CC BY
9
опухоли женской репродуктивном системы
Том 17 / Vol. 17 tumors of female reproductive system Оригинальные статьи
DOI: 10.17650/1994-4098-2021-17-4-48-55 (cc)
Иммунологические предикторы терапевтической эффективности применения эрибулина при местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы: пилотное исследование
Л.А. Таширева1, Н.О. Попова1, В.В. Алифанов1, В.Е. Гольдберг1, Е.И. Коваленко2, Е.В. Артамонова2,
A.Г. Манихас3, Д.М. Пономаренко4, 5, Н.В. Левченко6, Е.И. Россоха7, С.Ю. Красильникова8, М.А. Зафирова9,
B.М. Перельмутер1
1НИИонкологии ФГБНУ«Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; Россия, 634009 Томск, пер. Кооперативный, 5;
2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24;
31-е онкологическое (хирургическое) отделение СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; Россия, 198255Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56;
4ГБУЗ «Иркутский областной онкологический диспансер»; Россия, 665709 Братск, ул. Студенческая, 1; 5Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 664049 Иркутск, ул. Юбилейный микрорайон, 100к4;
6ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; Россия, 197758 Санкт-Петербург, ул. Ленинградская, 68А;
7КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер»; Россия, 656049 Барнаул, Социалистический проспект, 50; 8ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер»; Россия, 620137Екатеринбург, ул. Комсомольская, 11; 9ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 620028 Екатеринбург, ул. Студенческая, 3
о
Контакты: Любовь Александровна Таширева [email protected]
Введение. Трижды негативный рак молочной железы не имеет специфических точек приложения для химиотерапии и неблагоприятен по прогнозу течения. Одним из препаратов, широко применяемых у данной когорты больных, является эрибулин, обладающий, помимо антимитотического действия, влиянием на микроокружение опухоли. Актуальным представляется поиск биологических критериев, которые позволят предсказать эффективность препарата, что позволило бы отбирать пациентов, которым могут быть наиболее полезны определенные схемы терапии. о Цель исследования - выявить иммунологические предикторы терапевтической эффективности применения эрибу-
£ лина у пациентов с местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.
S Материалы и методы. В исследование были включены 20 больных местно-распространенным и метастатическим
re трижды негативным раком молочной железы, у 50 % наблюдался короткий ответ (выживаемость без прогрессиро-
Ж вания <3 мес) на терапию эрибулином, а у 50 % - длительный (выживаемость без прогрессирования >б мес).
Мультиплексная иммунофлуоресценция была использована для определения субпопуляционного состава опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и экспрессии ими PD1. Получение и анализ изображений были проведены с помо-ге щью системы Vectra® 3.0 и программного обеспечения InForm® (Akoya Biosciences, США).
s Результаты. Показано, что отношение количества PD1-отрицательных к количеству PD1-положительных CD20+ В-лим-
фоцитов <5,5 ассоциировано с длительной эффективностью применения эрибулина у пациентов с местно-распро-страненным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы. 0 Заключение. Соотношение количества PD1-отрицательных и PD1-положительных CD20+ B-лимфоцитов можно
g рассматривать как возможный маркер для прогнозирования эффективности эрибулина у пациентов с местно-рас-
g пространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, эрибулин, опухолевое микроокружение
Том 17 / Vol. 17
Для цитирования: Таширева Л.А., Попова Н.О., Алифанов В.В. и др. Иммунологические предикторы терапевтической эффективности применения эрибулина при местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы: пилотное исследование. Опухоли женской репродуктивной системы 2021;17(4):48-55. DOI: 10.17650/ 1994-4098-2021-17-4-48-55.
