CC BY
160
УДК 616.379-008.64-097: 612.017.3
ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАзЛИЧНЫХ ТИПОв
САХАРНОГО ДИАБЕТА
Гульгена Галемзяновна Байбурина Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа
Реферат
Цель. Исследование иммунологических маркеров сахарного диабета, их взаимосвязи с клиническими проявлениями в дебюте заболевания и показателями функциональной активности р-клетки поджелудочной железы.
Методы. Определялись иммунологические маркеры сахарного диабета у 112 больных с впервые выявленным сахарным диабетом, титр антител к глютаматдекарбоксилазе, антигену цитоплазмы островковых клеток, инсулину, а также базальный уровень С-пептида и содержание инсулина.
Результаты. Иммунологические маркеры были выявлены у 58% больных сахарным диабетом 1-го типа и у 47,5% — 2-го типа. При сахарном диабете 1-го типа титр антител к островковым клеткам в 2 и более раза превышал норму в 33,3% случаев, высокий уровень антител к глутамат-декарбоксилазе и инсулину — в 13,3%. При сахарном диабете 2-го типа отмечалось повышение титра антител преимущественно к глутамат-декарбоксилазе и островковым клеткам (двукратное превышение нормы в 31% случаев).
выводы. Для исключения латентного аутоиммунного диабета взрослых и своевременного назначения инсу-линотерапии необходимо проведение скрининга иммунологических маркеров, особенно с клиническими проявлениями сахарного диабета 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет, иммунологические маркеры, антитела, аутоиммунный латентный диабет взрослых.
IMMUNOPATHOGENETIC MARKERS OF DIFFERENT TYPES OF DIABETES MELLITUS. G.G. Bayburina. Bashkir State Medical University, Ufa. Aim. To study the immunological markers of diabetes mellitus, their relationship with clinical manifestations at the onset of disease and indicators of functional activity of the р-cells of the pancreas. Methods. Determined were the immunological markers of diabetes mellitus in 112 patients with newly diagnosed diabetes, antibody titers to glutamate decarboxylase, cytoplasmic islet cell antigens, insulin, and the basal levels of C-peptide and insulin content. Results. Immunological markers were detected in 58% of patients with type 1 diabetes mellitus and in 47,5% — of type 2. In type 1 diabetes the antibody titers to the islet cells were more than 2 times higher than normal in 33,3% of cases, high levels of antibodies to glutamate decarboxylase and insulin — in 13,3%. In type 2 diabetes noted was an increase in antibody titer primarily to glutamate decarboxylase and islet cells (two-fold above normal in 31% of cases). Conclusions. In order to exclude latent autoimmune diabetes of adults and timely administration of insulin therapy the screening of immunological markers should be conducted, especially with the clinical manifestations of type 2 diabetes mellitus. Key words: diabetes mellitus, immunological markers, antibodies, autoimmune latent diabetes of the adults.
Сахарный диабет (СД) в подавляющем большинстве случаев (99%) представлен диабетом 1 и 2-го типов [1, 2]. В развитии СД
1-го типа ведущее значение принадлежит аутоиммунной деструкции ß-клеток поджелудочной железы. В 90-х годах XX века выяснилось, что аутоиммунный процесс в ткани поджелудочной железы может иметь медленно прогрессирующее течение, обусловливая развитие так называемого латентного аутоиммунного диабета взрослых [3, 4, 5] (latent autoimmune diabetes in adults — LADA) [11]. К иммунологическим маркерам СД [7, 10] относятся антитела к островковым клеткам (ICA — islet-cell antibodies), антитела к инсулину и проинсулину (IAA — insulin autoantibodies) и антитела к глута-мат-декарбоксилазе (GAD — glutamicacid decarboxilase autoantibodies). По сведениям O.A. Поздняк (2009), при «классическом» сахарном диабете 1-го типа, как правило, выявляются все виды антител (ICA, GAD, IAA), в то время как при LADA — только
*Автор для переписки: [email protected] 550
один или два вида (в основном GAD и ICA). В последние годы накопились данные о важной роли иммунологических нарушений и при СД 2-го типа [6, 8, 9]. По мнению большинства авторов, с антителами к островковым клеткам связана деструкция b-клеток, а антитела к глютаматдекарбок-силазе обусловливают аутоиммунное воспаление в панкреатической ткани (инсулит) [11]. Однако сведения о значимости иммунологических маркеров сахарного диабета противоречивы, и их патогенетическая роль требует уточнения.
Цель работы — исследование взаимосвязи иммунологических нарушений при сахарном диабете 1 и 2-го типов с клиническими проявлениями и показателями функциональной активности b-клетки поджелудочной железы.
