CC BY
227
Лекция
П.Ф. Литвицкий
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Иммунопатологические синдромы. Аллергия
НАСТОЯЩАЯ ПУБЛИКАЦИЯ — ТРЕТЬЯ В СЕРИИ КРАТКИХ ЛЕКЦИЙ О РОЛИ СИСТЕМЫ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА ИНДИВИДУАЛЬНЫМ И ПОСТОЯННЫМ АНТИГЕННЫМ СОСТАВОМ ОРГАНИЗМА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ И ВТОРАЯ — О НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫХ У ЧЕЛОВЕКА ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ (ИПС). В ПЕРВОЙ ЛЕКЦИИ ОБ ИПС БЫЛИ ПРОАНАЛИЗИРОВАНЫ СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ВИДАХ, ОБЩИХ ПРИЗНАКАХ, ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ В ЦЕЛОМ И О I И II ИХ ТИПАХ. В ЧАСТНОСТИ, В ДАННОЙ ПУБЛИКАЦИИ ОБСУЖДАЮТСЯ ЭТИОЛОГИЯ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИИ III И IV ТИПОВ, А ТАКЖЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И СОСТОЯНИЯ, МЕДИАТОРЫ АЛЛЕРГИИ, ЦИТОКИНЫ, МЕМБРАНОАТАКУЮЩИЙ КОМПЛЕКС, ГИПОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ.
Контактная информация:
Литвицкий Петр Францевич,
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой патофизиологии
Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8,
тел. (495) 248-53-41
Статья поступила 11.09.2007 г.,
принята к печати 01.10.2007 г.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ III ТИПА
Для реакций гиперчувствительности типа III (син.: иммунокомплексных, преципитиновых) характерно массированное формирование иммунных комплексов. Эти комплексы, образованные антигеном и соответствующим иммуноглобулином, активируют различные факторы системы комплемента, приводя к повреждению тканей и развитию воспалительной реакции. Основные звенья патогенеза аллергических реакций типа III приведен на рис. 1. Причиной аллергических реакций типа III являются растворимые белки, повторно попадающие в организм, как правило, в большом количестве (например, при переливаниях сыворотки или плазмы крови, вакцинации, вдыхании веществ, содержащих белки, инфицировании микробами, грибами) или образующиеся в самом организме (например, при парапротеинемиях, гельминто-зах, развитии инфекций, трипаносомиазе, опухолевом росте и др.).
Стадия сенсибилизации
Поглощение, процессинг и последующая презентация чужеродного антигена B лимфоцитам обусловливает продукцию и секрецию образующимися из них плазматическими клетками определенных (аллергических) пулов ^ и ^М, обладающих выраженной способностью формировать преципитаты при их контакте с антигеном. Если иммунные комплексы образуются в плазме крови или лимфе, а затем фиксируются в различных тканях и органах, то развивается системная (генерализованная) форма аллергии. Примером ее может служить сывороточная болезнь. В тех случаях, когда иммунные комплексы формируются вне сосудов и фиксируются в тканях и органах, развиваются местные формы аллергии (например, мембранозный гломерулонефрит, вас-кулиты, периартерииты, артриты, альвеолит, феномен Артюса). Наиболее часто иммунные комплексы фиксируются в стенках микрососудов, на базальной мембране гломерул почек, в подкожной клетчатке, на клетках миокарда, синовиальных оболочках суставов и в суставной жидкости. При этом, местные аллергические реакции типа III всегда сопровождаются развитием воспаления. Высокий уровень преципитирующих фракций ^ и ^М выявляется уже
82
P.F. Litvitsky
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Immunopathology syndromes. Allergy
THIS IS THE THIRD PUBLICATION IN THE SERIES OF BRIEF LECTURES ABOUT
THE IMMUNOBIOLOGICAL SUPERVISION OVER INDIVIDUAL AND CONSTANT COMPOSITION OF ORGANISM UNDER NORMAL AND PATHOLOGICAL SITUATION; AND THE SECOND PUBLICATION ABOUT THE MOST FREQUENT IMMUNOPATHOLOGIC SYNDROMES (IPS). THE FIRST LECTURE ABOUT IPS ANALYZES MODERN DATA ON TYPES, GENERAL CHARACTERISTICS, ETIOLOGY, PATHOGENESIS OF ALLERGIC REACTIONS OVERALL AND ABOUT THEIR I AND II TYPES. THIS PUBLICATION DISCUSSES ETIOLOGY AND MECHANISMS OF DEVELOPING III AND IV TYPES ALLERGY, AS WELL AS THE PRINCIPLES OF ALLERGIC REACTION THERAPY .
KEY WORDS: ALLERGIC REACTIONS AND CONDITIONS, MEDIATORS OF ALLERGY, CYTOKININS, MEMBRANOATACKING COMPLEX, HYPOSENSITIZATION.
