандартной нумерации R. Ambler для бета-лактамаз класса A).
Продукцию карбапенемаз определяли с помощью метода инактивации карбапенемов (CIM). Наличие генов наиболее распространенных карбапенемаз (MBL: VIM-, IMP- и NDM-типов; OXA-48; KPC) определяли методом ПЦР в режиме реального времени с использованием коммерческих наборов «АмплиСенс®» (ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Россия) и системы RotorGene 6000 (Corbett Research, Австралия). Штаммы E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa из коллекции НИИАХ, продуцирующие известные карба-пенемазы перечисленных типов, были использованы в качестве положительных контролей.
Результаты
Enterobacterales
Видовой состав представителей порядка Enterobacterales, включенных в исследование, приведен в Таблице 2.
Частота устойчивости к антибиотикам (для которых доступны критерии интерпретации результатов определения чувствительности EUCAST v.11.0) всех протестированных изолятов энтеробактерий составила: цефтазидим/авибактам - 4,6%, тигециклин - 7,7%, ими-пенем - 8,6%, меропенем - 8,8%, колистин - 11,2%, амикацин - 14,8%, эртапенем - 15,4%, пиперациллин/ тазобактам - 25,6%, гентамицин - 31,0%, цефепим -40,3%, цефтазидим - 43,6%, ципрофлоксацин - 55,3%, амоксициллин/клавуланат - 59,2%.
Распределение значений МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для всех изолятов Enterobacterales представлено на Рисунке 1.
Далее данные будут представлены только по двум видам энтеробактерий - E. coli и K. pneumoniae, учитывая существенно большее количество исследованных изолятов в сравнении с другими видами.
Escherichia coli
Из 1850 протестированных изолятов E. coli 866 (46,8%) были выделены от пациентов с НИ, 981 (53,0%) - от пациентов с ВИ (для 3 изолятов тип инфекции указан не был).
Частота устойчивости к антибиотикам (для которых
Козлов Р.С. и соавт.
Локализация инфекции Entero-bacterales Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.
Инфекции дыхательных путей 22,7 35,8 46,4
Интраабдоминальные инфекции 22,1 15,3 13,7
Инфекции мочевых путей 38,6 15,7 8,5
Инфекции кожи и мягких тканей 11,8 23,2 17,2
Инфекции кровотока 2,9 5,4 9,6
Инфекции костей и суставов 1,4 4,3 2,5
Другая локализация 0,5 0,3 2,1
Таблица 2. Видовой состав Enterobacterales, (n = 3139)
представителей порядка включенных в исследование
Вид микроорганизма Количество (%) изолятов
Escherichia coli 1850 (58,94)
Klebsiella pneumoniae 735 (23,42)
Proteus mirabilis 155 (4,94)
Enterobacter cloacae 122 (3,89)
Serratia marcescens 66 (2,1)
Klebsiella oxytoca 56 (1,78)
Citrobacter freundii 24 (0,76)
Enterobacter asburiae 23 (0,73)
Klebsiella aerogenes 20 (0,64)
Morganella morganii 19 (0,61)
Klebsiella variicola 17 (0,54)
Proteus vulgaris 9 (0,29)
Raoultella ornithinolytica 6 (0,19)
Enterobacter ludwigii 5 (0,16)
Enterobacter kobei 4 (0,13)
Citrobacter braakii 3 (0,1)
Enterobacter xiangfangensis 3 (0,1)
Pantoea agglomerans 3 (0,1)
Proteus hauseri 3 (0,1)
Serratia ureilytica 3 (0,1)
Atlantibacter hermannii 2 (0,06)
Serratia liquefaciens 2 (0,06)
Citrobacter koseri 1 (0,03)
Enterobacter sp. 1 (0,03)
Escherichia vulneris 1 (0,03)
Hafnia alvei 1 (0,03)
Kluyvera ascorbata 1 (0,03)
Leclercia adecarboxylata 1 (0,03)
Proteus penneri 1 (0,03)
Providencia rettgeri 1 (0,03)
Providencia stuartii 1 (0,03)
доступны критерии интерпретации результатов определения чувствительности EUCAST v.11.0) всех протестированных изолятов E. coli составила: цефтазидим/ави-бактам - 1,1%, имипенем - 1,1%, меропенем - 1,7%, колистин - 1,8%, эртапенем - 3,5%, тигециклин -7,8%, пиперациллин/тазобактам - 11,9%, гентамицин -22,2%, цефепим - 31,2%, цефтазидим - 35,5%, амокси-циллин/клавуланат - 46,7%, ципрофлоксацин - 49,5%.
