CC BY
1
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ■
Имплантация универсального самораскрывающегося аортального биопротеза для малоинвазивной (транскатетерной и бесшовной) имплантации в трехмерную модель корня аорты
Богачев-Прокофьев А.В., Залесов А.С., Шарифулин Р.М., Владимиров С.В., Афанасьев А.В., Цароев Б.С., Исломов А.А., Чернявский А.М.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 630055, г. Новосибирск, Российская Федерация
Резюме
Цель исследования - оценка in vitro первого отечественного универсального транскатетерного биопротеза для протезирования аортального клапана на 3й-модели корня аорты. Материал и методы. В эксперименте in vitro проведена имплантация опытного образца транскатетерного аортального биопротеза на самораскрывающемся нитиноловом каркасе в позицию аортального клапана силиконовой 30-модели корня аорты, изготовленной по данным мульти-спиральной компьютерной томографии пациента с выраженным дегенеративным аортальным стенозом.
Результаты. Выявлены адекватная ориентация желудочковых и аортальных элементов биопротеза, надежный круговой охват и прилегание аннулярной части каркаса, обеспечивающие стабильную фиксацию протеза в аортальной позиции искусственного корня аорты. Заключение. Опытный образец первого отечественного транскатетерного универсального аортального биопротеза продемонстрировал эффективность при имплантации в позицию аортального клапана 30-модели корня аорты.
Финансирование. Исследование выполнено в рамках гранта Российского научного фонда № 23-15-00434. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Богачев-Прокофьев А.В., Залесов А.С., Шарифулин Р.М., Владимиров С.В., Афанасьев А.В., Цароев Б.С., Исломов А.А., Чернявский А.М. Имплантация универсального самораскрывающегося аортального биопротеза для малоинвазивной (транскатетерной и бесшовной) имплантации в трехмерную модель корня аорты // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2024. Т. 12, № 4. С. 7-12. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2024-12-4-7-12 Статья поступила в редакцию 17.09.2024. Принята в печать 22.11.2024.
Implantation of a universal self-expanding aortic bioprosthesis (transcatheter and sutureless) for minimally invasive surgery into a silicone 3-dimensional model of the aortic root
Bogachev-Prokophiev A.V., Zalesov A.S., Sharifulin R.M., Vladimirov S.V., Afanasyev A.V., Tsaroev B.S., Islomov A.A., Chernyavsky A.M.
Meshalkin National Medical Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, 630055, Novosibirsk, Russian Federation
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Залесов Антон Сергеевич -кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник Центра новых хирургических технологий, врач - сердечнососудистый хирург ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России (Новосибирск, Российская Федерация) E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-3928-7374
Ключевые слова:
аортальный клапан; бесшовный аортальный протез; транскатетерное протезирование аортального клапана; ТДУ1
OORRESPONDENCE
Anton S. Zalesov -MD, Junior Researcher at the Center for New Surgical Technologies; Cardiovascular Surgeon, Meshalkin National Medical Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation (Novosibirsk, Russian Federation) E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-3928-7374
Keywords:
aortic valve; sutureless aortic prosthesis; transcatheter aortic valve replacement; TAVI
Abstract
Aim - to test the first domestic universal transcatheter bioprosthesis for aortic valve replacement in a 3D model of the aortic root in an in vitro experiment.
Material and methods. Implantation of a prototype transcatheter aortic bioprosthesis with a self-expanding nitinol frame was performed in the aortic valve position of a silicone 3D model of the aortic root. The model was created using multislice computed tomography data from a patient with severe degenerative aortic stenosis.
Results. Adequate orientation of the ventricular and aortic components of the bioprosthesis was achieved, along with reliable circumferential coverage and adherence of the annular part of the frame, ensuring stable fixation of the prosthesis in the aortic position of the artificial aortic root. Conclusion. The prototype of the universal aortic bioprosthesis demonstrated effectiveness when implanted into the aortic valve position of the 3D aortic root model.
