CC BY
105
Булгакова В.А.
Оъ
зоры
© БУЛГАКОВА В.А., 2015 УДК 615.276.2/.4.03:616.2-022
Булгакова В.А.
ИММУНОМОДУЛЯЦИЯ В СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Научный центр здоровья детей, 119991, r. Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1
Представлены данные о значении иммуномодулирующей терапии для формирования противоинфекционного иммунитета и расширения возможностей антимикробной терапии. Указано, что избирательность действия иммунотропных препаратов относительна. Это обусловлено тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на различные звенья (неспецифические и специфические) иммунной системы, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами. В связи с этим автор полагает, что любой препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета, помимо прямого эффекта, будет оказывать и общее неспецифическое воздействие на иммунную систему в целом. В связи с этим выбор иммуномодулирующего препарата в клинической практике вызывает определенные трудности. Для активации противоинфекционного иммунитета целесообразно применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы и вызывающих центробежную активацию иммунитета.
Ключевые слова: инфекция; иммунитет; часто болеющие дети; респираторные инфекции; иммуномо-дуляторы.
Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (3): 45-49.
Bulgakova V.A.
IMMUNOMODULATION IN MODERN THERAPY OF RESPIRATORY INFECTIONS
Scientific Centre of Children's Health, 2, build.1, Lomonosov avenue, Moscow, Russian Federation, 119991
There are presented data on the significance of immunomodulatory therapy for the formation of anti-infectious immunity and empowerment of antimicrobial therapy. Selectivity of the action of immunotropic preparations is indicated to be relative. This is caused due to that the main regulators of immune mediating the action on various compartments (specific and nonspecific) of the immune system, are cytokines, and they have multiple and multifarious effects. In this regard, the author believes that any drug that selectively acts on the corresponding component of immunity, in addition to direct effects, will provide the general and non-specific effect on the immune system as a whole. In connection with this the choice of immunomodulatory drug in clinical practice causes certain difficulties. To activate the anti-infective immunity there is advisable the use of immunomodulators that act on cells of the monocyte-macrophage system and caust a centrifugal activation of the immune system.
Key words: infection, immunity, sickly children, respiratory infections, immune modulators.
Citation: Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal. 2015; 18(3): 45-49. (In Russ.)
азвитие и течение многих патологических процессов, в том числе инфекционно-вос-палительных, сопровождается нарушениями функционирования иммунной системы организма
[1]. Все чаще традиционное этиотропное лечение инфекционных болезней усложняется развитием устойчивости патогенов к противомикробным средствам
[2]. В связи с этим широкое применение получают методы терапии, основанные на модуляции иммунного ответа [3-7].
Профилактика и лечение болезней органов дыхания определили необходимость развития иммуномодулирующей терапии. Современная стра-
Для корреспонденции: Булгакова Виля Ахтямовна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отдела прогнозирования и планирования научных исследований, врач-педиатр, специализация аллергология и иммунология, клиническая фармакология, e-mail: [email protected]
тегия иммуномодулирующей терапии базируется на большом числе результатов исследований различных способов, с помощью которых иммунная система уничтожает постоянно проникающие в организм чужеродные антигены (патогены и аллергены) или возникающие в нем опухолевые клетки, для этого она обладает сложнейшим набором постоянно взаимодействующих неспецифических (врожденных) и специфических (приобретенных) механизмов [8, 9].
Главные компоненты неспецифического иммунитета - фагоциты: нейтрофилы, моноциты (в крови) и макрофаги (в тканях), альвеолярные макрофаги (в легких), купферовы клетки (в синусах печени), синовиальные клетки (в суставных полостях), мезанги-альные фагоциты (в почках) и т.д., основная функция которых - захватывать и переваривать проникающие извне микроорганизмы. К факторам врожденного им-
мунитета относятся также белки комплемента, белки острой фазы и цитокины.
Специфический иммунитет приобретается в результате контакта организма с антигеном - диким (возбудителем заболевания) или ослабленным (входящим в состав вакцин) - и характеризуется формированием иммунологической памяти. Его клеточными носителями являются лимфоциты, а гуморальными - иммуноглобулины [10].
