CC BY
58
■ О. В. КЛАЛОВА И АР. АЛЬГИРЕМ КАК СРЕЛСТВО ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ V ЛЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Таблица 6. Экспертная оценка клинической эффективности Альгирема у больных ОРЗ
Лечение Клинический эффект на 5-й день лечения Всего
Отличный Хороший Слабо выражен или отсутствует
Альгирем 33 (82%) 7 (18%) 0 40 (100%)
Базисная терапия 21 (70%) 9 (30%) 0 30 (100%)
фоцитов [7]. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь и быстро проникает в секреты дыхательных путей, что способствует изменению плотности мокроты в пользу ее разжижения в течение первых 3-х дней от начала заболевания. Альгирем хорошо переносится, ни в одном случае наблюдения не было отмечено ни аллергических, ни диспептических реакций. Описанные в литературе нежелательные реакции со стороны ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) в нашем исследовании не отмечались.
Выводы и предложения
1. У больных ОРЗ терапия Альгиремом способствует достоверному сокращению продолжительности симптомов инфекционного токсикоза, уменьшению воспалительных изменений верхних дыхательных путей, сокращению сроков появления продуктивного кашля с разжижением мокроты.
2. Гиперчувствительности к Альгирему не выявлено, препарат хорошо переносится и не имеет побочных явлений.
3. Выявленная лечебная эффективность Альгирема позволяет рекомендовать его в комплекс базисной терапии у детей не только с гриппом, но и ОРЗ.
4. Применение Альгирема не влияет на угнетение «белого» и «красного» ростка кроветворения.
5. Рекомендуемая схема применения препарата: для детей от 1-го до 3-х лет: в 1-й день по 10 мл сиропа (20 мг римантадина гидрохлорида) 3 раза в день (суточная доза — 60 мг); 11-й и 111-й дни — по 10 мл 2 раза в день (суточная доза — 40 мг); IV-й день — 10 мл 1 раз в день (суточная доза — 20 мг). С 3-х до 7-ми лет: в 1-й день по 15 мл сиропа (30 мг римантадина гидрохлорида) 3 раза в день (суточная доза — 90 мг); II-й и III-й дни — по 15 мл 2 раза в день (суточная доза — 60 мг); IV-й день — 15 мл 1 раз в день (суточная доза — 30 мг).
Литература:
1. Учайкин В.ф. Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей // Детский доктор. — 1999. — №1. — С. 33.
2. Блохин Б.М. Тактика и неотложные мероприятия при острой дыхательной недостаточности у детей с респираторной инфекцией // Детские инфекции. — 2002. — №1. — С. 55.
3. Ершов ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996 г.
4. Calfee D.P. New apporoches to influenza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors / D. P. Calfee, F. G. Hauden // Drugs. — 1988. — 56: 537-553.
5. Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance / R. B. Belshe Et. al. // J. Infect. Dis. — 1989. — 159: 430-435.
6. Two neuroaminidase inhibitors for treatment of influenza // The Medical Letter On Drugr and Therapeutics. — 1999. — 41: 91-93.
7. American Academy of Pediatrics. Committee of Infections Diseases use of ribavirin in the treatment of respiratory syncytiae virus infections // Pediatrics. — 1993. — 92: 501-504.
ИММУНОМОДУЛИРУЮШАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ИЕРСИНИОЗНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
М. К. Бехтерева, О. В. Тихомирова, Г. Ф. Железникова
Научно-исследовательский институт детских инфекций МЗ РФ, Санкт-Петербург Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Проведено клинико-лабораторное наблюдение за 72 детьми, переносящими различные формы псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза, из них 25 детям с острыми формами иерсиниозной инфекции в терапию был включен индуктор эндогенного интерферона Циклоферон в таблетках. Препарат «Ликопид» был использован у 12 детей с затяжным и рецидивирующим течением заболевания в стадии ранней реконвалесценции, 35 детей составили группу сравнения. Установлено, что назначение Циклоферона при псевдотуберкулезе и кишечном иерсиниозе приводило к более быстрому купированию экзантемы и в значительном проценте случаев предупреждало негладкое течение заболевания. Использование Ликопида в период ранней реконвалесценции затяжных и рецидивирующих форм иерсиниозной инфекции приводило к стимуляции клеточно-опосредованного иммунного ответа и предупреждало хронизацию инфекции.
Ключевые слова: иерсиниозная инфекция, псевдотуберкулез, кишечный иерсиниоз, иммунокорригирующая терапия.
Под термином иерсиниозная инфекция традиционно объединяют заболевания, обусловленные Y. pseudotuberculosis и патогенными представителями Y. enterocolitica [1]. Клиника иерсиниозов характеризуется чрезвычайным полиморфизмом проявлений с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем и высокой частотой рецидивирующего и хронического течения [2, 3].
