CC BY
93
УДК 615.27:577.121.7]:616-056.52
ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ОРЛИСТАТОМ, АНТИОКСИДАНТАМИ И РЕГУЛЯТОРАМИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА
ПРИ ОЖИРЕНИИ
© Сергеев С. С., Денисюк Т.А., Кобзева Г.Д., Прокопенко Л.Г.
Кафедра биологической химии Курского государственного медицинского университета; ФГУ "Санаторий Марьино” Управления делами Президента Российской Федерации
Изучены метаболические изменения, возникающие у лиц с избыточной массой тела и ожирением, а также влияние на них антиоксидантных и энергизирующих препаратов. Установлено, что у лиц с ожирением (индекс массы тела > 30 кг/м2) в сыворотке крови повышено содержание триацилглицеролов, холестерина, диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, активность аланинаминотрансферазы и аспартата-минотрансферазы, в эритроцитах снижена концентрация бифосфоглицерата и аденозинтрифосфата, активность супероксиддисмутазы и глютатионредуктазы, повышено содержание ацилгидроперекисей и малонового диальдегида, снижена фагоцитарно-метаболическая активность полиморфноядерных лейкоцитов, нарушено соотношение субпопуляций лимфоцитов, увеличено содержание ФНОа. Введение каскатола уменьшало выраженность показателей иммунного статуса у лиц с низким содержанием БФГ и АТФ и нормализовало эти показатели у лиц с высоким содержанием макроэргических соединений в эритроцитах. Введение рибоксина с милдронатом нормализовало показатели иммунного статуса у всех лиц с избыточной массой тела и ожирением, находившихся на гипокалорийной диете и лечившихся орлистатом.
Ключевые слова: ожирение, орлистат, иммунный статус, рибоксин, милдронат.
IMMUNOMETABOLIC EFFECTS CAUSED BY ORLISTATE, ANTIOXIDANTS AND REGULATORS
OF THE CATABOLISM IN OBESITY Sergeev S.S., Denisyuk T.A., Kobzeva G.A., Prokopenko L. G.
Biochemistry Department of the Kursk State Medical University;
"Sanatorium Maryino" of the Administration of President Affairs of Russia The purpose of the investigation was to assess immunometabolic changes in people with excessive body mass and obesity, and the effect of antioxydative and energy supplying drugs. The concentrations of triacylglycerols, cholesterin, dien conjugates and malon dialdehyde as well as the activity of alanine aminotranspherase and aspartate aminotranspherase have been revealed to be increased. The concentrations of biphosphoglycerine and adenosine triphosphate in erythrocytes as well as the activity of superoxyddismutase and glutathione peroxidase have been decreased in patients with obesity (body mass index - more than 30 kg/m2). The concentration of acylhydrop-eroxyde and malon dialdehyde has been found to be increased, and phagocytic-macrophagal activity of polymorphonuclear lymphocytes has been decreased. The lymphocyte subpopulation ratio has been broken, and the concentration of tumor necrosis factor-а has been increased. The use of Kaskatol has decreased the indices of the immune state in people with low concentration of biphosphoglycerine and adenosine triphosphate and has normalized them in people with high concentration of high energy compounds in erythrocytes. The administration of Riboxyn in combination with Mildronate has normalized the indices of the immune state in all people with excessive body mass keeping the low-calorie diet and taking Orlistate.
Key words: obesity, Orlistate, immune state, Riboxyn, Mildronate.
Избыточная масса тела и ожирение в настоящее время рассматривается не только как эстетическая проблема, но также как медицинская и социальная проблемы. Это обусловлено тем, что ожирение и связанные с ним метаболические нарушения приводят к развитию ряда тяжелых заболеваний [9]. Согласно прогнозу ВОЗ, к 2025 г. в экономически развитых странах от ожирения будут
страдать около 40% мужчин и 50% женщин [27]. Ожирение ассоциируется с повышением смертности от таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сахарный диабет, некоторые формы рака [30].