Существует мнение, что разработка действенных и безопасных средств иммунокоррекции и методов их применения может в корне изменить тактические схемы лечения больных. Например, отсутствие эффективного контроля над многими инфекционными болезнями с помощью этиотропной химиотерапии определяет актуальность поиска альтернативных подходов, в частности основанных на модуляции противоинфекционного иммунитета [4]. В согласительном документе международной экспертной группы Комитета по изучению новых направлений в антимикробной терапии отмечено, что терапевтическая стратегия, основанная на модуляции иммунного ответа, обладает рядом преимуществ перед традиционным антимикробным лечением [11].
Иммуномодулирующая терапия - это стратегия, основанная на модуляции иммунного ответа. Она не оказывает непосредственного воздействия на патоген и не вызывает развития лекарственной устойчивости микробов. Благодаря этому применение имму-номодуляторов в клинической практике может стать решением стремительного распространения антимикробной резистентности. Иммуномодулирующая терапия позволяет значительно расширить подходы к лечению пациентов с иммунными расстройствами, у которых применение антибактериальных препаратов и вакцинации часто оказывается недостаточно эффективным [12]. Иммуномодуляторы, обладая потенциально широким спектром активности в отношении вирусов, бактерий, грибов и простейших, могут использоваться в качестве неспецифической неотложной терапии и профилактики при появлении нового возбудителя или биологической атаке [13].
Методы иммуномодуляции. Выделяют специфические и неспецифические, активные и пассивные методы иммуномодуляции. Целью активной специфической иммунотерапии является формирование адаптивного иммунного ответа. Существенной проблемой при разработке эффективных методов в этом направлении является требование к сохранности иммунной системы пациента (т.е. отсутствие иммунодефицита). Неспецифическая иммунотерапия менее селективна по сравнению со специфической. Ее цель - активировать работу всей иммунной системы с расчетом на усиление, в том числе и защиту от конкретного патогена. Основными недостатками этого направления является, кроме требования к иммунной системе, ее способности адекватного ответа на стимулятор, также и проблема возможной «распыленности» этого ответа, что может привести к неэффективному расходованию ресурсов иммунной системы и преждевременному ее истощению [14].
Иммуномодуляторы - препараты, в терапевтиче-
ских дозах восстанавливающие нарушенные функции иммунной системы [15], которые применяются с целью повышения эффективности этиотропной терапии; увеличения длительности ремиссии и снижения частоты обострений при хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях; предупреждения инфекционных осложнений у лиц групп риска по развитию вторичной иммунной недостаточности; нормализации нарушенных параметров иммунного статуса при возможности его мониторинга.
В клинической практике используются три основные группы иммуномодуляторов: экзогенные, эндогенные и химически чистые (синтетические). К экзогенной группе относятся препараты микробного или растительного происхождения, нуклеиновые кислоты и др. К эндогенным препаратам относятся цитокины и иммунорегуляторные пептиды. В группу иммуномодуляторов цитокиновой природы входят, например, интерфероны, интерлейкины, колониести-мулирующие факторы. К иммунорегуляторным пептидам принадлежат препараты тимического и костномозгового происхождения. Одним из эффективных и безопасных направлений считается использование химически чистых иммуномодуляторов, среди которых выделяют низкомолекулярные и высокомолекулярные соединения [11, 15].
Принципы назначения иммуномодуляторов носят лишь рекомендательный характер и требуют обязательной коррекции у каждого конкретного пациента с учетом многих факторов. При назначении иммуно-модуляторов учитывают концепцию рационального использования лекарств, согласно которой каждый пациент имеет право на проведение фармакотерапии, адекватной его клиническому состоянию, в дозах, соответствующих индивидуальным особенностям больного, в течение должного периода времени и по низкой цене [16]. Необходимыми качествами приемлемости препарата являются доказанная эффективность и безопасность препарата, отсутствие привыкания к нему, отсутствие побочных и канцерогенных эффектов, предсказуемость схемы метаболизма и пути выведения из организма, известная совместимость с другими препаратами, используемыми в комплексной терапии [17]. Иммуномодуляторы не должны вызывать сенсибилизацию и индукцию иммунопатологических реакций, а также потенцировать их у других медикаментов [18]. Предпочтительным качеством считается легкость доставки препарата в область назначения и возможность энтерального пути введения.