Распределение значений МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для всех протестированных изолятов E. coli представлено на Рисунке 2. Значения МПК50/90 для вышеуказанных карба-
Рисунок 1. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для всех изолятов Enterobacterales (n = 3139)
Козлов Р.С. и соавт.
пенемов составили 0,06/0,125 мг/л, 0,125/0,25 мг/л, 0,06/0,06 мг/л и 0,016/0,125 мг/л соответственно.
Среди штаммов, устойчивых к ОИБЛ (цефалоспо-рины 3-4 поколения и азтреонам), чувствительность к меропенему и имипенему сохраняли все изоляты, устойчивыми к эртапенему были 3,4% изолятов. В целом, по распределению значений МПК в отношении штаммов E. coli, резистентных к ОИБЛ, биапенем был сопоставим с имипенемом и меропенемом (Рисунок 3).
Продукция карбапенемаз была установлена у 21 (1,1%) изолята E. coli (19 - NDM, 2 - ОХА-48). Учитывая незначительное количество карбапенемазопродуциру-ющих изолятов, данные по активности антибиотиков в зависимости от наличия продукции карбапенемаз для E. coli не представлены.
Klebsiella pneumoniae
Из 735 протестированных изолятов K. pneumoniae 643 (87,5%) были выделены от пациентов с НИ, 92 (12,5%) - от пациентов с ВИ.
Частота устойчивости к антибиотикам (для которых доступны критерии интерпретации результатов определения чувствительности EUCAST v.11.0) всех протестированных изолятов K. pneumoniae составила: ко-листин - 5,4% (НИ - 5,9%, ВИ - 2,2%), цефтазидим/ авибактам - 14,4% (НИ - 16,2%, ВИ - 2,2%), имипе-нем - 29,0% (НИ - 32,2%, ВИ - 6,5%), меропенем -31,7% (НИ - 35,0%, ВИ - 8,7%), амикацин - 40,7%
(НИ - 44,2%, ВИ - 16,3%), эртапенем - 53,1% (НИ -57,5%, ВИ - 21,7%), гентамицин - 53,1% (НИ - 56,5%, ВИ - 29,4%), пиперациллин/тазобактам - 72,0% (НИ -76,7%, ВИ - 39,1%), цефепим - 76,7% (НИ - 80,9%, ВИ - 47,8%), азтреонам - 77,9% (НИ - 81,6%, ВИ -52,2%), цефтазидим - 78,1% (НИ - 81,5%, ВИ - 54,4%), ципрофлоксацин - 83,0% (НИ - 86,9%, ВИ - 55,4%).
Распределение значений МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для всех протестированных изолятов K. pneumoniae представлено на Рисунке 4. Значения МПК50/90 для вышеуказанных карбапенемов составили 0,5/16 мг/л, 0,5/32 мг/л, 0,5/32 мг/л и 2/32 мг/л соответственно.
Среди штаммов K. pneumoniae, не продуцирующих карбапенемазы и устойчивых к ОИБЛ (цефалоспо-рины 3-4 поколения и азтреонам), резистентными к имипенему, меропенему и эртапенему были 0,4%, 0,7% и 22,9% соответственно. В целом, по распределению значений МПК в отношении данной категории изолятов, биапенем был сопоставим с имипенемом (Рисунок 5).