Microenvironment-related predictive markers of the therapeutic effectiveness of eribulin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: pilot study
L.A. Tashireva1, N.O. Popova1, V.V. Alifanov1, V.E. Goldberg1, E.I. Kovalenko2, E.V. Artamonova2, A.G. Manikhas3, D.M. Ponomarenko4,5, N. V. Levchenko6, E.I. Rossokha7, S. Yu. Krasilnikova8, M.A. Zafirova9, V.M. Perelmuter1
1Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; 5Kooperativnyy Per., Tomsk 634009, Russia;
2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 3Department of Surgical Oncology No. 1, Saint Petersburg Clinical Oncology Dispensary; 56 Prospekt Veteranov, Saint Petersburg 198255, Russia;
4Irkutsk Regional Oncology Dispensary; 1 Studencheskaya St., Bratsk 665709, Russia;
5Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education, a branch of Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; 100k4 Yubileynyy District, Irkutsk 664049, Russia;
6Saint Petersburg Clinical Research and Practical Center for Specialized Medical Care (Oncological), Ministry of Health of Russia;
68A Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia;
7Altai Regional Oncology Dispensary; 50 Sotsialisticheskiy Prospekt, Barnaul 656044, Russia;
8Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary; 11 Komsomolskaya St., Ekaterinburg 620137, Russia
9Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Studencheskaya St., Ekaterinburg 620028, Russia
Contacts: Lyubov Aleksandrovna Tashireva [email protected]
Background. Triple negative breast cancer has no specific treatment sites for chemotherapy and is unfavorable in terms of prognosis. One of the drugs widely used in this cohort of patients is eribulin, which in addition to its antimitotic effect has an effect on the tumor microenvironment. The search for biological criteria that will allow predicting the effectiveness of the drug is assumed relevant since it will help to select patients who may receive the most benefit from certain therapy regimens.
Objective: identification of immunological predictors of the therapeutic effectiveness of eribulin in patients with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer.
Materials and methods. The study included 20 patients with locally advanced and metastatic triple negative breast cancer. 50 % had a short-term response (progression-free survival <3 months) to eribulin therapy, and 50 % had a long-term response (progression-free survival >6 months). Seven-color immunofluorescence was used to determine the subpopulation composition of tumor-infiltrating lymphocytes and their PD1 expression. Image acquisition and analysis were performed using the Vectra® 3.0 system and InForm® software (Akoya Biosciences, USA). Results. It has been shown that the ratio of the number of PDl-negative to PDl-positive CD20+ B-lymphocytes less than 5.5 associated with the long-term effectiveness of eribulin in patients with locally advanced or metastatic triple negative breast cancer.
Conclusion. The results showed that the ratio of the number of PDl-negative to PDl-positive CD20+ B-lymphocytes can be considered as a possible marker to predict the effectiveness of eribulin in patients with breast cancer.
Key words: breast cancer, eribulin, tumor microenvironment
For citation: Tashireva L.A., Popova N.O., Alifanov V.V. et al. Microenvironment-related predictive markers of the therapeutic effectiveness of eribulin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: pilot study. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2021;17(4):48-55. (In Russ.). DOI: 10.17650/ 1994-4098-2021-17-4-48-55.
Введение винкаалкалоидов [2]. Эрибулин связывается с конца-
Основным цитотоксическим механизмом действия ми микротрубочек и вызывает их сверхстабилизацию
эрибулина мезилата (эрибулин) является прекращение (т. е. вынужденное удлинение). Таксаны же действуют
деления клеток путем ингибирования удлинения мик- внутри микротрубочек и вызывают их укорочение пу-
ротрубочек [1]. Стоит отметить, что механизм действия тем деполимеризации. До настоящего времени пре-
эрибулина отличается от такового других антимито- имущество данного механизма действия остается не-
тических агентов, таких как таксаны или производные ясным [3]. Помимо антимитотического механизма
о
о £ £
<о
Том 17 / Vol. 17
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
действия эрибулина выделяют другие. Так, на экспериментальных моделях и клеточных культурах показаны эрибулин-опосредованное подавление эпители-ально-мезенхимального перехода опухолевых клеток [4], а также стимуляция сосудистого ремоделирования опухоли [5]. Описаны также эффекты эрибулина на опухолевое микроокружение. Наиболее распространенный индикатор для мониторинга иммунного ответа — доля опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) в строме опухоли — описан как прогностический фактор и предиктор терапевтической эффективности эрибулина. Так, пациенты с трижды негативным раком молочной железы (РМЖ), имеющие высокий уровень TILs, демонстрировали значительно большую продолжительность безрецидивной выживаемости, чем пациенты с низким уровнем TILs, при этом достоверных различий в продолжительности безрецидивной выживаемости вне зависимости от молекулярно-генетического типа РМЖ или у пациентов, страдающих РМЖ, отличным от трижды! негативного типа, обнаружено не было [6]. Показано влияние терапии эрибулином на изменение статуса PD1 и экспрессии лимфоцитарных маркеров. Ответ на эрибулин был достоверно сопряжен со сменой характера экспрессии PD-L1 и FOXP3 на противоположный [7].