Иммуномодуляторы в комплексной терапии ин-фекционно-воспалительных болезней у детей. Одна из основных проблем периода детства - инфекционно-воспалительные заболевания, в частности острые респираторные инфекции. Это связано с незрелостью иммунной защиты у детей - «взрослую конфигурацию» иммунная система приобретает только в подростковом возрасте [19]. До этого времени дети составляют группу высокого риска в отношении инфекционных заболеваний. У них может быть нарушена элиминация чужеродных антигенов любого происхождения, повышена заболеваемость и может
Булгакова В.А.
-47 —
развиться торпидность к проводимой терапии. В этой ситуации врачи нередко переоценивают возможную роль антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний и назначают антибиотики чаще, чем это необходимо. Так, например, при острых инфекциях верхних дыхательных путей, которые у 90% больных вызваны вирусами, антибиотики в разных странах продолжают назначать в 70-80% случаев [20, 21], что является причиной серьезных побочных эффектов: формирования лекарственной аллергии и псевдоаллергии к антибиотикам, развития устойчивых штаммов пневмотропных бактерий, нарушения микробиоты кишечника, повышения затрат на лечение и др. Одной из уязвимых по этой причине групп детей являются часто болеющие дети.
Часто болеющие дети (ЧБД) - это группа детей, выделяемая при диспансерном наблюдении, характеризующаяся более высоким, чем у сверстников, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями. У детей в возрасте старше трех лет в качестве критерия включения в группу ЧБД предлагается также использовать инфекционный индекс, определяемый как соотношение суммы случаев острых респираторных инфекций (ОРИ) в течение года к возрасту ребенка. Термин ЧБД был предложен еще в середине 80-х годов прошлого столетия, когда с целью рациональной организации реабилитационных мероприятий в педиатрической службе сочли целесообразным выделить склонных к повышенной заболеваемости ОРИ детей в особую категорию диспансерного наблюдения [22]. Установлено, что частые респираторные инфекции способствуют снижению иммунорезистентности организма, срыву компенсаторно-адаптационных механизмов, нарушениям функционального состояния организма (особенно органов дыхания, желудочно-кишечного такта, вегетативной нервной системы) и раннему развитию хронической патологии. Однако формальный подход при отборе детей в группу ЧБД определяет высокую вероятность диагностических ошибок. В результате этого нередко имеет место позднее выявление патологических состояний, требующих целенаправленной и/или специфической терапии (хронический тонзиллит, рецидивирующий аденоидит, аллергический ринит, бронхиальная астма и др.). Данные обследования ЧБД дошкольного возраста свидетельствуют, что в 65,4% случаев формальным был не только отбор в эту группу, но и само диспансерное наблюдение [23]. Практически у каждого 3-го пациента, несмотря на длительный (1-3 года) период наблюдения в группе ЧБД, требовалось уточнение диагноза. Среди впервые выявленной патологии часто диагностировали хронические заболевания носоглотки. При этом 46,3% детей с рекуррентными респираторными инфекциями ранее вообще не были осмотрены врачом-оториноларингологом. Особо настораживал тот факт, что у 15,4% детей, несмотря на частые ОРИ, протекавшие с затяжным течением или с бактериальными осложнениями в виде среднего отита, гнойного ринита, также отсутствовало наблюдение у ЛОР-врача. В целом поздняя диагностика хронического тонзиллита отмечена у 38,1% детей, рецидивирующего аде-
ноидита - у 31,8%. Кроме этого у 14,2% детей впервые выявлен рецидивирующий бронхит, а у 8,1% - аллергический ринит и бронхиальная астма. При этом дети с указанным формами патологии на протяжении ряда лет ошибочно трактовались как ЧБД, что определяло отсутствие эффекта от проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий. В то же время было установлено, что своевременное уточнение диагноза значительно повышает эффективность оздоровительных мероприятий [24]. Поэтому для своевременного и адекватного оказания помощи часто болеющему ребенку уже на самых ранних этапах наблюдения важно правильно установить форму патологии, что обеспечит его эффективное лечение.