Из включенных в исследование изолятов K. pneumoniae 408 (56%) не продуцировали карбапенемазы. Среди продуцентов карбапенемаз (n = 321, 44%), наиболее часто детектировались карбапенемазы группы OXA-48 (n = 205, 28,1%) и NDM (n = 89, 12,2%); ферменты группы КРС обнаруживались только у 1,9% штаммов (n = 14); 1,8% штаммов одновременно продуцировали карбапенемазы OXA-48 и NDM.
Рисунок 2. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для всех изолятов E. coli (n = 1850)
Козлов Р.С. и соавт.
Рисунок 3. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для не продуцирующих карбапенемазы изолятов E. coli в зависимости от чувствительности к оксиимино-бета-лактамам (ОИБЛ)
Рисунок 4. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для всех протестированных изолятов K. pneumoniae (n = 735)
Козлов Р.С. и соавт.
kali
у I 3 i J IE Ш Ш U Ы 1 3 H ■
i >Х ,ï . . I * j j
Vi а л j к qoi цж ^ l з i
Рисунок 5. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом, меропенемом и эртапенемом для не продуцирующих карбапенемазы изолятов К. pneumoniae в зависимости от чувствительности к оксиимино-бета-лактамам (ОИБЛ)
Распределение МПК биапенема для K. pneumoniae в зависимости от продукции карбапенемаз приведено на Рисунке 6. Значения МПК50/90 биапенема в зависимости от типа карбапенемаз составили: OXA-48 - 4/16 мг/л, NDM - 8/32 мг/л, KPC - 32/32 мг/л, OXA-48 + NDM -32/32 мг/л. При этом значения МПК50/90 имипенема для продуцентов карбапенемаз были сходными: OXA-48 -4/32 мг/л, NDM - 32/32 мг/л, KPC - 32/32 мг/л, OXA-48 + NDM - 32/32 мг/л.
Pseudomonas aeruginosa
Всего в исследование было включено 811 изолятов Pseudomonas spp., подавляющее большинство которых (n = 793, 97,8%) относились к виду P. aeruginosa.
Частота устойчивости к антибиотикам (для которых доступны критерии интерпретации результатов определения чувствительности EUCAST v.11.0) всех протестированных изолятов P. aeruginosa составила: колистин -0,38%, цефтазидим/авибактам - 33,7%, цефтолозан/ тазобактам - 35,6%, азтреонам - 39,6%, амикацин -41,6%, меропенем - 44,4%, цефепим - 48,6%, имипе-нем - 49,9%, цефтазидим - 50,7%, ципрофлоксацин -54,1%, пиперациллин/тазобактам - 54,9%.
Распределение значений МПК биапенема в сравнении с имипенемом и меропенемом для P. aeruginosa, а также зависимость распределения МПК биапенема от МПК имипенема и меропенема представлены на Рисунках 7-8.
Среди штаммов P. aeruginosa, устойчивых к ОИБЛ (цефалоспорины 3-4 поколения и азтреонам), резистентными к имипенему и меропенему были 78,3%, и 74,6%
Карбапенемазы vs. МПК (biapenem_mic; N=735)
МПК. мг/л
Карб^ленеиа^ы:
• КРС 0 NDM t NDM -: 'ХЛ IН г [>
OXA-48-гр. Нетданных Отрицательный
ДМRcloud.net &
Рисунок 6. Распределение МПК биапенема для изолятов
K. pneumoniae в зависимости от наличия продукции карбапенемаз (n = 735)
соответственно. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом и меропенемом для P. aeruginosa в зависимости от чувствительности к ОИБЛ представлено на Рисунке 9.
Acinetobacter spp.
Всего в исследование было включено 634 изолята Acinetobacter spp. Подавляющее большинство изолятов
Козлов Р.С. и соавт.
Рисунок 7. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом и меропенемом для P. aeruginosa
Рисунок 8. Зависимость распределения МПК биапенема от МПК имипенема (верхний график) и МПК меропенема (нижний график) для P. aeruginosa
Козлов Р.С. и соавт.