Нами было обследовано 112 больных впервые выявленным диабетом в возрасте от 25 до 50 лет (мужчин — 52, женщин — 60), из них больных СД 1-го типа — 51 человек, 2-го типа — 61. Сахарный диабет 1-го типа диагностировали на основании характер-
ной клинической картины заболевания: полиурии, полидипсии, похудания, сухости кожи и слизистых, слабости, гипергликемии и кетоза. Все обследованные были подразделены на группы: 1-я — 16 пациентов СД 1-го типа в возрасте до 30 лет, 2-я — 35 с СД 1-го типа в возрасте от 31 до 50 лет, 3-я — 61 пациент с СД 2-го типа в возрасте от 31 до 50 лет. Определены иммунологические маркеры СД: ICA (за положительный результат принимался уровень от 0,26 Ед/мл и более), IAA (10,0 и > Ед/мл) и аутоантител к GAD (1,05 и > Ед/мл) с использованием иммуноферментного анализа. Исследовался базальный уровень С-пептида (референсное значение — от 0,3 до 3,7 нг/мл) и инсулина натощак (референсное значение — от 5 до 20 МЕ/л) при помощи радиоиммунологиче-ского метода, проводились расчеты индекса массы тела (ИМТ). Определен липидный спектр сыворотки крови: содержание общего холестерина, а-холестерина, триглицеридов на биохимическом анализаторе, рассчитан коэффициент атерогенности (Климов А.Н., 1989). Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows V. 6.0. Нормальность распределения показателей проверялась методом Колмогорова — Смирнова. Достоверность различий при нормальном распределении признаков оценивалась по критерию Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, сравнение независимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с помощью U-критерия Манна — Уитни. Для сравнения относительных частот использовался %2. Результаты исследования представлены в виде относительных величин (%), медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей или среднего±стандартного отклонения (М±ст). Взаимосвязь двух количественных признаков анализировали непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. При проверке статистических гипотез за критический уровень значимости принимали p<0,05.
Диагноз СД 1-го типа был установлен клинически у 51 (45,5%) пациента, в то время как иммунологические маркеры выявлялись чаще — у 65 (58,0%). В 1-й группе больных в возрасте до 30 лет (СД 1-го типа, средний возраст дебюта заболевания — 24,9±4,8 года) базальный уровень С-пептида был сниженным и составлял 0,2 нг/мл (0,2; 0,3). Аутоиммунные маркеры выявлены в
93,8% наблюдений, среди них антитела к GAD — в 62,5%, ICA — в 56,3%, IAA — в 56,3%. Сочетание иммунологических маркеров (2 и более) отмечалось в 49,3% наблюдений (6 человек).
Титр антител к островковым клеткам (ICA) в 2 и более раза выше нормы обнаружился в 33,3% случаев (у 5), в то время AT-GAD и IAA — в 13,3% (у 2), что согласуется со сведениями О.М. Смирновой и И.В Кононенко (2008), согласно которым ICA свидетельствуют о деструкции ß-клеток, обусловливающей клиническую манифестацию заболевания. Обнаружена обратная связь между титром АТ к GAD и ИМТ (р = 0,03), что указывало на патогенетическую значимость данного вида АТ.
Во 2-й группе больных в возрасте от 31 до 50 лет (СД 1-го типа, средний возраст манифестации заболевания — 39,17±2,26 года) средний ИМТ оказался выше, чем в 1-й группе (24,5±5,4 и 20,8±2,9 кг/м2 соответственно; р<0,05). Иммунологические маркеры в этой возрастной группе были обнаружены в меньшем числе случаев (68,6% против 93,8% при р<0,05). ICA определялись в 79,2% случаев, АТ к GAD — в 0,8%, отмечалось относительно редкое выявление АТ к IAA по сравнению с таковым в 1-й группе: 16,7% против 56,3% (р<0,05). Положительная реакция на несколько иммунологических маркеров наблюдалась в 66,7% случаев (у 18). Уровень С-пептида у серонегативных больных в этой возрастной группе с типичными проявлениями СД 1-го типа составлял 0,25 нг/мл (0,2; 0,5).
Липидный профиль у больных СД 1 и 2-го групп соответствовал норме. Вместе с тем у больных 2-й группы выявлена прямая связь между титром АТ к IAA и коэффициентом атерогенности (р = 0,015), что, возможно, указывает на взаимосвязь этого типа антител с метаболизмом липидов.
При обследовании больных СД 2-го типа (3-я группа) иммунологические маркеры сахарного диабета обнаружились в 47,5% случаев (у 29). Среди больных СД
2-го типа с высоким титром иммуномаркеров ИМТ составлял 29,3±6,3 кг/ м2, уровень С-пептида — 0,4 нг/мл (0,2; 0,7). Антитела к GAD были выявлены в 75,0% наблюдений, ICA — в 60,7%, IAA — в 25%. Повышение уровня нескольких иммунологических маркеров отмечалось в 57,1% наблюдений (у 16). В отличие от СД 1-го типа, имело место превышение титра антител преимущественно к GAD и IAA: превышение нормы в
2 и более раза отмечено в 31,0% наблюдений, в то время как двукратное повышение титра 1СА — в 13,8%. Выявлена статистически значимая прямая корреляция между АТ-GAD и уровнем С-пептида (р<0,05), а также значениями 1АА, АТ^АБ и 1СА и индексом атерогенности (р<0,05). Кроме того, обращала на себя внимание тенденция к повышению уровня инсулина у иммунопозитивных больных СД 2-го типа. Полученные результаты позволяют предположить, что АТ-GAD могут способствовать увеличению продукции С-пептида и инсулина, провоцируя повышение ИМТ, развитие инсулинорези-стентности, предшествующих клиническим проявлениям СД 2-го типа.