Наиболее ранним биохимическим симптомом ожирения является гиперлипидемия. У большинства взрослых людей гиперлипи-
демия развивается вторично, она обусловлена нарушениями пищевого режима или метаболическими дефектами, возникающими при различных формах патологии. В плазме крови лиц, страдающих ожирением, повышается уровень триацилглицеролов, холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [17]. Развитие гиперлипидемии закономерно сопровождается увеличением образования и содержания в крови и клетках продуктов пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ), повышением проницаемости клеточных мембран, выходом в сосудистое русло нормальных компонентов и продуктов нарушенного метаболизма клеток, нарушением их энергетического гомеостаза [20].
Применяемые для лечения ожирения диетотерапия и физические нагрузки, как правило, не обеспечивают снижение массы тела в течение длительного времени, поэтому их приходится дополнять приемом лекарственных препаратов. В ряду препаратов, способствующих снижению массы тела, особое место принадлежит орлистату - специфическому ингибитору желудочно-кишечных липаз [9, 26, 29, 32]. Орлистат блокирует сериновый радикал активного центра липаз, вследствие этого около 30% триацилглицеролов пищи не всасывается, что создает дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только гипокалорийной диеты [31]. Орли-стат блокирует всасывание жиров пищи, поэтому есть основания считать, что его применение может нарушать поступление в организм Р-каротина и жирорастворимых витаминов. Имеющиеся в литературе данные показывают, что снижение концентрации Р-каротина, витаминов А, Е и К в крови возникает в первые недели применения препарата, после чего содержание этих соединений остается стабильно сниженным в течение 2 месяцев лечения [28]. Не исключено, что вызываемое орлистатом длительное снижение содержания в крови и клетках жирорастворимых витаминов может быть причиной имму-нометаболических нарушений. Коррекция иммунометаболических изменений при избыточной массе тела и ожирении может быть достигнута применением антиоксидантных и энергезирующих препаратов [2, 7, 8]. Целью настоящей работы было изучение иммуноме-таболических эффектов, вызываемых антиок-
сидантами и энергизаторами, при лечении ожирения орлистатом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучены иммунометаболические изменения у 54 лиц с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) - 26-30 кг/м2) и различной степенью ожирения (ИМТ > 30 кг/м2). Под наблюдением находились лица обоего пола в возрасте от 20 до 60 лет. Контролем служила группа людей такого же возраста (30 человек) без признаков сердечно-сосудистых заболеваний, масса тела которых не выходила за пределы возрастной нормы (ИМТ < 25 кг/м2). Исследование биохимических показателей крови проводили до и после приема препаратов, кровь лиц контрольной группы исследовали однократно. В сыворотке крови определяли концентрацию триацилглицеро-лов и холестерина [11], содержание диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот (ДК) [21] и малонового диальдегида (МДА) [22]. В эритроцитах устанавливали содержание ацилгидроперекисей (АГП) и МДА [4], активность ферментов антиокислительной системы - супероксиддисмутазы (СОД) и глютатионредуктазы (ГР) [13], содержание макроэнергетических соединений - 2,3-
бифосфоглицерата (БФГ) и аденозинтрифос-фата (АТФ) [6]. Количество в крови CD3, CD4, CD8, CD20 оценивали методом имму-ноферментного анализа с помощью моноклональных антител (ТОО "Сорбент", г. Москва), содержание ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНОа устанавливали методом твердофазного иммуно-ферментного анализа с помощью набора реагентов Рго Con (ООО "Протеиновый контур", г. С.-Петербург). Определяли величины фагоцитарного индекса (ФИ) и фагоцитарного числа (ФЧ) лейкоцитов [15], показатели спонтанного и индуцированного НСТ-теста [25], активность НАДФН-оксидазы полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) [18] и
2+
Mg -АТФазы эритроцитов [19], содержание фруктозо-2,6-дифосфата (ФДФ) в лимфоцитах и МДА в тромбоцитах [16].