Свидетельства о том, что возможным механизмом противоопухолевого действия эрибулина является модификация микроокружения опухоли, позволяют рассматривать параметры микроокружения в качестве возможных предикторов эффективности терапии эри-булином параметры микроокружения опухоли.
Цель настоящего исследования — выявить иммунологические предикторы терапевтической эффективности химиотерапии эрибулином среди пациентов с местно-распространенным или метастатическим трижды негативным РМЖ.
Материалы и методы
В открытом ретроспективном многоцентровом обсервационном нерандомизированном ассоциативном исследовании после согласования с локальным этическим комитетом (№ 7 от 01.04.2019) при письменном согласии пациентов (п. 3, ст. 13 Федерального закона Российской Федерации № 323-Ф3 от 21 ноября 2011 г.) проведено взятие образцов инвазивного РМЖ пациентов (n = 20), проходивших лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ, Санкт-Петербургском клиническом научно-практическом центре специализированных видов медицинской помощи (онкологическом), Свердловском областном онкологическом диспансере, Алтайском краевом онкологическом диспансере, Иркутском областном онкологическом диспансере, Городском клиническом онкологическом диспансере г. Санкт-Петербурга. Критериями включения пациен-
тов в исследование являлись возраст пациентов старше 18 лет, гистологическое подтверждение инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа, трижды негативный молекулярно-биологический подтип. Предшествующая терапия должна была включать антрациклины и препараты таксанового ряда в адъю-вантном или метастатическом режиме терапии. Предшествующая терапия должна была включать эрибулин по поводу распространенного заболевания. Были сформированы 2 группы: пациенты с длительным ответом на терапию эрибулином (выживаемость без про-грессирования >6 мес) (n = 10) и с коротким ответом на терапию эрибулином (выживаемость без прогрес-сирования <3 мес) (n = 10). Были оценены клинико-патологические характеристики пациентов, включая возраст, размер опухоли, степень злокачественности, стадию, наличие гематогенных метастазов.
Гистологическая оценка. Все гистопатологические параметры, использованные в этом исследовании, были получены из исходных патологоанатомических заключений и карт больных и рассмотрены 2 независимыми патологами. Количественная оценка TILs в образцах опухоли проводилась с использованием Руководства международной рабочей группы по оценке TILs от 2018 г. [8].
TSA-ассоциированное мультиплексное иммунофлу-оресцентное исследование. Анализ субпопуляционного состава TILs и экспрессии ими белков PD1 и PD-L1 проводили с помощью метода TSA-ассоциированной мультиплексной иммунофлуоресценции. Автоматизированная система количественной визуализации Vectra® 3.0 (Akoya Biosciences, США) использовалась для получения изображений, а программное обеспечение InForm® (Akoya Biosciences, США) — для выполнения анализа изображений. В программном обеспечении InForm® для фенотипирования использовался подход машинного обучения для идентификации и классификации клеток. В каждом образце были проанализированы изображения всего препарата за исключением областей с артифициальным окрашиванием или плохим качеством. Использовалась следующая панель антител: против CD3 (Dako, 4B12), против CD8 (Biocare, SP16), против CD20 человека (Biocare Medical, L26), против PD1 (Origene, UMAB199), против FOXP3 (Biocare, 236A/E7), против PD-L1 (Ventana, SP142). Доля клеток рассчитывалась в процентах от числа всех TILs.
Статистический анализ. Статистический анализ был проведен с помощью пакетов программ Statistica 12 (StatSoft Inc.) и Prism 9 (GraphPad). Статистические сравнения проводились с использованием критерия Манна—Уитни или Краскела—Уоллиса для независимых непараметрических переменных. Для категориальных переменных использовался точный критерий Фишера. ROC-анализ был использован для оценки
Том 17 / Vol. 17
прогностической эффективности признака. Рассчитывалась площадь под кривой (AUC), доверительный интервал (ДИ), а также значения чувствительности и специфичности для определения точности критерия. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ был использован для оценки предиктивной значимости параметров. Все значенияp были двусторонними, а значения <0,05 считались статистически значимыми.