Рисунок 9. Распределение МПК биапенема в сравнении
с имипенемом и меропенемом для P. aeruginosa в зависимости от чувствительности к оксиимино-бета-лактамам (ОИБЛ)
(91,3%) относились к виду Acinetobacter baumannii, поэтому данные по чувствительности представлены только по этому виду. Поскольку большинство (91,4%) изо-лятов были выделены от пациентов с НИ, раздельный анализ чувствительности нозокомиальных и внебольнич-ных изолятов не проводился.
Частота устойчивости к антибиотикам (для которых доступны критерии интерпретации результатов определения чувствительности EUCAST ^11.0) всех протестированных изолятов A. baumannii составила: колистин -0,17%, ко-тримоксазол - 58,0%, гентамицин - 77,9%, меропенем - 82,2%, имипенем - 87,6%, амикацин -89,0%, ципрофлоксацин - 97,4%.
Распределение значений МПК биапенема в сравнении с имипенемом и меропенемом для A. baumannii, а также зависимость распределения МПК биапенема
от МПК имипенема и меропенема представлены на Рисунках 10-11.
У большинства (80,2%) включенных в исследование изолятов A. baumannii была выявлена продукция карбапенемаз. Наиболее часто детектировались карбапенемазы группы 0ХА-24/40 (56,3%) и ОХА-23 (21,1%). Частота продукции NDM ферментов со-
Рисунок 10. Распределение МПК биапенема в сравнении с имипенемом и меропенемом для A. baumannii
Козлов Р.С. и соавт.
Рисунок 11. Зависимость распределения МПК биапенема от МПК имипенема (верхний график) и МПК меропенема (нижний график) для Л. baumann¡¡
ставляла 1,3%, GES-5 - 0,2%, сочетанная продукция OXA-23 + 0XA-24/40 - 1,3%.
Распределение МПК биапенема в зависимости от наличия продукции карбапенемаз и их типа представлено на Рисунке 12.
Выводы
Учитывая отсутствие критериев интерпретации результатов определения чувствительности к биапенему в современных рекомендациях Европейского комитета по определению чувствительности (EUCAST) и Института США по клиническим лабораторным стандартам (CLSI), активность биапенема оценивалась путем сравнения показателей МПК50/90 и распределений МПК с таковыми для других карбапенемов.
Enterobacterales
Исходя из этиологии внебольничных и нозокоми-альных инфекций в РФ, наибольший интерес представляет чувствительность к антибиотикам двух основных клинически значимых представителей порядка Enterobacterales - E. coli и K. pneumoniae.
Рисунок 12. Распределение МПК биапенема в зависимости от наличия продукции карбапенемаз и их типа
Козлов Р.С. и соавт.
E. coli
К клинически используемым карбапенемам - ими-пенему, меропенему и эртапенему - были чувствительны 97,0%, 96,8% и 94,7% нозокомиальных изоля-тов и 99,5%, 99,4% и 98,1% внебольничных изолятов E. coli.
In vitro активность биапенема была сопоставима с активностью имипенема и меропенема, как в отношении внебольничных, так и нозокомиальных изолятов данного микроорганизма. Так, суммарно в отношении всех протестированных штаммов (нозокомиальных штаммов и внебольничных штаммов) значения МПК50/ МПК90 были идентичными и составили для биапенема 0,06/0,125 мг/л при соответствующих значениях для имипенема и меропенема 0,125/0,25 мг/л и 0,06/0,06 мг/л. При сопоставимых, в целом, с биапенемом значениях МПК50/МПК90 эртапенема (0,015/0,125 мг/л для всех изолятов), несколько большее количество нозокомиальных изолятов E. coli имели высокие значения МПК (>4 мг) эртапенема (3,6%), чем биапенема (2,6%).
Наличие устойчивости к ОИБЛ значимо не влияло на чувствительность E. coli к биапенему.
В исследование было включено очень небольшое число штаммов (n = 21) E. coli, продуцирующих карбапенемазы, 2 из которых являлись ОХА-48-положительными, 19 - NDM-положительными. Исходя из распределения значений МПК данных изолятов для карбапенемов, можно заключить, что биапенем не имеет преимуществ перед другими карбапенемами в отношении карбапенемазопродуцирующих штаммов E. coli.