на 5-7-е сутки после появления чужеродного антигена в организме. На 10-14-е сут, в связи с повреждением тканей под влиянием иммунных комплексов и развитием острого воспаления, появляются клинические признаки заболевания.
Патобиохимическая стадия
В связи с фиксацией в тканях патогенных иммунных комплексов, а также активацией реакций по их удалению, в тканях и крови образуются медиаторы аллергии, которые (в соответствии с их эффектами) можно объединить в несколько групп (таблица). Реализация эффектов медиаторов аллергии ведет к повреждению клеток и внеклеточного матрикса. Это вызывает развитие острого воспаления с характерными для него местными и общими признаками. Устранение иммунных комплексов при участии моно-нуклеаров и гранулоцитов сопровождается выделением ими ряда других биологически активных веществ — медиаторов аллергии (лейкотриенов, простагландинов, хемо-аттрактантов, вазоактивных агентов, прокоагулянтов и других). Это потенцирует и увеличивает как масштаб, так и степень выраженности аллергической альтерации тканей, а также развивающейся в связи с этим воспалительной реакции. Повышение проницаемости стенок сосудов приводит к отеку тканей и способствует проникновению иммунных комплексов среднего и малого размера из крови в ткани, в том числе — в стенки самих сосудов с развитием васкулитов. Увеличение проницаемости и разрыхление базальных мембран (например, почечных телец) обеспечивает проникновение и фиксацию в них иммунных комплексов с развитием различных форм патологии почек. Активация проагрегантов и прокоагулянтов созда-
ет условия для тромбообразования в микрососудах, нарушений микроциркуляции, ишемии тканей, развития в них дистрофии и некроза (например, при феномене Артюса).
Таблица. Основные группы медиаторов аллергических реакций типа III и их эффекты
I. Повреждение клеток и неклеточных структур:
• мембраноатакующие комплексы С5678, С56789, С3Ь56789
• ферменты фагоцитов и разрушенных клеток
• активные формы кислорода и свободные радикалы
II. Индукция воспаления в зоне аллергии:
• факторы повреждения клеток и неклеточных структур
• стимуляторы фагоцитоза
• факторы хемотаксиса
• фактор некроза опухоли а
• кинины;лейкотриен В4
• факторы комплемента С3а, С3Ь, С5а (анафилатоксины),
С4Ь2а3Ь, С5, С5Ь67
III. Повышение проницаемости стенок сосудов
и базальных мембран:
• гистамин, серотонин
• лейкотриены С4, D4
• факторы комплемента С3а, С5а
VI. Активация тромбообразования:
• фактор XII (Хагемана)
• тромбоксан А2
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 5
Лекция
Стадия клинических проявлений
Прямое действие иммунных комплексов на клетки и ткани, а также каскад вторичных реакций, развивающихся в связи с этим, реализация эффектов медиаторов аллергии и особенности реактивности организма у каждого конкретного пациента приводят к развитию различных клинических вариантов аллергии типа III. Этот тип аллергической реакции является ключевым звеном патогенеза сывороточной болезни, артритов (включая ревматоидные), мембранозного гломерулонефрита, альвеолитов, васкулитов, узелковых периартериитов, феномена Артю-са и других.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ IV ТИПА
В реакциях гиперчувствительности типа IV (син.: клеточноопосредованных, замедленного, инфекционно-аллергического или туберкулинового типа) принимают участие, главным образом, макрофаги и Т лимфоциты, взаимодействующие с носителем чужеродного антигена. Сенсибилизированные Т лимфоциты, после фиксации ими антигена, оказывают либо непосредственное цитотолитическое действие на клетки мишени, либо их цитотоксический эффект опосредуется с помощью лимфокинов. Примерами реакций типа IV могут быть аллергический контактный дерматит, ревматоидные артриты различных клинических форм течения, инфекционно-аллергические реакции при туберкулезе, лепре, сальмонеллезе и др. Ключевые звенья патогенеза аллергических реакций типа IV приведены на рис. 2.
Причинами аллергии типа IV могут быть: компоненты различных микроорганизмов (возбудителей сальмонеллеза, туберкулеза, лепры, бруцеллеза, пневмококков, стрепто-
кокков), одно- и многоклеточных паразитов, грибов, гельминтов, вирусов, а также вируссодержащие и опухолевые клетки; собственные, но измененные белки организма (например, коллаген или амилоид) или чужеродные протеины (в том числе находящиеся в вакцинах для парентерального введения); гаптены: например, лекарственные средства (пенициллины, новокаин, препараты, содержащие золото), органические мелкомолекулярные соединения (динитрохлорфенол).