В группе больных СД 2-го типа с отрицательным результатом исследования иммуномаркеров (п = 32) ИМТ был также повышенным и составлял 26,6±4,3 кг/м2, а уровни С-пептида и инсулина находились в пределах нормальных значений. Этот факт позволяет предположить, что антитела к ткани поджелудочной железы могут оказывать стимулирующее влияние на Р-клетку. У больных этой группы был выявлен повышенный уровень общего холестерина — 5,7 ммоль/л (5,0; 6,6) и триглицеридов — 2,3 (1,6; 3,0).
Таким образом, в группе лиц при дебюте сахарного диабета 1-го типа в возрасте до 30 лет иммунологические маркеры были выявлены в 93,8% случаев. Наиболее часто обнаруживался высокий уровень 1СА, что согласуется с ролью этих антител в деструкции Р-клеток, обусловливающей клиническую манифестацию заболевания. Обнаружена обратная связь между титром АТ к GAD и ИМТ (р = 0,03), что свидетельствовало о патогенетической значимости данного вида АТ.
У больных СД 1-го типа с манифестацией заболевания в возрасте от 31 до 50 лет иммунологические маркеры обнаружились в меньшем числе случаев по сравнению с таковым в 1-й группе (68,6% против 93,8% при р<0,05). ИМТ в этой возрастной группе оказался выше (24,5±5,4 и 20,8±2,9 кг/м2 соответственно; р<0,05) и ассоциировался с меньшей частотой выявления 1АА: 16,7% против 56,3% (р<0,05). Выявлена прямая связь между титром 1АА и индексом атерогенности (р=0,015), что, возможно, указывает на взаимосвязь этого типа антител с мета-
болизмом липидов.
При СД 2-го типа (3-я группа) иммунологические маркеры имели место в 47,5% случаев (у 29). При данном типе диабета отмечалось повышение титра антител преимущественно к GAD и IAA, в отличие от СД 1-го типа. Выявлена прямая корреляция между AT-GAD и уровнем С-пептида (p<0,05), а также значениями IAA, AT-GAD и ICA и индексом атерогенности (p<0,05), что свидетельствует о взаимосвязи иммунологических нарушений с состоянием жирового обмена при данном типе сахарного диабета. Полученные результаты позволяют отнести группу больных СД 2-го типа с наличием иммуномаркеров к группе больных с LADA и предположить, что AT-GAD могут способствовать увеличению продукции С-пептида и инсулина, провоцируя увеличение ИМТ, развитие инсулинорезистент-ности, предшествующих клиническим проявлениям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И. Диабетология. — М.: Медицина, 2004. — 383 с.
2. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. — М.: Медицина, 2002. — С. 751
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. — М.: УП, 2003. — 455 с.
4. Жук Е.А. Впервые выявленный сахарный диабет 1 типа с позиций современной иммунологии // Иммунология. — 1997. — №2. — С. 16 — 18.
5. Иванов А.А., Сунцов Ю.И. Медленно-прогрессирующий сахарный диабет 1 типа (LADA) // Сах. диаб. — 2000. — №1. — С. 54 — 59.
6. Кононенко И.В., Смирнова О.М. Клинические, иммунологические и генетические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета // Сах. диаб. — 2003. — №2. — С. 42 — 48.
7. Кураева Т.Л., Титович Е.В. Маркеры разрушения ß-клеток на этапах развития сахарного диабета типа 1 // Сах. диаб. — 2002. — №2. — С. 18 — 22.
8. Поздняк А.О. Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): вопросы и перспективы лечения // Мед. альм. — 2008. — №4. — С. 170 — 172.
9. Соловьева О.Е., Смирнова О.М. Генетические и иммунологические особенности сахарного диабета у взрослых // Сах. диаб. — 1999. — №2. — С. 27 — 30.
10. Скворцов В.В., Зайцев В.Г., Скворцов К.Ю., Ту-маренко А.В. Современные клинико-биохимические аспекты медленно-прогрессирующего диабета 1 типа (LADA) // Поликлиника. — 2009. — №3. — С. 68 — 72.
11. Смирнова О.М. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых // Пробл. эндокринол. — 2008. — Т.54. — №2. — С. 3 — 7.