Funding. The study was carried out within the Russian Science Foundation grant No. 23-15-00434. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Bogachev-Prokophiev A.V., Zalesov A.S., Sharifulin R.M., Vladimirov S.V., Afanasyev A.V., Tsaroev B.S., Islomov A.A., Chernyavsky A.M. Implantation of a universal self-expanding aortic bioprosthesis (transcatheter and sutureless) for minimally invasive surgery into a silicone 3-dimensional model of the aortic root. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2024; 12 (4): 7-12. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2024-12-4-7-12 (in Russian) Received 17.09.2024. Accepted 22.11.2024.
Распространенность аортального стеноза среди людей старше 75 лет варьирует от 2 до 4% [1]. Открытое или транскатетерное протезирование аортального клапана (АоК) является самым частым изолированным вмешательством в кардио-хирургических центрах [2].
В актуальных клинических руководствах симптом-ным пациентам с тяжелым аортальным стенозом рекомендовано выполнять протезирование АоК, асимп-томным пациентам - при снижении фракции выброса
Рис. 1. Разработанный концепт биологического протеза аортального клапана для универсальной имплантации: А - чертеж развертки трубчатой заготовки, срединная и дистальная зоны;
Б - чертеж резки трубчатой заготовки; В - термоформованный каркас клапана; Г - клапан в сборе
Fig. 1. Developed concept of biological aortic prosthesis for universa; implantation: A - universal of the layout of the tubular blank, mid and distal zones; B - drawing for cutting the tubular blank; C - thermoformed valve framework; D - assembled valve
А (А)
Б (В)
В (С)
Г (D)
левого желудочка менее <50% (класс рекомендаций I, уровень доказательности B) [3-4]. Появление транскатетерной имплантации аортального клапана (TAVI - Transcatheter Aortic Valve Implantation) и разработка бесшовных протезов ознаменовали смену парадигмы лечения пациентов с тяжелым аортальным стенозом [5-6]. Многочисленные исследования указывают на клиническое превосходство малоинва-зивных технологий по сравнению с медикаментозной терапией для пациентов с критическим аортальным стенозом, неоперабельными ввиду высокого хирургического риска открытой операции [7-8].
Отечественная разработка малоинвазивных технологий для протезирования АоК является актуальной задачей для здравоохранения Российской Федерации. Целью настоящего исследования явилась оценка in vitro опытного образца отечественного транскатетерного аортального биопротеза для малоинвазивной имплантации на силиконовой 30-модели сердца, сконструированной по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ-ангиографии) пациента с выраженным дегенеративным аортальным стенозом.
Материал и методы
На базе Института экспериментальной биологии и медицины совместно с научно-исследовательским отделом новых хирургических технологий ФГБУ «НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России коллективом ученых на основании 30-моде-лей корня аорты был разработан концепт самораскрывающегося универсального транскатетер-
Богачев-Прокофьев А.В., Залесов А.С., Шарифулин Р.М., Владимиров С.В., Афанасьев А.В., Цароев Б.С., Исломов А.А., Чернявский А.М. ■
ИМПЛАНТАЦИЯ УНИВЕРСАЛЬНОГО САМОРАСКРЫВАЮЩЕГОСЯ АОРТАЛЬНОГО БИОПРОТЕЗА ДЛЯ МАЛОИНВАЗИВНОЙ _(ТРАНСКАТЕТЕРНОЙ И БЕСШОВНОЙ) ИМПЛАНТАЦИИ В ТРЕХМЕРНУЮ МОДЕЛЬ КОРНЯ АОРТЫ
Рис. 2. Расположение разработанного каркаса аортального клапана в усредненной анатомической модели корня аорты
Fig. 2 Positioning of the developed valve of the aortic valve in an anatomical model of the aortic root
ного аортального биопротеза (рис. 1, А-Г). Разработанный каркас биопротеза, изготовленный из медицинского никилида титана, включает проксимальную, среднюю и дистальные зоны фиксации. Проксимальная зона имеет пространственную форму усеченного конуса и сетчатую структуру. Она предназначена для закрепления в выходном тракте левого желудочка. Средняя зона является верхним основанием усеченного конуса, ячейки которой сопряжены с ячейками каркаса манжеты, отклоненными наружу относительно центральной оси биопротеза.