Стадия сенсибилизации
После процессинга и презентации антигена лимфоцитам происходит их антигензависимая пролиферация и диффе-ренцировка с образованием С04+ Т2-хелперов (Т-эффек-торов реакций гиперчувствительности замедленного типа) и С08+ цитотоксических Т лимфоцитов (Т киллеров). Сенсибилизированные Т клетки циркулируют во внутренней среде организма, выполняя надзорную функцию. Часть лимфоцитов находится в организме в течение многих лет (лимфоциты как клетки памяти), храня информацию о чужеродном антигене. Повторное попадание того же аллергена в организм и контакт с ним иммунокомпе-тентных клеток обусловливает бласттрансформацию, пролиферацию и созревание большого числа различных специфических по отношению к данному аллергену Т лимфоцитов (преимущественно Т киллеров). Именно они совместно с фагоцитами обнаруживают и разрушают чужеродный антиген и его носителя.
Патобиохимическая стадия
Сенсибилизированные Т лимфоциты киллеры при участии рецепторов распознают чужеродную клетку-мишень и
Рис. 2. Патогенез аллергических реакций типа IV
уничтожают ее. При этом, экспонируемый на поверхности клетки-мишени антиген в комплексе с молекулой МНС класса I связывается с рецептором цитотоксического Т лимфоцита. В данном процессе участвует также молекула CD8+ клеточной мембраны Т лимфоцита. Секретируе-мый Т хелперами ИЛ2 стимулирует пролиферацию цитотоксических Т лимфоцитов, которые распознают клетку-мишень и прикрепляются к ней. В цитоплазме активированного Т лимфоцита присутствуют мелкие темные органеллы, содержащие белок перфорин. Выделяемые Т киллером молекулы перфорина полимеризуются в мембране клетки-мишени в присутствии Са2+. Сформированные в мембранах клетки-мишени перфориновые поры пропускают в нее воду и соли, но не молекулы белка. Если полимеризация перфорина произойдет в интерстиции или в крови, где в избытке имеется кальций, то полимер не сможет проникнуть в мембрану и уничтожить клетку. Специфическое действие Т киллера проявляется только как результат непосредственного контакта между ним и клеткой-мишенью, который достигается за счет взаимодействия антигена на поверхности жертвы с рецепторами Т киллера. Сам Т киллер защищен от цитотоксического действия перфорина. Одновременно с этим, Т киллеры и мононуклеарные клетки образуют и секретируют в зоне аллергической реакции медиаторы аллергии, регулирующие деление, созревание, функции лимфоцитов и фагоци-
тов, а также подавляющие активность и разрушающие клетки мишени. В связи с этим, в очаге аллергических реакций типа IV происходит ряд существенных изменений. К их числу относятся: повреждение, деструкция и элиминация клеток мишеней (инфицированных вирусами, бактериями, грибами, простейшими и др.); альтерация, разрушение и элиминация неизмененных (нормальных) клеток и неклеточных элементов тканей. Это объясняется тем, что альтерирующие эффекты многих биологически активных веществ антигеннезависимы (неспецифичны) и распространяются на нормальные клетки. Именно поэтому аллергические реакции часто носят генерализованный характер; — развитие воспалительной реакции. В очаге аллергического повреждения закономерно возникает воспаление, накапливаются лейкоциты, преимущественно мононуклеарные клетки: лимфо- и моноциты, а также макрофаги. Часто эти и другие клетки (гранулоциты, тучные) скапливаются вокруг мелких вен и венул, образуя периваскулярные манжетки. Завершается это образованием гранулем, состоящих из лимфоцитов, мононуклеар-ных фагоцитов, формирующихся из них эпителиоидных и гигантских клеток, фибробластов, волокнистых и других неклеточных структур. Гранулемы типичны для аллергических реакций типа IV. Поэтому указанный тип воспаления обозначается как гранулематозный (он наблюдается при туберкулиновых, бруцеллиновых, сальмонеллезных и по-
•СХ
№В
ФармЭксперт, Рынок антигистаминных препаратов в России,
MAT3Q 2006.COMCON, R-TGI, 2006, COMCON, MEDI-Q, 2006
Per. № П№012426/01
Представительство ОАО "Фармацевтический завод ЭГИС" (Венгрия) г. Москва: 123242 Москва, ул. Красная Пресня, 1-7, тел.: (495) 363-3966, факс: (495) 956-2229, http://www.egis.ru, e-mail: [email protected]
Лекция
добных им реакциях); расстройства микрогемо- и лимфо-циркуляции с развитием ишемии, венозной гиперемии, стаза, капилляротрофической недостаточности, дистрофий и некроза ткани.