Таким образом, можно констатировать, что биапе-нем обладает высокой активностью в отношении циркулирующих на территории РФ штаммов E. coli, как внебольничных, так и нозокомиальных. Активность би-апенема при этом сопоставима с активностью меропе-нема/имипенема и потенциально несколько превосходит активность эртапенема.
K. pneumoniae
К имипенему, меропенему и эртапенему были чувствительны 56,6%, 57,1% и 42,5% нозокомиальных изолятов и 88,0%, 89,1% и 78,3% внебольничных изолятов K. pneumoniae.
В отношении как внебольничных, так и нозокомиальных изолятов in vitro активность биапенема была сопоставима с активностью имипенема и меропенема. Так, значения МПК50/МПК90 внебольничных и нозокомиальных изолятов составили для биапенема 0,125/2 мг/л и 0,5/16 мг/л при соответствующих значениях для ими-пенема 0,25/4 мг/л и 1/32 мг/л, для меропенема -0,06/4 мг/л и 1/32 мг/л. Эртапенем уступал биапе-нему по in vitro активности в отношении K. pneumoniae. Так, значения МПК90 эртапенема составили 16 мг/л для внебольничных изолятов и 32 мг/л для нозокомиальных изолятов.
Наличие устойчивости к ОИБЛ значимо не влияло на чувствительность K. pneumoniae к биапенему.
В исследование был включен 321 карбапенемазо-продуцирующий штамм K. pneumoniae, большинство
из которых являлись ОХА-48-положительными (63,9%) и NDM-положительными (27,7%). Исходя из распределения значений МПК данных изолятов для карбапене-мов, можно заключить, что биапенем не имеет значимых преимуществ перед имипенемом и меропенемом в отношении карбапенемазопродуцирующих штаммов K. pneumoniae и не может расцениваться как препарат для лечения инфекций, вызываемых карбапенемазопро-дуцирующими штаммами данного патогена.
Таким образом, можно констатировать, что биапе-нем обладает высокой активностью в отношении циркулирующих на территории РФ внебольничных штаммов K. pneumoniae, тогда как активность всех карбапене-мов, включая биапенем, в отношении нозокомиаль-ных изолятов данного возбудителя существенно снижена из-за высокой частоты продукции карбапенемаз. В целом, in vitro активность биапенема в отношении K. pneumoniae сопоставима с таковой меропенема/ими-пенема и превосходит активность эртапенема.
Pseudomonas aeruginosa
К используемым в клинической практике антисинег-нойным карбапенемам - имипенему и меропенему - были резистентны 57,2% и 51,5% нозокомиальных изолятов и 27,6% и 22,5% внебольничных изолятов P. aeruginosa. В отношении как внебольничных, так и нозокомиальных изолятов in vitro активность биапенема была сопоставима с активностью имипенема и меропенема. Так, значения МПК50/МПК90 нозокомиальных и внебольничных изолятов составили для биапенема 8/64 мг/л и 0,5/16 мг/л при соответствующих значениях для ими-пенема 8/128 мг/л и 1/16 мг/л, для меропенема -16/64 мг/л и 0,5/32 мг/л. Все карбапенемы обладали низкой активностью в отношении карбапенемазопроду-цирующих изолятов P. aeruginosa.
Таким образом, можно констатировать, что биапе-нем обладает высокой активностью в отношении циркулирующих на территории РФ внебольничных штаммов P. aeruginosa, тогда как активность всех карбапенемов, включая биапенем, в отношении нозокомиальных изо-лятов данного возбудителя существенно снижена, в основном из-за высокой частоты продукции карбапене-маз. В целом, in vitro активность биапенема в отношении P. aeruginosa сопоставима с таковой меропенема/ими-пенема.
Acinetobacter spp.
К используемым при инфекциях, вызванных Acinetobacter spp., карбапенемам - имипенему и меропенему - были резистентны 80,3% и 75,4% изолятов соответственно.