Особенностью данного протеза является ди-стальная зона крепления, которая расположена в синусах Вальсальвы, в отличие от аналогов, где зоной крепления является восходящий отдел аорты. В связи с этим такой биологический протез может быть имплантирован как транскатетерно, так и бесшовно во время открытой операции. Система доставки для транскатетерного доступа имеет диаметр 18 Fr. Механизм якорения в усредненной анатомической модели корня аорты осуществляется за счет плотного прилегания плавно расширяющейся «юбки» протеза к выводному отделу левого желудочка и расширяющихся «крыльев» каркаса в синусах Вальсальвы, при этом «крылья» не перекрывают устья коронарных артерий (рис. 2).
Для создания силиконового фантома корня аорты были отобраны реальные пациенты 83 лет с хронической сердечной недостаточностью III функционального класса по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация). По данным эхокардиографии у пациентов был выраженный дегенеративный стеноз АоК с высокими трансклапанными градиентами (пиковый/средний гради-
енты - 71/46 мм рт.ст., Vsist = 4,23 м/с, площадь отверстия - 0,6 см2) при промежуточной фракции выброса левого желудочка 43%. Анатомическая 3D-модель корня аорты с выходным отделом левого желудочка была получена из DICOM-изображений компьютерной томографии (рис. 3) в специализированном программном обеспечении Materialise Mimics (Materialise NV, Бельгия).
3D-печать осуществлялась на SLA 3D-принтере Formlabs Form 3B+ из фотополимера Elastic 50A (Formlabs inc. США). Модели, изготовленные из данного полимера, имеют физико-механические свойства, близкие к натуральному силикону (твердость по Шору 50А, прозрачность). Высота слоя печати составляла 100 мкм (рис. 4).
Для оценки прочности фиксации и адекватности работы биопротеза проведены стендовые испытания с имитацией сердечных сокращений.
Рис. 3. Мультиспиральная компьютерная томография пациента, по которой был сконструирован силиконовый фантом корня аорты с выходным отделом левого желудочка. Зелеными пунктирными линиями обозначены плоскости синотубулярного соединения и фиброзного кольца, черной линией обозначено измеряемое расстояние между ними (высота синуса)
Fig. 3. Multi-slice computed tomography of the patient, on which a silicone phantom of the aortic root with the left ventricle outflow tract was constructed. Green dotted lines indicate the planes of the sinotubular junction and the fibrous ring, while the black line indicates the measured distance
Рис. 4. Силиконовая трехмерная модель корня аорты с выходным отделом левого желудочка
Fig. 4. Silicone three-dimensional model of the aortic root with the left ventricle outflow tract
Рис. 5. Процесс упаковки универсального транскатетерного протеза в систему доставки: А - клапан упаковывается в систему доставки; Б и В - процесс кримпирования;
Г - окончательный вид, протез готов к имплантации
Fig. 5. Process of packaging a universal transcatheter prosthesis into the delivery system: A - the valve is packed into the delivery system; B and C - the crimping process; D - final appearance, the prosthesis is ready for implantation
А (^
Рис. 6. Процесс имплантации универсального транскатетерного клапана в аортальную позицию трехмерной силиконовой модели корня аорты: А - при помощи системы доставки клапан позиционируется в проекции корня аорты; Б - высвобождение клапана из системы доставки; В - самораскрывающийся клапан имплантирован в аортальную позицию, вид со стороны выходного отдела левого желудочка; Г - окончательный вид
Fig. 6. Process of implantation a universal transcatheter valve into the aortic position of a three-dimensional silicone model of the aortic root:
A - ising the delivery system, the valve is positioned in the projection of the aortic root; B - release of the vale from the delivery system; C - the self-expanding valve is implanted in the aortic position, view from the left ventricle outflow tract; D - final appearance
Результаты
В процесс эксперимента опытный универсальный биопротез АоК легко упаковывается в систему доставки, без видимых деформаций нитиноловых элементов каркаса и повреждения створчатого аппарата (рис. 5).