Результаты
Когорты пациентов с коротким и длительным ответом на терапию эрибулином были сопоставимы по клиническим характеристикам и патологическим параметрам опухоли (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов (n = 20, все с трижды негативным раком молочной железы)
Table 1. Patient characteristics (n = 20, all with triple negative breast cancer)
Щ Короткий ответ (n = 10) Short-term response (n = 10)
Показатель Parameter
Возраст, лет Age, years 57 (37-78) 56 (28-76) p = 0,476
Размер первичной опухоли, см Primary tumor size, cm 2,4 (1,3-4,7) 2,9 (1,5-4,4) p = 0,569
Степень злокачественности, n (%): Grade of malignancy, n (%): 1 2 3 0 3(30,0) 7 (70,0) 0 2 (20,0) 8 (80,0) p >0,9999
Стадия, n (%): Stage, n (%): I II III IV 0 4 (40,0) 3 (30,0) 3 (30,0) 0 3(30,0) p >0,9999 3 (30,0) p >0,9999 4 (40,0) p >0,9999
Гематогенные метастазы, n (%) Hematogenous metastases, n (%) 6 (60,0) 5 (50,0) p >0,9999
лимфоциты, FoxP3+ Т-регуляторные (Те;) — лимфоциты, другие CD3+ Т-лимфоциты и CD20+ В-лимфо-циты (рис. 2).
Во всех рассмотренных случаях встречались CD8-лимфоциты и Т-регуляторные лимфоциты. В-лим-фоциты с одинаковой частотой встречались в группах пациентов в зависимости от эффективности терапии эрибулином (в 80,0 % (8/10) случаев у пациентов с длительным ответом на терапию эрибулином и в 100 % (10/10) случаев у пациентов с коротким ответом, р = 1,000).
Количество клеток различных субпопуляций лимфоцитов не различалось в зависимости от ответа пациентов на терапию эрибулином (см. рис. 2). Затем было рассчитано отношение клеток определяемых субпопуляций без экспрессии PD1 к клеткам, экспрес-сирующим PD1 на своей поверхности (рис. 3).
0,4813
100
80
60
40
20 -
î* •
Длительный ответ / Короткий ответ /
Long-term response Short-term response
Вариант ответа на терапию эрибулином / Type to response to eribulin therapy
100 и
80-
40.
20.
В исследовании был определен уровень Т1Ьв, экс-прессирующих и не экспрессирующих PD1, в изучаемых когортах пациентов (рис. 1).
Различий в уровне Т^, экспрессирующих и не экспрессирующих PD1, у пациентов с коротким и длительным ответом на терапию эрибулином обнаружено не было. В исследовании определялись следующие субпопуляции лимфоцитов: CD8+ цитотоксические
0,4359
*___«
i
Длительный ответ/ Long-term response
Короткий ответ/ Short-term response
Вариант ответа на терапию эрибулином / Type to response to eribulin therapy
Рис. 1. Уровень TILs, экспрессирующих и не экспрессирующих PD1, у пациентов с коротким и длительным ответом на терапию эрибулином: а — PDl-отрицательные TILs; б — PDl-положительные TILs Fig. 1. Levels of TILs expressing and not expressing PD1 in patients with a short-term and long-term response to eribulin therapy: а — PDl-negative TILs; б - PDl-postitve TILs
CT
о
о £ £ re
a
0
б
60
0
^¿оп опухоли женской репродуктивной системы Том 17 / Vol. 17 tumors of female reproductive system
Оригинальные статьи
Длительный ответ / Короткий ответ / Long-term response Short-term response
CD8+PD1+ CD8+PD1— CD20+PD1+ CD20+PD1-Foxp3+PD1-Foxp3+PD1+ Other CD3+PD1+ Other CD3+PD1-
Рис. 2. Субпопуляционный состав лимфоцитов (CD8+ (А), CD3+ (Б), CD20+ (В) и Foxp3+ (Г)) в микроокружении опухоли больных с длительным и коротким ответом на терапию эрибулином
Fig. 2. Subpopulation composition of lymphocytes (CD8+ (A), CD3+ (Б), CD20+ (В) and Foxp3+ (Г)) in the tumor microenvironment of patients with a long-term and short-term response to eribulin therapy
CD3 0,9118
100
50
Длительный ответ / Короткий ответ /
Long-term response Short-term response
Вариант ответа на терапию эрибулином / Type to response to eribulin therapy