In vitro активность биапенема в отношении Acinetobacter spp. была сопоставима с активностью имипенема и меропенема. Так, значения МПК50/МПК90 составили для биапенема 64/128 мг/л, для имипенема -64/128 мг/л, для меропенема - 128/128 мг/л.
Таким образом, в целом, in vitro активность биапе-нема в отношении Acinetobacter spp. сопоставима с таковой меропенема/имипенема. При этом клинически до-
Козлов Р.С. и соавт.
ступные карбапенемы обладают низкой активностью в отношении циркулирующих на территории РФ штаммов ЛапеОЬэ^ег spp., в первую очередь из-за крайне высокой распространенности карбапенемаз.
Возможность оценки чувствительности к биапенему в клинической практике
Как указывалось выше, в актуальных версиях российских, европейских (EUCAST) и американских (CLSI) рекомендаций по определению чувствительности к антимикробным препаратам отсутствуют критерии интерпретации результатов определения чувствительности к биапенему. Ранее (в 1990-х гг.) использовавшиеся
критерии чувствительности (<4 мг/л) и резистентности (>8 мг/л) для биапенема [8] вряд ли можно считать безоговорочно актуальными исходя из современных представлений. Более того, в настоящее время отсутствует техническая возможность определения чувствительности к данному антибиотику в рутинной микробиологической практике. В то же время, на основании результатов проведенного исследования активности биапенема в сравнении с другими карбапенемами в отношении российских изолятов наиболее важных гра-мотрицательных патогенов можно сделать вывод, что чувствительность к имипенему может использоваться как суррогатный маркер биологической чувствительности к биапенему.
Литература
1. Perry C.M., Ibbotson T. Biapenem. Drugs. 2002;62:2221-34. DOI: 10.2165/00003495-200262150-00005
2. Hikida M, Kawashima K, Yoshida M, et al. Inactivation of new carbapenem antibiotics by dehydropeptidase-I from porcine and human renal cortex. J Antimicrob Chemother 1992; 30:129-34. DOI: 10.1093/jac/30.2.129
3. Day IP, Goudie J, Nishiki K, et al. Correlation between in vitro and in vivo models of proconvulsive activity with the carbapenem antibiotics, biapenem, imipenem/cilastatin and meropenem. Toxicol Lett 1995; 76 (3):239-43. DOI: 10.1016/0378-4274(95)80008-2
4. Kuzmenkov A.Yu., Vinogradova A.G., Trushin I.V., Avra-menko A.A., Edelstein M.V., Dekhnich A.V., Kozlov R.S. AMRcloud: a new paradigm in monitoring of antibiotic resistance. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2019;21(2):119-124. Russian. (Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В., Авра-менко А.А., Эйдельштейн М.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRcloud: новая парадигма мониторинга антибиотико-резистентности. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;21(2):119124.) DOI: 10.36488/cmac.2019.2.119-124
5. ISO 20776-1:2006 Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems. Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices - Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases.
6. National Standard GOST R ISO 20776-1 -201 0 Clinical laboratory research and in vitro diagnostic test systems. Investigation of the susceptibility of infectious agents and assessment of the functional characteristics of products for the study of susceptibility to antimicrobial agents. Part 1. Reference method for laboratory study of the activity of antimicrobial agents against fast-growing aerobic bacteria that cause infectious diseases. Russian. (Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 Клинические лаборатор-ные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик из-делий для исследования чувствительности к антими-кробным средствам. Часть 1. Референтный метод ла-бораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни.).
7. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) / Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver. 11.0, 2021. Available at: www. eucast.org/clinical_breakpoints/. Accessed September, 2021.
8. Hoban D.J., Jones R.N., Yamane N., Frei R., Trilla A., Pig-natari A.C. In vitro activity of three carbapenem antibiotics. Comparative studies with biapenem (L-627), imipenem, and meropenem against aerobic pathogens isolated worldwide. Diagn Microbiol Infect Dis. 1993;17(4):299-305. DOI: 10.1016/0732-8893(93)90039-a
Козлов Р.С. и соавт.