Показано, что иммунная система у детей подвержена онтогенетической последовательности созревания различных иммунных факторов. В основном она завершается к 12-14 годам, и к этому возрасту количественные и функциональные характеристики иммунитета соответствуют показателям у взрослых [19]. Характерной особенностью функции иммунной системы детей 2-6 лет является высокая пролифе-ративная активность лимфоцитов, при этом фракция недифференцированных, наивных лимфоцитов у детей больше, чем у взрослых. Характерны также высокий уровень клеточной цитотоксичности и активная продукция цитокинов [25-27]. Именно в этом возрасте происходит переключение иммунного ответа на инфекционные антигены с превалирования ^2-лимфоцитарного ответа, свойственного плодам, новорожденным и детям первых месяцев жизни, на ТЫ-лимфоцитарный ответ, типичный для инфекционного ответа взрослых. Таким образом, возрастные особенности иммунной системы организма ребенка также являются фактором, обусловливающим более высокую его чувствительность к инфекциям и менее дифференцированный (по сравнению со взрослыми) ответ иммунной системы в целом на воздействие инфекции.
Иммунопрофилактика и иммунотерапия респираторных инфекций. Эффективным методом профилактики инфекций у детей является вакцинация, приводящая к развитию специфической резистентности [28-30]. Специфическая иммунопрофилактика проводится против гриппа, пневмококковой инфекции и Haemophilus influenza типа b, сегодня также возможно проведение пассивной иммунопрофилактики респираторной вирусной инфекции [30-32].
Кроме вакцинопрофилактики, используются также методы неспецифической активации иммунной системы с применением иммуномодулирующих препаратов. Различают два направления иммунного ответа на воздействие инфекционного антигена [33]. Центробежный механизм, когда происходит одновременная активация иммунокомпетентных клеток от макрофагов до В-лимфоцитов, сопровождающаяся каскадом продукции цитокинов. Таким действием обладают иммуномодуляторы бактериального и синтетического происхождения. Центростремительный механизм, в основе которого лежит активация и дифференцировка Т-клеточного звена моноцитарно-макрофагальной системы выработкой интерлейки-
на- 2 (IL-2) и фактора некроза опухоли a (TNFa), обладающих плейотропным действием, вызывающим в итоге повышение активности В-звена иммунной системы. Такой способностью, например, обладают иммуномодуляторы тимического происхождения.
Некоторые иммуномодуляторы (например, миело-пид) способны активировать иммунную систему в обоих направлениях. Однако избирательность действия иммунотропных препаратов относительна. Это обусловлено тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на различные звенья (неспецифические и специфические) иммунной системы, являются цитокины, они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему. Очевидно, что любой препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета, помимо эффекта на этот компонент, будет оказывать и общее неспецифическое воздействие на иммунную систему в целом. В связи с этим выбор иммуномодули-рующего препарата в клинической практике вызывает особые трудности. Для активации противоинфекцион-ного иммунитета целесообразно применение иммуно-модуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т.е. вызывающих центробежную активацию иммунитета [34].
Таким образом, иммуномодулирующая терапия позволяет значительно облегчить тяжесть течения инфекционных болезней. Определение возможностей модуляции противоинфекционного иммунитета представляется актуальным в условиях чрезмерного и необоснованного применения антибиотиков. При этом важным направлением дальнейших исследований является выявление биомаркеров для стратификации пациентов, выбора оптимальной терапии и мониторинга ее эффективности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем. Детские инфекции. 2005; 4(1): 11-21.
2. Beceiro A., Tomás M., Bou G. Antimicrobial Resistance and Virulence: a Successful or Deleterious Association in the Bacterial World? Clin MicrobiolRev. 2013; 26(2): 185-230.