Результаты определений подвергали вариационно-статистическому анализу.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По характеру биохимических сдвигов лица с избыточной массой тела были разделены на 3 группы: 1 группа - лица, в сыворотке которых была повышена концентрация триа-цилглицеролов и холестерина (11 человек); 2 группа - лица, в сыворотке которых были изменены все исследованные биохимические показатели, за исключением содержания БФГ и АТФ в эритроцитах (18 человек); 3 группа -лица, в сыворотке и эритроцитах которых были изменены все показатели без исключения (25 человек).
В эритроцитах обследованных лиц снижалась активность СОД и ГР, повышалось содержание АГП и МДА, снижалась концентрация БФГ и АТФ. У людей 1-й группы наблюдалось увеличение количества СБ3, СБ4. Во 2-й группе отмечено снижение количества СБ3 и увеличение СБ20. Для людей 3-й группы характерным оказалось такое же, как во 2-й группе, изменение количества СБ3 и СБ20. Кроме того, у лиц этой группы имело место снижения ФИ и ФЧ лейкоцитов, показателей НСТ-теста. У всех лиц с избыточной массой тела и ожирением выявлено увеличение содержания ФНОа, причем выраженность этого увеличения прямо коррелировала с массой тела. Это отражает тесную связь между ФНОа, гормонами жирового обмена лептином и резистином, ферментами метаболизма триацилглицеролов в жировой ткани [1]. Содержание других интерлейкинов в крови обследованных лиц варьировало в широких пределах. Таким образом, у людей с избыточной массой тела и ожирением повышение выраженности нарушений биохимического статуса сопровождалось изменением иммунологических показателей. Можно предположить, что изменение параметров, характеризующих состояние липидного обмена иммунного статуса, происходит взаимосвязано. Это позволяет ожидать, что коррекция липидного обмена и окислительноэнергетического гомеостаза приведет к нормализации иммунного статуса людей с избыточной массой тела и ожирением. В комплекс базового санаторно-курортного лечения (СКЛ) входили базисная диета, индивидуально подобранный двигательный режим и
бальнеопроцедуры - углекислые ванны с концентрацией углекислоты 2 г/л, гидрокомплекс (лечебный душ - сауна - контрастные ванны), массаж воротниковой зоны. Санаторно-курортное лечение в течение 20 дней нормализовало содержание холестерина и триа-цилглицеролов в сыворотке крови, активность супероксиддисмутазы и глутатионре-дуктазы эритроцитов у людей 1-й группы, вместе с тем оно не влияло на биохимические и иммунологические показатели сыворотки и эритроцитов людей 2-й и 3-й групп.
Коррекцию массы тела у лиц 3-й группы проводили путем применения ингибитора желудочно-кишечных липаз орлистата. Препарат вводили по 120 мг 3 раза в день во время еды в течение 20 суток на фоне гипокало-рийной (редукция суточной калорийности рациона на 30%) диеты (ГКД). Прием орли-стата снижал массу тела, содержание триа-цилглицеролов и холестерина. Препарат не влиял на содержание ДК и МДА в плазме крови, на активность СОД и ГР, концентрацию АГП, МДА, БФГ и АТФ в эритроцитах. После приема орлистата в крови уменьшалось содержание Р-каротинов, витаминов А и Е, снижалось количество СБ3 и СБ4, содержание ИЛ-6 и ФНОа.
У лиц с содержанием БФГ в эритроцитах, превышающем 4 мкмоль/мл, введение каска-тола (по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней) повышало концентрацию Р-каротина, витаминов А и Е в крови, активность антиок-сидантных ферментов, СОД и ГР, снижало содержание продуктов ПОЛ (АГП и МДА) в эритроцитах, нормализовало показатели функционально-метаболической активности лейкоцитов (ФИ, ФЧ, НСТ-тест), содержание СБ3 и СБ4. У лиц со сниженным содержанием БФГ и АТФ в эритроцитах (БФГ < 4 мкмоль/л) антиоксидантный препарат уменьшал, но не нормализовал выраженность иммунометаболических сдвигов.