При использовании универсального транскатетерного аортального биопротеза достигнута его прочная фиксация в позиции корня аорты силиконовой 30-модели. Визуальный контроль позиционирования клапана показал, что имплантированный биопротез имеет адекватное расположение относительно внутрисердечных структур и стенки аорты: комиссуры биопротеза расположены строго по ориентирам комиссур модели корня аорты, створки
биопротеза не закрывают устья коронарных артерий модели корня аорты, манжета биопротеза плотно прилежит к фиброзному кольцу АоК, каркасная «юбка» из нитинола плотно фиксируется к фиброзному кольца со стороны желудочка, не создавая препятствия выходному тракту и не прижимая проекцию проводящих путей сердца (рис. 6).
Обсуждение
Дегенеративные пороки АоК представляют собой наиболее распространенное клапанное заболевание сердца [10]. С увеличением возраста наблюдается тенденция распространенности как склероза, так и стеноза АоК. В частности, склероз АоК без значимых гемодинамических нарушений наблюдается у чет-
Богачев-Прокофьев А.В., Залесов А.С., Шарифулин Р.М., Владимиров С.В., Афанасьев А.В., Цароев Б.С., Исломов А.А., Чернявский А.М. ■ ИМПЛАНТАЦИЯ УНИВЕРСАЛЬНОГО САМОРАСКРЫВАЮЩЕГОСЯ АОРТАЛЬНОГО БИОПРОТЕЗА ДЛЯ МАЛОИНВАЗИВНОЙ _(ТРАНСКАТЕТЕРНОЙ И БЕСШОВНОЙ) ИМПЛАНТАЦИИ В ТРЕХМЕРНУЮ МОДЕЛЬ КОРНЯ АОРТЫ
верти взрослых, в то время как аортальный стеноз присутствует у 2-9% населения старше 65 лет [11].
В связи с этим актуальной проблемой современной биоинженерии и кардиохирургии является создание протезов клапанов сердца для имплантации минимально инвазивным способом, в особенности для возрастной когорты людей с высоким хирургическим риском. В ряде исследований отражены значимые преимущества испытаний транскатетерных клапанов in vitro на силиконовых 3й-моделях корней аорты перед доклиническими исследованиями in vivo на животных, что помогает повысить полноту реального клинического применения и уменьшить количество осложнений, включая структурное разрушение клапана, субклинический тромбоз, парак-лапанную регургитацию, имплантацию постоянного кардиостимулятора, миграцию клапана, коронарную обструкцию. Несмотря на это, стоит помнить, что механические свойства силиконовой модели, такие как толщина, жесткость, податливость и растяжимость стенок аорты и клапана, не воспроизводятся с точностью. Силиконовая модель не обладает реальной эластичностью, которая изменяет диаметр аорты во время систолы и диастолы, а жесткость и гибкость не имитируют настоящее утолщение и кальцификацию тканей [12-15].
Малоинвазивные вмешательства экономически эффективнее для здравоохранения в целом, лечебного учреждения и самого пациента, так как требуют меньше затрат на обеспечение расходными материалами и медикаментами, позволяют ускорить и улучшить послеоперационную реабилитацию. Стандартное протезирование АоК является опцией для более молодых пациентов с низким операционным риском (младше 75 лет и с показателями STS PROM/EuroSCORE II <4%) [16]. В мире накоплен большой опыт использования транскатетерных и бесшовных протезов АоК. Ранние и отдаленные результаты таких операций не уступают стандартным хирургическим, а по некоторым показателям и превосходят последние. Процедура TAVI рекомендуется возрастной группе пациентов с высоким хирургическим риском (старше 75 лет и с показателями STS PROM/EuroSCORE II >8%) [17]. Несмотря на это, выбор между открытым и транскате-терным протезированием АоК должен основываться на тщательной оценке клинических и анатомических факторов мультидисциплинарной командой врачей, которые взвешивают риски и преимущества каждого подхода для конкретного пациента.