Все патогенные для человека иерсинии обладают общей плазмидой вирулентности, которая кодирует ряд факторов вирулентности, так называемые Уорв, экспрессирующихся только при интимном контакте с эукариотическими мишенями [4]. Иерсиния остается на поверхности клетки, а Уорв транспонируется через клеточную мембрану с помощью специального механизма переноса. Если клеткой-мишенью является фаго-
40
Д|етские инфекции 2 • 2003
цит, то внедрение факторов вирулентности ведет к потере его функциональной активности и способствует внеклеточному сохранению иерсиний. Кроме того, патогенные иерсинии проникают в клетку с помощью специального белка 103 кДа-инвазина, который прочно связывается с b-интегринами клеток хозяина [5]. Таким образом, иерсинии могут быть локализованы в инфицированном организме как внутри-, так и внеклеточно, что обуславливает участие в иммунном ответе клеточ-но-опосредованного и гуморального звена иммунного ответа.
Установлены критерии негладкого течения псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза: сниженное число CD3+ Т-лимфоцитов, отсутствие активации экспрессии CD25+ и CD95+, сниженный ответ Т-лимфоцитов в фГА-РБТД, усиление системной продукции IL-4, повышенные концентрации общего IgE [6].
Следовательно, основные патогенетические механизмы негладкого течения иерсиниозной инфекции обусловлены скорее особенностью иммунной реактивности детей, чем вирулентными свойствами иерсиний, это диктует необходимость поиска иммунокорриги-рующих средств в дополнение к этиотропной терапии.
Циклоферон (Cycloferonum) — таблетки по 0,15 г, содержащие активное вещество — Ы-(1-дезокси-С-глюци-тол-1-ил)-Ы-метиламмоний-10-метилкарбоксилат акридо-на. Основной фармакологический эффект препарата обусловлен способностью индуцировать высокие титры а- и b-интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоид-ные элементы (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие). Иммуномодулирующий эффект Циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях [7].
Ликопид (LicopiC) — таблетки по 0,001 г и 0,01 г, содержащие Ы-ацетилглюкозоминил-Ы-ацетилмурамил^-ала-нин-Х-изоглутамин (ГМДП). Иммуномодулирующая активность Ликопида обусловлена усилением под его влиянием экспрессии поверхностных белков макрофагов, участвующих в представлении антигена, инициации пролиферации и дифференцировки лимфоцитов [8, 9].
Цель настоящего исследования — оценить клиническую и иммунологическую эффективность препаратов «Циклоферон» и «Ликопид» в таблетках в терапии различных форм иерсиниозной инфекции.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением в клинике кишечных инфекций НИИ детских инфекций находились 72 ребенка в возрасте от 6 до 17 лет с различными формами иерсиниозной инфекции. У 53,56% (40) больных был подтвержден псевдотуберкулез, вызванный Y. pseuCotuberculosis I сероварианта, у 44,44% (32) — кишечный иерсиниоз, обусловленный Y. enterocolitica серовариантов О3 и О9. У 80,56% (58) зарегистрированы острые формы болезни, у 19,44% (14) — заболевание приняло затяжное и рецидивирующее течение.
Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проводили с помощью панели моноклональных антител серии ИКО производства НПЦ «Медбиоспектр»
(Москва) в лимфоцитотоксическом тесте. Пролифератив-ную активность Т-лимфоцитов оценивали в реакции бласт-трансформации лимфоцитов на фитогемагглютинин фирмы «Difco» в конечной концентрации 10 мкг/мл в культурах цельной крови. Супрессию пролиферативного ответа устанавливали по числу бластных форм менее 65% — наименьшее значение показателя у здоровых детей.
Определение уровня цитокинов в сыворотке крови (TNF-a, IFN-g, IL-4, IL-6) и в надосадочной жидкости (IL-2) проводили методом твердофазного иммунофер-ментного анализа (ИфА) в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к наборам, производства ТОО «Протеиновый контур» (НИИ ОЧБ, Санкт-Петербург).
Определение противоиерсиниозных антител проводили двукратно в стандартной реакции агглютинации, используя иерсиниозные корпускулярные антигены Y. enterocolitica 03, Y. enterocolitica 09, Y. pseuCotuberculosis производства «Предприятия по производству бактерийных препаратов НИИЭМ им. Пастера» (Санкт-Петербург).
25 детям в острый период заболевания в комплексную терапию была включена таблетированная форма препара-
та «Циклоферон» по схеме: 1 день — 2 день — 4 день —
6 день — 8 день — 10 день в дозах: в возрасте 4—
7 лет — 300 мг; 8—12 лет — 450 мг; старше 12 лет — 600 мг 1 раз в день за 30 мин. до еды не разжевывая.