3. Noel M.K. Immunomodulators in infectious diseases: panoply of possibilities. Inter Immunopharm. 2000; 22(12): 1083-91.
4. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы. Терапевтический архив. 2013; 85(11): 100-8.
5. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ларькова И.А., Ксензова Л.Д., Седова М.С. Иммуномониторинг в оценке эф-фективностип иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей. Российский педиатрический журнал. 2013; 4: 15-9.
6. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Смирнов И.Е., Ксензова Л.Д., Ларькова И.А. Современный взгляд на развитие бронхиальной астмы у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014; 93(3): 92-100.
7. Иммунотерапия: руководство / Под редакцией Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011: 672.
8. Козлов И.Г. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета: новая молекулярная мишень для диагностики и терапии воспалительных заболеваний. Вестник РаАМН. 2011; 1: 42-50.
9. Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки. Иммунология. 2006; 27(6): 368-78.
10. Алексеев Л.П., Хаитов Р.М. Регуляторная роль иммунной системы в организме. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2010; 96(8): 787-805.
11. National Research Council. Treating Infectious Diseases in a Microbial World: Report of Two Workshops on Novel Antimicrobial Therapeutics. Washington, DC: The National Academies Press, 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19846/
12. Morton B., Pennington SH., Gordon SB. Immunomodulatory adjuvant therapy in severe community-acquired pneumonia. Expert Review of Respiratory Medicine. 2014; 8(5): 587-96. doi:10.1586/ 17476348.2014.927736
13. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Клименко С.М. Гипотеза о связи так называемых неинфекционных заболеваний с инфекционными возбудителями. Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. 2004; 4 (34): 3-4.
14. Waldmann T.A. Immunotherapy; past, present and future. Nature Med. 2003; 9 (3): 269-77.
15. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. классификация, механизм действия. Российский аллергологиче-ский журнал. 2005; 4: 30-43.
16. Юшков В.В. Качественная информация по рациональному использованию иммунокорректоров. Вестник Уральской медицинской академии наук. 2011; 2-2 (35): 76-7.
17. Иммуномодуляторы и вакцинация / Под редакцией М.П. Кости-нова, И.Л. Соловьевой. М.: Медпресс, 2013.
18. Булгакова В.А., Балаболкин И.И. Иммунофармакотерапия детей с аллергическими болезнями. Педиатрическая фармакология. 2006; 3(5): 22-9.
19. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012: 639.
20. Barlam T.F., Morgan J.R., Wetzler L.M., Christiansen C.L., Drainoni M.L. Antibiotics for respiratory tract infections: a comparison of prescribing in an outpatient setting. Infect ControlHosp Epidemiol. 2015; 36(2): 153-9. doi: 10.1017/ice.2014.21
21. Hersh A.L., Shapiro D.J., Pavia A.T., Shah S.S. Antibiotic prescribing in ambulatory pediatrics in the United States. Pediatrics. 2011; 128(6): 1053-61. doi:10.1542/peds.2011-1337
22. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., Камаев И.А., Огнева М.Л. Часто болеющие дети. Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2003: 180.
23. Иванов В.А., Шарапов Н.В., Заплатников А.Л. Состояние здоровья часто болеющих детей и повышение эффективности их санаторного оздоровления. Русский медицинский журнал. 2007; 15 (21): 1559-64.
24. Самсыгина Г.А. Проблема часто болеющих детей в педиатрии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015; 94(1): 167-8.
25. Смирнова Г.И. Часто болеющие дети - профилактика и реабилитация. М.: Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. 2013.
26. Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Мещеряков К.Л., Якушенкова
A.П., Светлова Е.А. Цитокины при хронической воспалительной патологии лимфоидной ткани глотки у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 4: 7-11.
27. Смирнов И.Е., Митюшин И.Л., Кучеренко А.Г., Бакрадзе М.Д. Цитокиновый профиль при бактериальной и вирусной инфекции у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (4): 14-9.