Введение обследуемым лицам рибоксина и милдроната внутрь (соответственно по 200 и 250 мг 2 раза в день в течение 10 дней) нормализовало (независимо от содержания макроэргических соединений в эритроцитах) все иммунометаболические сдвиги, вызываемые применением орлистата на фоне ГКД (табл. 1, 2). Вместе с тем препараты не ослабляли вызываемого ГКД и орлистатом сни-
Таблица 1
Влияние антиоксидантов и энергизаторов на метаболические параметры сыворотки и эритроцитов
при ожирении и введении орлистата на фоне ГКД
Показатели Контроль Ожирение Ожирение, ГКД, орлистат
Введение каска-тола Введение рибоксина и милдрона-та
1 2 3 4
Сыворотка крови
ТАГ, ммоль/л 1,7±0,2 2,9±0,4*1 2,2±0,3*1,2 1,6±0,3*2,3
ХОЛ, ммоль/л 4,6±0,3 6,4±0,5*1 5,6±0,4*1,2 4,7±0.3*2,3
ДК, нмоль/л 3,5±0,2 4,9±0,3*1 4,1±0,1*1,2 3,7±0,2*2,3
МДА, мкмоль/л 2,8±0,1 4,2±0,3*1 2,8±0,2*1,2 2,8±0,2*2,3
Эритроциты
СОД, ЕД/мл 61,3±3,0 46,3±2,3*1 51,0±2,4*1,2 58,7±3,1*2,3
ГР, мкмоль/мл 119,4±16,8 114,6±13,2 120,7±15,6 124,1±17,6
АГП, ДВ2ээ/мл 1,4±0,4 2,7±0,5*1 1,9±0,4*1,2 1,5±0,4*2,3
МДА, мкмоль/м 45,2±3,6 59,4±4,2*1 52,6±3,9*1,2 47,0±3,9*2,3
БФГ, мкмоль/мл 5,9±0,3 3,6±0,2*1 4,2±0,02*1,2 5,4±0,3*2,3
АТФ, мкмоль/мл 1,3±0,1 0,8±0,1*1 1,0±0,1*1 1,2±0,1*2
Таблица 2
Влияние антиоксидантов и энергизаторов на иммунологические параметры при ожирении
и введении орлистата на фоне ГКД
Показатели Контроль Ожирение Ожирение, ГКД, орлистат
Введение каскатола Введение рибоксина и милдрона-та
1 2 3 4
ФИ, % 38,4±4,6 24,8±2,6 31,7±3,5*1,2 37,2±4,5*2,3
ФЧ, число частиц 3,3±0,2 1,9±0,*1 2,4±0,2*1,2 3,5±0.3*2,3
НСТсп., % 13,2±1,2 8,6±0,8Ф1 10,7±1,1*1,2 13,8±1,3*2,3
НСТ инд., % 38,0±3,1 23,5±2,6^ 32,5±2,8*1,2 36,1±3,2*2,3
СБ3, 109/л 1,26±0,10 0,82±0,07^ 1,01±0,08*1,2 1,31±0,10*2,3
СБ4, 109/л 1,13±0,06 0,45±0,03^ 0,72±0,04*1,2 1,19±0,07'2,3
СБ8, 109/л 0,72±0,04 0,74±0,04 0,71±0,03 0,70±0,03
СБ20, 109/л 0,51±0,02 1,0±0,04*1 0,83±0,03*1,2 0,78±0,03*2,3
ИЛ 1, пкг/мл 32,7±5,2 30,8±5,3 30,2±5,1 33,1±5,0
ИЛ 4, пкг/мл 20,9±3,3 22,0±3,1 20,3±3,4 21,6±3,2
ИЛ 6, пкг/мл 47,4±4,0 49,5±5,2 48,0±4,5 46,7±4,6
ФНОа, пкг/мл 61,4±4,5 387,4±25,3^ 205,3±36,8*1,2 66,3±5,1*2,3
Таблица 3
Влияние антиоксидантов и энергизаторов на функциональную активность клеток крови
при алиментарном нарушении гомеостаза
Обследуемые лица НАДФН-оксидаза ПЯЛ ФДФ лимфоцитов М§2+-АТФаза эритроцитов МДА тромбоцитов
Контроль 1,34+0,15 0,96+0,22 0,66+0,08 0,61+0,02
Ожирение 0,59+0,11*1 0,48+0,10*1 0,35+0,07*1 0,82+0,04*1
Ожирение, введение антиоксидантов 0,93+0,14*1,2 0,43+0,16*1,2 0,32+0,04*1,2 0,64+0,02*1,2
Ожирение, введение энергизаторов 0,62+0,12*1,3 0,65+0,15*1,3 0,49+0,06*1,3 0,79+0,04*1,3
жения массы тела.