CD8 0,4240
100
50
0
Длительный ответ / Короткий ответ /
Long-term response Short-term response
Вариант ответа на терапию эрибулином / Type to response to eribulin therapy
0
ет о
о £ £ re
о S S re
100
50
CD20 0,0068
Длительный ответ / Long-term response
Короткий ответ / Short-term response
Вариант ответа на терапию эрибулином / Type to response to eribulin therapy
100 -
50
Treg
0,6042
Длительный ответ /
Long-term response
Короткий ответ/
Short-term response
Вариант ответа на терапию эрибулином / Type to response to eribulin therapy
Рис. 3. Отношение количества клеток инфильтрата без экспрессии PD1 к клеткам, экспрессирующим PD1 на своей поверхности, в зависимости от ответа пациентов на терапию эрибулином
Fig. 3. The ratio of the number of cells of the infiltrate without PD1 expression to cells expressing PD1 on their surface depending on the response of patients to eribulin therapy
0
0
Оригинальные статьи
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том 17 / Vol. 17
Было показано, что отношение количества CD20+ лимфоцитов без экспрессии PD1 к CD20+ лимфоцитам, экспрессирующим PD1 на своей поверхности, было меньше у больных с длительным ответом на терапию эрибулином по сравнению с больными, имеющими короткий ответ (2,19 (1,02-3,39) и 8,87 (4,97-100) соответственно, p = 0,0068). Для оценки предиктивной ценности обнаруженного различия и порогового значения параметра был проведен ROC-анализ (рис. 4).
Было показано, что отношение количества CD20+ лимфоцитов без экспрессии PD1 к клеткам, экспрессирующим PD1 на своей поверхности, ассоциировано с вариантом ответа на терапию эрибулином у пациентов с трижды негативным РМЖ. Площадь под кривой составила 0,85 (95 % ДИ 0,66-1,00; р = 0,0082), а пороговое значение эффективности предсказательного маркера (отношения количества PD1-отрицательных CD20+ лимфоцитов к количеству PD1-положительных CD20+ лимфоцитов) равнялось 5,5. Чувствительность предиктивного критерия составила 80,0 %, а специфичность - 90,0 %.
У пациентов, в ткани первичной опухоли которых отношение количества PD1-отрицательных CD20+ лимфоцитов к количеству PD1-положительных CD20+ лимфоцитов было >5,5, длительный эффект терапии эрибулином наблюдался в 20,0 % (2/ 10) случаев, в то время как у пациентов, имевших значение данного параметра <5,5, - в 90,0 % (9/10) (р = 0,0027). При этом относительный риск короткого ответа на терапию эри-булином при отношении количества PD1-отрицательных CD20+ лимфоцитов к количеству PD1-положительных CD20+ лимфоцитов >5,5 составил 8,00 (95 % ДИ 1,2152,69).
Для оценки предиктивной ценности клинических, патологических и иммунологических параметров использовался однофакторный и многофакторный регрессионный анализ (табл. 2). Изучаемые параметры были последовательно испытаны в качестве предикторов эффективности терапии эрибулином в однофак-торном регрессионном анализе. Далее все параметры, показавшие свою статистическую значимость, были включены в многофакторный анализ для подтверждения предиктивной состоятельности.
При проведении однофакторного регрессионного анализа выявлено, что с длительным ответом на терапию эрибулином ассоциированы такие факторы, как сохранное состояние менструальной функции, параметр Т1-2 и отношение количества PD1-отрица-тельных CD20+ лимфоцитов к количеству PD1-поло-жительных CD20+ лимфоцитов <5,5. Однако многофакторный регрессионный анализ подтвердил потенциальную предиктивную значимость только параметра отношения количества PD1-отрицательных CD20+ лимфоцитов к количеству PD1-положительных CD20+ лимфоцитов (р = 0,024).