28. EspositoS., Marchisio P., Principi N. Pediatric InfectiousDisease Journal. 2008; 27(11): 149-53. doi: 10.1097/INF.0b013e31818a542b
29. Bleek G.M., Osterhaus, A.D., Swart R.L. RSV 2010: recent advances in research on respiratory syncytial virus and other pneumoviruses. Vaccine. 2011; 29: 7285-91.
30. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова
B.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 4-14.
31. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. Иммуномодулятор Полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения. Цитокины и воспаление. 2004; 3(3): 41-7.
32. Bangerta M., Wrighta A.K., Rylanceb J., Kellyb M.J., Wrighta A.D., Carlonec G.M., Sampsonc J.S., Rajamc G., Adesc E.W., Kadioglud A., Gordona S.B. Immunoactivating Peptide P4 Augments Alveolar Macrophage Phagocytosis in Two Diverse Human Populations. Anti-microb. Agents Chemother. 2013; 57(9): 4566-9.
Поступила 28.04.15
REFERENCES
1. Ataullahanov R.I., Gincburg A.L. Immunity and infection: the dynamic resistance of living systems. Detskie infekcii. 2005; 4(1): 1121. (in Russian)
Булгакова В.А.
2. Beceiro A., Tomás M., Bou G. Antimicrobial Resistance and Virulence: a Successful or Deleterious Association in the Bacterial World? Clin Microbiol Rev. 2013; 26(2): 185-230.
3. Noel M.K. Immunomodulators in infectious diseases: panoply of possibilities. Inter Immunopharm. 2000; 22(12): 1083-91.
4. Karaulov A.V., Kalyuzhin O.V. Immunotherapy for infectious diseases: challenges and prospects. Terapevticheskiy arhiv. 2013; 85(11): 100-8. (in Russian)
5. Bulgakova V.A., Balabolkin I.I., Smirnov I.E., Ksenzova L.D., Lark-ova I.A., Sedova M.S. Immunomonitoring in the evaluation of the efficacy of immunotherapy of atopic asthma in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 4: 15-9. (in Russian)
6. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Smirnov I.E., Ksenzova L.D., Lark-ova I.A. A modern view of the development of asthma in children. Pediatriya. Zhurnal im G.N. Speranskiy. 2014; 93(3): 92-100. (in Russian)
7. Immunotherapy: a guide [Immunoterapiya: rukovodstvo] / Ed. R.M. Haitov, R.I. Ataullahanov. M.: Geotar-Media, 2011: 672. (in Russian)
8. Kozlov I.G. Signaling receptors of innate immunity: a new molecular target for diagnosis and therapy of inflammatory diseases. Vestnik RAMN. 2011; 1: 42-50. (in Russian)
9. Pashhenkov M.V., Pinegin B.V. Cell physiology of innate immune system: dendritic cells. Immunologiya. 2006; 27(6): 368-78. (in Russian)
10. Alekseev L.P., Haitov R.M. The regulatory role of the immune system in the body. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2010; 96(8): 787-805. (in Russian)
II National Research Council. Treating Infectious Diseases in a Microbial World: Report of Two Workshops on Novel Antimicrobial Therapeutics. Washington, Dc: The National Academies Press, 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19846/
12. Morton B., Pennington S.H., Gordon S.B. Immunomodulatory adjuvant therapy in severe community-acquired pneumonia. Expert Rev. of Respir. Medicine. 2014; 8(5): 587-96. doi:10.1586/17476348.201 4.927736
13. Semenov B.F., Zverev V.V., Klimenko S.M. A hypothesis about the relationship of the so-called non-communicable diseases with infectious pathogens. Novosti vakcinoprofilaktiki. Vakcinaciya. 2004; 4 (34): 3-4. (in Russian)