Препарат «Ликопид» при затяжном и рецидивирующем течении иерсиниозной инфекции в стадии обратного развития симптомов назначался 12 детям в следующих дозах: детям в возрасте 6—9 лет 3 мг, 9—12 лет 4 мг, старше 12 лет — 5 мг однократно утром в течение 10 дней. Все больные, которым в комплексную терапию включался Ликопид, уже имели в анамнезе от 1 до 4 обострений или рецидивов заболевания.
35 детей с иерсиниозной инфекцией, получавших общепринятую этиотропную терапию, явились группой сравнения. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, форме, тяжести течения заболевания и срокам проведения терапии. Кроме того, проводилось сравнение иммунологических параметров с показателями здоровых лиц (10 детей из физиологического детского дома).
Результаты и их обсуждение
Назначение в острый период таблетирован-ного препарата «Циклоферон» не приводило к значительному сокращению лихорадочного периода и симптомов интоксикации. В то же время полиморфная экзантема быстрее купировалась в группе больных, получавших Циклоферон (3,5 + 0,2 дня против 4,9 + + 0,5 дня, р < 0,05). Длительность стационарного лечения была достоверно более короткой в группе больных, в комплексную терапию которых был включен Циклоферон (13,2 + 0,3 дня против 14,9 + 0,6 дня, р < 0,05) (рисунок 1). В процессе катамнестического наблюдения установлено, что среди детей, получавших в острый период Циклоферон, имелась тенденция к более редкому развитию рецидивов заболевания: 4% (1 больной) против 14,29% (5 детей) в группе сравнения.
Курсовая терапия циклофероном приводила к стимуляции иммунного ответа — отмечался рост уровня цито-токсических лимфоцитов (CD8) и числа клеток, несущих рецептор к интерлейкину-2 (CD25+) (рисунок 2).
В группе детей, получавших циклоферон, уровни провоспалительных цитокинов: фНО-СС и ИЛ-1|3 после терапии были достоверно ниже, чем в группе сравнения (фНО-а 169 ± 28 пг/мл против 280 ± 31 пг/мл, р < 0,05 и ИЛ-1Р 9,4 ± 2,7 пг/мл против 26,1 ± ± 6,3 пг/мл, р < 0,05).
Отмечено стимулирующее влияние циклоферона на антительный ответ (2,8 + 0,4 log 2 против 1,54 + 0,3 log 2 в группе сравнения, р < 0,05), но протективная роль специфических антител при иерсиниозной инфекции остается дискутабельной [2, 6].
Таким образом, проведенные исследования показали, что Циклоферон обладает прямым и опосредованным иммунотропным действием. Курсовое применение таблетированной формы Циклоферона является эффективным при иерсиниозной инфекции, что позволяет рекомендовать данный препарат для предупреждения развития негладкого течения заболевания.
Учитывая внутриклеточную локализацию иерсиний, мы использовали в терапии больных с негладким течением иерсиниозной инфекции препарат «Ликопид», главной точкой приложения которого являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы, воздействие на которые через цитокиновую сеть приводит к стимуляции как гуморального, так и клеточного звена иммунного ответа [8, 9].
Препарат «Ликопид» назначался 12 больным с затяжным и рецидивирующим течением псевдотуберкулеза (7 детей) и кишечного иерсиниоза (5 больных) в стадии обратного развития симптомов, поэтому мы не могли оценивать сроки купирования основных клинических симптомов в качестве критерия эффективности препарата. Основной целью назначения Лико-пида было предотвращение хронизации инфекции или развития в дальнейшем обострений и рецидивов. В течение 4—6 месяцев диспансерного наблюдения у всех больных, получивших Ликопид, не было зарегистрировано рецидивов (обострений) болезни, против 5 случаев (14,29%) негладкого течения в группе сравнения.
Повторное иммунологическое обследование пациентов проводилось через 1 месяц после лечения. В иммун-
У Лихорадка В Ин1 гксикация
ЕЙ Эк ¡пнтема
■—i Ли^оункция миийчника
L] гомегалия .. Сгллномегалия п J 1яж^аденопатия U_I Артралгии
80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0%-20,0%—1 10,0%-0,0%
m
Цкгл^фйрон Гругла ¿равнения
CD8+ CD25+ CD95+ фГА-РБТЛ
[2 Циклоферон В Группа сравнения О Здоровые
№сунок 1. Длительность основных клинических симптомов у больных, получающих Циклоферон, и в группе сравнения.
№сунок 2. фенотипический состав лимфоцитов и фГА-РБТЛ у больных иерсиниозной инфекцией.