В реализации иммунологических функций принимают участие ПЯЛ, лимфоциты, эритроциты и тромбоциты. Метаболическими маркерами иммунологических функций ПЯЛ является активность НАДФН-оксидазы [18],
лимфоцитов - концентрация ФДФ [10], эрит-
2+
роцитов - активность -АТФазы [12] и тромбоцитов - содержание МДА [16].
Результаты проведенных исследований показали, что при ожирении, сопровождающемся низким содержанием БФГ в эритроцитах, снижается активность НАДФН-оксидазы 2+
ПЯЛ и М§ -АТФазы эритроцитов, снижается концентрация ФДФ в лимфоцитах и повышается содержание МДА в тромбоцитах. Введение каскатола уменьшает выраженность изменений содержания МДА и активность НАДФН-оксидазы. Применение регуляторов энергетического обмена (рибоксина и милд-роната) повышает содержание ФДФ и активность М§2+-АТФазы (табл. 3).
У лиц с ожирением содержание Р-каротина, ретинола и токоферола было выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Орли-стат в сочетании с ГКД снижал содержание жирорастворимых витаминов до уровня, характерного для здоровых людей. Введение каскатола или рибоксина с милдронатом не влияло на уровень витаминов в крови. Это свидетельствует об отсутствии зависимости между содержанием в крови эндогенных антиоксидантов липидной природы и иммуно-метаболическими сдвигами при лечении ор-листатом больных ожирением. Вероятно, развитие этих сдвигов обусловлено нарушением энергетического статуса клеток, не связанных
с обеспечением их жирорастворимыми витаминами.
Рибоксин и милдронат повышают энергообеспечение клеток. Рибоксин увеличивает интенсивность гликолитической генерации АТФ вследствие повышения активности лак-татдегидрогеназы, обеспечивающей сохранение концентрации цитоплазматического НАД+ [24]. Образующийся из инозина 2,3-бифосфоглицерат повышает эффективность диссоциации оксигемоглобина и вследствие этого увеличивает поступление в ткани кислорода [23]. Милдронат ингибирует карни-тинзависимый транспорт ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрий, замедляет образование внутримитохондриального ацетил-КоА и цитрата, ослабляет цитратный белок гликолиза на этапе, катализируемом фосфофруктокиназой [14]. Гликолиз является основным путем генерации энергии в иммун-ноцитах, следовательно, ускорение этого процесса, вызываемое рибоксином и милдро-натом, повышает функциональную активность клеток иммунной системы. Наряду с улучшением энергообеспечения иммуноци-тов, рибоксин и милдронат по отдельности, и особенно в сочетании, вызывают антиокси-дантный эффект [3]. Обращает на себя внимание зависимость между влиянием изучаемых препаратов на энергетический потенциал эритроцитов и иммунный статус лиц с избыточной массой тела и ожирением, содержащихся на гипокалорийной диете и лечившихся орлистатом. При низком содержании в эритроцитах БФГ (< 4 мкмоль/л) антиоксиданты уменьшали выраженность изменений показателей, характеризующих иммунный статус, а энергизаторы нормализовали их.