Существуют клинические и анатомические ситуации, когда выполнение процедуры TAVI невозможно либо затруднительно (значимый атеросклероз бедренных сосудов, недостаточный размер фиброзного кольца АоК, двустворчатый АоК, низкое расположение устьев коронарных артерий или выраженный кальциноз корня аорты и створок АоК, тромбоз левого желудочка или аорты). В связи с этим
группе пациентов с высоким хирургическим риском может быть отказано в оперативном лечении.
В таких клинических случаях альтернативным решением проблемы могут послужить бесшовные биологические протезы. Во-первых, протезы с бесшовной имплантацией АоК отлично показывают свой потенциал в минимально инвазивной хирургии через частичную стернотомию или правую перед-небоковую торакотомию. Малоинвазивный подход обеспечивает меньшую хирургическую травму, меньший болевой синдром и быстрый период восстановления, что особенно важно у возрастной когорты пациентов. Во-вторых, при малоинвазивном вмешательстве существует возможность иссечения пораженных створок АоК, что важно при выраженном кальцинозе, узком фиброзном кольце или после перенесенного инфекционного эндокардита. В-третьих, опция протезирования АоК с использованием бесшовных биопротезов оптимальна при двустворчатом аортальном клапане по сравнению с транска-тетерными технологиями.
На основании вышеизложенного нам представляется перспективной концепция созданного универсального аортального биопротеза АоК, который можно имплантировать как транскатетерным, так и бесшовным методом. Данный эксперимент продемонстрировал эффективность имплантации универсального транскатетерного биологического протеза, позицию АоК силиконового корня аорты, полностью идентичного по параметрам человеческому корню аорты с дегенеративным аортальным стенозом. В качестве материала использован прозрачный силикон, благодаря чему нам удалось имплантировать опытный образец под визуальным контролем, а пластические свойства материала позволили провести стендовое испытание биопротеза. Выявлены адекватная ориентация желудочковых и аортальных элементов каркаса, надежный круговой охват и прилегание аннулярной части каркаса, обеспечивающие стабильное крепление всей конструкции, полноценное функционирование створок биопротеза во все фазы сердечного цикла, отсутствие парапротезной регургитации. Осесим-метричный каркас позволяет упростить процесс кримпирования и упаковки в систему доставки.
Заключение
В заключение стоит отметить, что испытание на силиконовой модели является необходимым этапом доклинического исследования медицинских устройств, позволяющим получить ценную информацию перед опытами на животных. В ходе проведенного эксперимента опытный образец первого отечественного универсального биопротеза АоК продемонстрировал эффективность при имплантации на силиконовой модели корня аорты.
■ Литература/References
1. Van Hemelrijck M., Taramasso M., De Carlo C., Kuwata S., Regar E., Nietlispach F., et al. Recent advances in understanding and managing aortic stenosis. F1000Res. 2018; 7: 58. DOI: https://doi.Org/10.12688/f1000research.11906.1
2. lung B., Delgado V., Rosenhek R., Price S., Prendergast B., Wendler O., et al.; EORP VHD II Investigators. Contemporary presentation and management of valvular heart disease: the EUROb-servational Research Programme Valvular Heart Disease II Survey. Circulation 2019; 140: 1156-69.
3. Dahl J.S., Eleid M.F., Michelena H.I., Scott C.G., Suri R.M., et al. Effect of left ventricular ejection fraction on postoperative outcome in patients with severe aortic stenosis undergoing aortic valve replacement. Circ Cardiovasc Imaging. 2015; 8: e002917.