14. Waldmann T.A. Immunotherapy; past, present and future. Nature Med. 2003; 9 (3): 269-77.
15. Haitov R.M., Pinegin B.V. Modern immunomodulators: classification, mechanism of action. Ros allergol zhur. 2005; 4: 30-43. (in Russian)
16. Jushkov V.V. Quality information on the rational use of immunomodulators. Vestnik Uralskoy med akadem nauki. 2011; 2-2 (35): 76-7. (in Russian)
17. Immunomodulators and vaccines [Immunomodulyatory i vakci-naciya] / Pod redakciey M.P. Kostinova, I.L. Solov'evoy. Moscow: Mpress, 2013. (in Russian)
18. Bulgakova V.A., Balabolkin I.I. Immunopharmacotherapy children with allergic diseases. Pediatricheskaya farmakologiya. 2006; 3(5): 22-9. (in Russian)
19. Koval'chuk L.V., Gankovskaja L.V., Meshkova R.Ja. Clinical Immunology and Allergology with the basics of General Immunology [Klinicheskaya immunologiya i allergologiya s osnovami obshhey immunologii]. M.: Geotar-Media, 2012. (in Russian)
20. Barlam TF, Morgan JR, Wetzler LM, Christiansen CL, Drainoni ML. Antibiotics for respiratory tract infections: a comparison of prescribing in an outpatient setting. Infect Control Hosp Epidemiol. 2015; 36(2): 153-9. doi: 10.1017/ice.2014.
21. Hersh, A.L., Shapiro, D.J., Pavia, A.T., Shah, S.S. Antibiotic prescribing in ambulatory pediatrics in the United States. Pediatrics. 2011; 128(6): 1053-61. doi:10.1542/peds.2011-1337
22. Al'bickiy V.Ju., Baranov A.A., Kamaev I.A., Ogneva M.L. Sickly children [Chasto boleyushhie deti]. Nizhniy Novgorod: Izd-vo Ni-zhegorodskoy gosudarstvennoy medicinskoy akademii, 2003. (in Russian)
23. Ivanov V.A., Sharapov N.V., Zaplatnikov A.L. The condition of frequently ill children and improving their health improvement. Russkiy meditsinskiy shurnal. 2007; 15 (21): 1559-64. (in Russian)
24. Samsygina G.A. The problem of sickly children in pediatrics. Pediatriya. Zhurnal im G.N. Speranskiy. 2015; 94(1): 167-8. (in Russian)
25. Smirnova G.I. Sickly children - prevention and rehabilitation [Chasto boleyushhie deti -profilaktika i reabilitaciya]. M.: Pervyi MGMU im. I. M. Sechenova. 2013: 126. (in Russian)
26. Kucherenko A.G., Smirnov I.E., Meshcheryakov K.L., Yakushen-kova A.P., Svetlova E.A. Cytokines in chronic inflammatory pathology of lymphoid tissue of the pharynx in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 4: 7-11. (in Russian)
27. Smirnov I.E., Mityushin I.L., Kucherenko A.G., Bakradze M.D. Cytokine profile in bacterial and viral infections in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17(4): 14-9. (in Russian)
28. Esposito S., Marchisio P., Principi N. PediatricInfectiou.sDi.sea.se Journal. 2008; 27(11): 149-53. doi: 10.1097/INF.0b013e31818a542b
29. Bleek G.M., Osterhaus, A.D., Swart R.L. RSV 2010: recent advances in research on respiratory syncytial virus and other pneumoviruses. Vaccine. 2011; 29: 7285-91.
30. Baranov A.A., Namazova-baranova L.S., Ilin A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scientific research in pediatrics: directions, achievements, prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 4-14. (in Russian)
31. Pinegin B.V., Nekrasov A.V., Haitov R.M. Immunomodulator Poly-oxidonium: mechanisms of action and clinical aspects of application. Citokiny i vospalenie. 2004; 3(3): 41-7. (in Russian)
32. Bangerta M., Wrighta AK., Rylanceb J., Kellyb MJ., Wrighta AD., Carlonec GM., Sampsonc JS., Rajamc G., Adesc EW., Kadioglud A., Gordona SB. Immunoactivating Peptide P4 Augments Alveolar Macrophage Phagocytosis in Two Diverse Human Populations. Anti-microb. Agents Chemother. 2013; 57(9): 4566-9.