Стадия клинических проявлений
Описанные выше изменения клинически проявляются по-разному. Наиболее часто реакции манифестируются как инфекционно-аллергические (артритическая, туберкулиновая, бруцеллиновая, сальмонеллезная), в виде диффузных гломерулонефритов (инфекционно-аллергического генеза), контактных аллергических реакций: дерматита, конъюнктивита и других.
Принципы терапии и профилактики аллергических реакций и состояний
Лечение и профилактика аллергии основаны на комбинации индивидуализированного применения этиотропного, патогенетического, саногенетического и симптоматического принципов. Это подразумевает реализацию двух подходов: лечение и болезни (с учетом указанных выше принципов), и больного (с учетом особенностей организма конкретного пациента).
Этиотропная терапия направлена на устранение аллергена из организма, а профилактика на предотвращение его контакта с аллергеном. При этиотропной терапии проводятся мероприятия по удалению из организма патогенных микробов (санация) и устранению из него аномальных белков и аллергогенных соединений. При этиотропной профилактике принимают меры по предотвращению попадания в организм потенциальных аллергенов: пыльцы, пыли, компонентов шерсти животных, органических и неорганических веществ, лекарственных средств и прочих аллергенов.
Патогенетическая терапия имеет целью разрыв основных звеньев патогенеза аллергии, а профилактика — опережающую блокаду потенциальных механизмов ее развития. Эти мероприятия обозначают как гипо- или десенсибилизация организма. Они направлены на блокаду иммуногенных сенсибилизирующих процессов, на предотвращение образования и нейтрализацию медиа-
торов аллергии. С этой целью проводят специфическую и/или неспецифическую гипосенсибилизацию. Специфическая гипосенсибилизация достигается путем парентерального введения (как правило, по определенным схемам) того аллергена, который предположительно вызвал сенсибилизацию (метод рассчитан на образование комплекса аллергена с антителом и снижение содержания в организме соответствующих иммуноглобулинов). Неспецифическая гипосенсибилизация применяется в тех случаях, когда специфическая по каким либо причинам невозможна или неэффективна, либо когда не удается выявить аллерген. Ее можно достичь проведением нелекарственных мероприятий (например, плазмофереза, иммуносорбции), а также применением некоторых лекарственных средств (например, антигистаминных и мембраностабилизирующих), иммунодепрессантов и иммуномодуляторов.
Большое внимание уделяется выбору антигистаминных препаратов. Не все они могут применяться у детей, особенно — раннего возраста. Эффективным антигистаминным средством при лечении аллергических заболеваний и реакций у детей является супрастин. Быстрое развитие и про-гнозируемость противоаллергического эффекта, наличие формы для парентерального использования, а также возможность применения после 1 месяца жизни, делают супрастин лекарственным препаратом первого выбора в лечении аллергических состояний и реакций у детей. Саногенетические воздействия направлены на активацию защитных, компенсаторных, репаративных, замещающих, других адаптивных процессов и реакций в тканях, органах и организме в целом. С этой целью применяют витамины, адаптогены, проводят немедикаментозные мероприятия: закаливание, физические нагрузки, лечебное голодание и другие.
Симптоматические средства используют для предотвращения или устранения неприятных, тягостных ощущений, усугубляющих течение аллергии: головной боли, головокружения, чувства тревоги, напряжения, подавленности и т.п. С этой целью применяют транквилизаторы, обезболивающие препараты, психоаналептики, проводят физиотерапевтические процедуры.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. — ГЭОТАР-МЕДИА. — 2007. — С. 212-237.
2. Gould B. Pathophysiology for the Health Profession. — 3th Ed. Elsevier. — 2006. — Р 46-53.
3. McCance K., Huenter S. Pathophysiology. The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. — 5th Ed. Elsevier. — 2006. — R 175-248.
Юбилей
10 ноября 2007 г. исполнилось 85 лет со дня основания НИИ педиатрии ГУ НЦЗДРАМН
Свои поздравления коллективу сотрудников института направил Президент Российской Федерации В.В. Путин:
«Дорогие друзья!
Поздравляю вас со знаменательным юбилеем — 85-летием со дня создания института.
Ваш авторитетный Научный центр сыграл одну из ведущих ролей в становлении и развитии отечественной педиатрии. История института богата именами замечательных ученых, врачей, специалис-тов-медиков. Их усилиями создавались крупные исследовательские школы, совершенствовалась клиническая и лабораторная база НИИ, разрабатывались и внедрялись передовые методы профилактики, диагностики и лечения детских болезней.
Такой богатый опыт, современные медицинские технологии, широко применяемые на практике, и конечно, высокий профессионализм коллектива — залог успешной, плодотворной работы Центра. Убежден, что вы и в дальнейшем будете также искренне заботиться о своих пациентах, вносить достойный вклад в решение насущных задач российского здравоохранения. Желаю Центру, его сотрудникам удачи и всего наилучшего.
В. Путин»