4. Taniguchi T., Morimoto T., Shiomi H., Ando K., Kanamo-ri N., Murata K., et al.; CURRENT AS Registry Investigators. Prognostic impact of left ventricular ejection fraction in patients with severe aortic stenosis. JACC Cardiovasc Interv. 2018; 11: 145-7.
5. Leon M.B., Smith C.R., Mack M., Miller D.C., Moses J.W., Svensson L.G., et al.; PARTNER Trial Investigators. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med. 2010; 363 (17): 1597-607. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008232
6. Smith C.R., Leon M.B., Mack M.J., Miller D.C., Moses J.W., Svensson L.G., et al.; PARTNER Trial Investigators. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med. 2011; 364 (23): 2187-98. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa1103510
7. Adams D.H., Popma J.J., Reardon M.J., Yakubov S.J., Co-selli J.S., Deeb G.M., et al.; U.S. CoreValve Clinical Investigators. Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis. N Engl J Med. 2014; 370 (19): 1790-8. DOI: https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1400590
8. Thyregod H.G., Steinbrüchel D.A., Ihlemann N., Nissen H., Kjeldsen B.J., Petursson P., et al. Transcatheter versus surgical aortic valve replacement in patients with severe aortic valve stenosis: 1-year results from the all-comers NOTION randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2015; 65 (20): 2184-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.03.014 Epub 2015 Mar 15.
9. Faggiano P., Antonini-Canterin F., Baldessin F., Lorusso R., D'Aloia A., Cas L.D. Epidemiology and cardiovascular risk factors of aortic stenosis. Cardiovasc Ultrasound. 2006; 4: 27. DOI: https://doi.org/10.1186/1476-7120-4-27
10. Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B., et al.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013; 127 (1): e6-245. DOI: https://doi. org/10.1161/CIR.0b013e31828124ad Epub 2012 Dec 12.
11. Thaden J.J., Nkomo V.T., Enriquez-Sarano M. The global burden of aortic stenosis. Prog Cardiovasc Dis. 2014; 56 (6): 565-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2014.02.006
12. Ahn C.B., Lee S.I., Choi C.H., Park C.H., Park K.Y., Lee J.W., et al. Feasibility of a 3D printed patient-specific model system to determine hemodynamic energy delivery during extracorporeal circulation. ASAIO J. 2018; 64 (3): 309-17. DOI: https://doi.org/10.1097/MAT.0000000000000638
13. Giannopoulos A.A., Steigner M.L., George E., Barile M., Hunsaker A.R., Rybicki F.J., et al. Cardiothoracic applications of 3-dimensional printing. J Thorac Imaging. 2016; 31 (5): 253-72. DOI: https://doi.org/10.1097/RTI.0000000000000217
14. Lim H.G., Jeong S., Kim G.B., Lee W., Son K.H., Kim Y.J. Next-generation transcatheter aortic valve implantation. JTCVS Open. 2020; 3: 14-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xjon. 2020.06.008 PMID: 36003870; PMCID: PMC9390526.
15. Farooqi K.M., Mahmood F. Innovations in Preoperative Planning: Insights into Another Dimension Using 3D Printing for Cardiac Disease. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018; 32 (4): 19371945. DOI: 10.1053/j.jvca.2017.11.037
16. Thourani V.H., Suri R.M., Gunter R.L., Sheng S., O'Brien S.M., Ailawadi G., et al. Contemporary real-world outcomes of surgical aortic valve replacement in 141,905 low-risk, intermediate-risk, and high-risk patients. Ann Thorac Surg. 2015; 99 (1): 55-61.
17. Gleason T.G., Reardon M.J., Popma J.J., Deeb G.M., Yakubov S.J., Lee J.S., et al.; CoreValve US Pivotal High Risk Trial Clinical Investigators. 5-year outcomes of self-expanding trans-catheter versus surgical aortic valve replacement in high-risk patients. J Am Coll Cardiol. 2018; 72 (22): 2687-96.