42
ВЯетские инфекции 2 • 2003
ном статусе детей с затяжным течением псевдотуберкулеза после терапии Ликопидом отмечена тенденция к нормализации числа CD8+ лимфоцитов (19,1 + 1,7% против 14,1 + 1,2% в группе сравнения, р < 0,05), повышение пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на фГА (в РБТЛ) (69,2 ± 2,7% против 59,7 ± 1,95% в группе сравнения, р < 0,05), синтез специфических антител продолжал оставаться достаточно низким (1,7 ± 0,2 log 2 против 1,54 ± 0,3 log 2 в группе сравнения). Продукция как IFN-g (117 + 28 пг/мл против 92 + 24 пг/мл у здоровых детей), так и общего IgE (152 + 34 кЕ/л против 100 + 32 пг/ мл у здоровых детей) достоверно не отличалась от уровня здоровых лиц.
При негладком течении кишечного иерсиниоза выявлено достоверное повышение числа CD3+ (64 + 3,8% против 46,2 + 1,5% в группе сравнения, р < 0,01), и CD16+ лимфоцитов (18 + 1,6% против 14,5 + 1,1% в группе сравнения, р < 0,05) и снижение числа CD20+ лимфоцитов (26,2 + 3,1% против 42,5 + 1,9% в группе сравнения, р < 0,001), имелась тенденция к некоторому повышению числа клеток, несущих маркеры позитивной активации CD25+ (21,0 ± 2,7% против 19,5 ± 1,6% в группе сравнения, р < 0,05).
Следовательно, препарат «Ликопид» перспективен для использования в комплексе терапии обострений и рецидивов иерсиниозной инфекции, так как приводит к активации клеточно-опосредованного иммунного ответа. Использование Ликопида позволяет избегать повторных курсов антибактериальной терапии и хронизации процесса. Полученные иммунологические результаты позволяют предположить протек-тивное действие Ликопида при острых формах иерсиниозной инфекции с целью профилактики затяжного и рецидивирующего течения.
Заключение
Включение в терапию острых форм псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза таблетированного препарата «Циклоферон» приводит к сокращению основных клинических симптомов и предупреждает развитие негладкого течения заболевания.
Использование Ликопида в комплексе терапии затяжного и рецидивирующего течения иерсиниозной инфекции оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект и предупреждает рецидивы болезни в дальнейшем.
Таким образом, дифференцированная иммуномоду-лирующая терапия показана больным псевдотуберкулезом и кишечным иерсиниозом как в острую фазу заболевания, так и в период реконвалесценции. Разработка принципов иммунокорригирующей и этиотропной терапии хронического течения иерсиниозной инфекции требует проведения дальнейших исследований.
Литература:
1. Биологические свойства иерсиний и лабораторная диагностика псевдотуберкулеза и иерсиниоза / Ценева Г. Я. и др. // Пособие для врачей. — СПб. — 2001. — 60 с.
2. Беседнова Н. Н. Рецидивы псевдотуберкулеза и их прогнозирование / Н. Н. Беседнова, Г. П. Сомов // Эпидеми-
3.
4.
5.
6.
7.
9.
ология и инфекционные болезни. — 2000. — № 2. — С. 52—56.
Сомов Г. П. Иерсиниозная инфекция на современном этапе // ЖМЭИ — 1997. — № 5.- С. 7—11.
The virulence plasmid of Yersinia, an antihost genome/ Comelis G. Et al. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. — 1998. — Vol. 62. — № 4. — P. 1315—1352.
Yersinia invasin, a bacterial b1-integrin ligand, is a potent inducer oflimphocyte motility and migration to collagen type W and fibronectih / Arencibia I. et al // J. Immunology. — 1997. — Vol. 159. — № 4. — P. 1853—1859. Васякина Л. И. Клинические формы иерсиниозной инфекции и механизмы иммунной защиты у детей: Автореф. ... дисс. к. м. н. — Санкт-Петербург, 2002. — 23 с. Романцов М. Г. Циклоферон (таблетированная форма) в клинической практике /М. Г. Романцов, Ю. В. Аспель // Методические рекомендации. — СПб., 2001. — 153 с. Несмеянов В. А. и др. // Биологические мембраны. — 1989. — т. 6. — № 3. — С. 243—245. функциональная и активность фагоцитирующих клеток периферической крови больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких при лечении их новым отечественным иммуномодулятором ликопидом / Н. Х. Сетдико-ва и др. // Иммунология. — 1995. — № 3. — С. 59—62.
¡гДЙЕЕИШ
1,5% раствор для инфузий
ПОКАЗАНИЯ
Гипоксические состояния разлинного генеза
различного генез
ОстрЦИ разли'
Комплексная тар гепатитов Jt
А .
upящрр. JYna^j Для щи терапии и ревниннЦйи
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
НТФФ "П0ЛИСАН'
Санкт-Петербург