Это свидетельствует об участии эритроцитов в реализации влияния регуляторов энергетического обмена на иммунологические функции при лечении лиц с избыточной массой тела и ожирением орлистатом. Результаты проведенных наблюдений показывают, что концентрация БФГ в эритроцитах может быть дискриминантным признаком, позволяющим прогнозировать эффективность применения антиоксидантов и регуляторов энергетического обмена с целью коррекции иммуноме-таболических сдвигов, индуцируемых орли-статом при лечении избыточной массы тела и ожирения.
Принимая во внимание изложенное, можно сделать вывод, что при коррекции имму-нометаболических сдвигов, вызываемых
применением ГКД и орлистата, рибоксин в сочетании с милдронатом оказывается более эффективным, чем использование каскатола. Таким образом:
1. У лиц с избыточной массой тела и ожирением в сыворотке крови повышено содержание триацилглицеролов, холестерина, ДК и МДА, активность АЛТ и АСТ, в эритроцитах снижена концентрация БФГ и АТФ, активность СОД и ГП, повышено содержание АГП и МДА, снижена ФМА ПЯЛ, нарушено соотношение субпопуляций лимфоцитов, увеличено содержание ФНОа.
2. Применение каскатола уменьшало выраженность показателей иммунометаболиче-ского статуса у лиц с низким содержанием БФГ и нормализовало эти показатели у лиц с высоким содержанием макроэргических соединений в эритроцитах.
3. Применение рибоксина с милдронатом нормализовало показатели иммунометаболи-ческого статуса у всех лиц с избыточной массой тела, находившихся на гипокалорийной диете и лечившихся орлистатом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акмаев И.Г., Сергеев В.Г. Нейроиммуноэндокринология жировой ткани // Усп. физиол. наук. - 2002. - Т. 33, № 2. - С. 3-16.
2. Байбурин Ф.Я., Бровкина И.Л., Прокопенко Л. Г. Коррекция иммунометаболических последствий нарушения липидного обмена. -Курск, 2000. - 140 с.
3. Бекетов И.А., Маметова А.Н., Полевик И.В. и др. Сравнительная характеристика цереброва-
зопротекторных эффектов милдроната, рибоксина и их комбинации при моделировании нарушений мозговой гемодинамики // Экспе-рим. и клинич. фармакол. - 2000. - Т. 63, № 6. - С. 18-21.
4. Бенисевич В.И., Идельсон Л.И. Образование перекисей непредельных жирных кислот в оболочке эритроцитов при болезни Маркиа-фава-Микели // Вопросы мед. химии. - 1973. -Т. 19, вып. 6. - С. 596-599.
5. Бутрова С.А. Сибутрамин (Меридиа) в лечении ожирения: опыт применения в России // Клиническая фармакология и терапия. -
2001. - № 10(2). - С. 55-58.
6. Виноградова И.Л., Багрянцева С.Ю., Дер-виз Г.В. Метод одновременного определения
2, 3 - ДФГ и АТФ в эритроцитах // Лаб. дело. -1980. - № 7. - С. 424-426.
7. Денисюк Т.А. Угнетение иммунологических функций и их коррекция при алиментарном нарушении гомеостаза // Курский науч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье". - 2003. -№ 4. - С. 29-37.
8. Денисюк Т.А., Прокопенко Л.Г. Иммуномодулирующее действие метаболических регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях гомеостаза // Курский на-уч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье" -2003. - № 4. - С. 38-45.
9. Ершова Е.В. Клиническая, метаболическая и гормональная эффективность применения ор-листата у пациентов с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№ 1. - С. 34-37.
10. Коровкин Б.Ф., Беляева Н.Ф., Краевой С.А. и др. Изменение содержания фруктозо-2,6-бисфосфата в лимфоцитах периферической крови больных сахарным диабетом // Вопр. мед. химии. - 1999. - Т. 45, вып. 3. - С. 232237.
11. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987. - 365 с.
12. Лазарева Г.А., Бровкина И.Л., Прокопенко Л. Г. Индукция иммуномодулирующей активности стромы эритроцитов // Курский на-уч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье". -
2002. - № 4. - С. 67-72.
13. Макаренко Е. В. Комплексное определение активности супероксиддисмутазы и глутати-онредуктазы в эритроцитах у больных с хроническими заболеваниями печени // Лаб. дело. - 1988. - № 11. - С. 48-50.
14. Мари Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. - М.: Мир., 1993. - Т. 1. -374 с.
15. Медведев А.Н., Чаленко В.В. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза // Лаб. дело. - 1991. - № 2. - С. 19-20.
16. Негреску Е.В., Лебедев А.В., Балденков Г.Н. и др. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов и рецепторзависимое увеличение концентрации Са 2+ в тромбоцитах человека // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т. 38, вып. 1 -С. 36-39.
17. Прокопенко Л.Г., Байбурин Ф.Я., Конопля А . И. Питание, гиперлипидемия и иммунитет. - Курск, 1997. - 140 с.
18. Рыбников В.Н., Бровкина И.Л. Функционально-метаболическая активность лейкоцитов и ее коррекция лизоцимом при острой кровопо-тере // Курский науч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье". - 2002. - № 4. - С. 93-97.
19. Рыжикова Г.Ф., Вишняков С.И. Методическое пособие по выделению, очистке и определению активности транспортных АТФаз в органах и тканях животных. - Воронеж, 2005. - 31 с.
20. Сейленс Л.Б. Ожирение. Эндокринология и метаболизм: пер. с англ. (ред. Ф. Фелинг). -М.: Медицина, 1985. - Т. 2. - С. 259-308.
21. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Соврем. методы в биохимии / Ред. В.Н. Орехович. - М.: Медицина, 1977. - С. 6364.
22. Стальная И.Д., Гаршивили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Соврем. методы в биохимии / Ред. В.Н. Орехович. - М.: Медицина, 1977.- С. 66-68.
23. Страйер Л. Биохимия. - М.: Мир, 1985. -Т. 2. - 308 с.
24. Французова С.Б., Кривелевич В.Я., Пархо-нюк В. П. Фармакодинамика рибоксина (инозина) // Фармакология и токсикология. - 1984. - T. 111, № 1. - С. 115-118.
25. Щербаков В.И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности нейтрофилов к стимуляторам // Лаб. дело. - 1989. - № 2. - С. 3033.
26. Guerciolini R., Pace D., Zhi J. The effect of orl-istat (Xenical) on systemic lipase activities // Poster of obesity (NAASO) Annual Congress. Cancun. November 1997. Obesity Res. - 1997, 5 (suppl. 1). Abstract. - P. 52.
27. Mc Ginnis J., Folge W. Actual causes of death in United States // JAMA. - 1993. - V. 270. -P. 2207-2212.
28. Melia A., Mulligan T., Zhi J. The effect of orlistat on the pharmacokinetics of phenyfoin in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. - 1996. - V. 36. -P. 654-658.
29. Schrefer J. Mosby Gen Rxi a comprehensive reference for generic and brand prescription drugs // 11th ed. St. Louis., Mosby. - 2001. - P. 43-47.
30. Sunyer F. Medical hazards of obesity. // Ann. Jntern Med. - 1993. - V. 119. - P. 655-660.
31. Zhi J., Melia A., Guerciolini R. et al. Retrospective population - based analysis of the dose - response (fecal fat excretion) relationship of orlistat in normal and obese volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. - 1994. - V. 56. - P. 82-85.
32. Zhi J., Melia A., Eggers H. et al. Review of limited systemic absorption of orlistat, a lipase inhibitor, in health human volunteers // J. Clin. Pharmacol. - 1995. - V. 35. - P. 1103-1108.