100
80
60
40
20
1-1-Г
40 60 80
Специфичность, % / Specificity, %
1
100
Рис. 4. ROC-кривая значимости отношения количества PDl-отрицатель-ных CD20+лимфоцитов к количеству PDl-положительных CD20+ лимфоцитов в качестве предиктора эффективности терапии эрибулином Fig. 4. ROC curve of the significance of the ratio of the number of PD1-ne-gative CD20+ lymphocytes to the number of PDl-positive CD20+ lymphocytes as a predictor of the effectiveness of eribulin therapy
Обсуждение
Поиск дополнительных критериев прогноза эффективности терапии эрибулином у больных РМЖ является актуальным. В нашем исследовании мы оценивали предиктивную значимость иммунологических параметров микроокружения опухоли как маркеров терапевтической эффективности применения эрибу-лина у пациентов с местно-распространенным или метастатическим трижды негативным РМЖ. Известно, что высокий уровень TILs у больных трижды негативным РМЖ сопряжен с лучшей общей выживаемостью (отношение рисков 0,58 (95 % ДИ 0,48-0,71)) и выживаемостью без болезни (отношение рисков 0,66 (95 % ДИ 0,57-0,76)) [9]. Более того, подобная связь справедлива для TILs, экспрессирующих PD1. Полагают, что экспрессия PD1 указывает на повышенную иммунологическую противоопухолевую активность и является благоприятным прогностическим признаком [10]. Однако в нашем исследовании уровень TILs не различался у пациентов с длительным и коротким ответом на терапию эрибулином, как не различалась и частота встречаемости различных субпопуляций лимфоцитов, при этом значение имело отношение количества PD1 -отрицательных к количеству PD1 -положительных В-лимфоцитов. Большая доля PD1-положительных В-лимфоцитов в микроокружении опухоли являлась независимым предиктором длительного ответа на терапию эрибулином у больных местно-распространен-ным или метастатическим трижды негативным РМЖ. Известно, что эрибулин обладает иммуномодулирующим
о
о £ £
<о
0
0
Том 17 / Vol. 17
Таблица 2. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ значимости клинических, патологических и иммунологических параметров как предикторов длительного ответа на терапию эрибулином у больных с местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы
Table 2. Univariate and multivariate regression analysis of the significance of clinical, pathological and immunological parameters as predictors of long-term response to eribulin therapy in patients with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer
Однофакторный анализ Многофакторный анализ
Parameter Univariate analysis Multivariate analysis
Отношение шансов 95 %доверитель-ный интервал P Отношение шансов 95 % доверительный интервал р
Odds ratio 95 % confidence interval Odds ratio 95 % confidence interval ■
Менструальная функция (менопауза против сохранной) Menstrual function (menopause vi preserved) 19,60 2,25-167,23 0,009 2,54 0,41-15,87 0,398
Параметр Т (3—4 против 1—2) T parameter (3—4 vi 1—2) 3,02 1,10-9,19 0,032 0,78 0,45-2,86 0,287
Параметр N (1—3 против 0) N parameter (1—3 vi 0) 1,00 0,67-3,08 1,000 -
Параметр М (1 против 0) M parameter (1 vi 0) 0,18 0,01-1,98 0,245 -
Уровень Ki-67 (>50 против <50) Ki-67 level (>50 vi <50) 0,81 0,76-1,17 0,998 -
Неоадъювантная терапия («есть» против «нет») Neoadjuvant therapy (yes vi no) 0,34 0,02-4,52 0,367 -
Отношение количества PD1— CD20+ лимфоцитов к количеству PD1+ CD20+ лимфоцитов (>5,5 против <5,5) The ratio of the number of PD1- CD20+ lymphocytes to PD1+ CD20+ lymphocytes (>5.5 vi <5.5) 6,00 1,54-43,11 0,012 15,32 1,66-158,33 0,024
CT
о
о £ £ re
эффектом в ткани опухоли. Показано, что терапия эрибулином приводит к снижению количества Т-ре-гуляторных лимфоцитов и М2-макрофагов, а кроме того, может вызывать смену PD-L1 статуса опухоли с положительного на отрицательный [7]. Наличие В-лимфоцитов в микроокружении является свидетельством течения неблагоприятной иммуновоспалитель-ной реакции ^2-типа. Судя по большему количеству функционально неактивных В-лимфоцитов, экспрес-сирующих PD1, в группе пациентов с лучшей выживаемостью, возможно предположить, что мишенью действия эрибулина является неблагоприятная имму-новоспалительная реакция ^2-типа, проявления которой подавляются препаратом. Проведенное нами исследование позволило выявить возможный простой
предиктивный критерий эффективности терапии эри-булином у больных местно-распространенным или метастатическим трижды негативным РМЖ. Для подтверждения предиктивной ценности обнаруженного маркера требуется проведение проспективных исследований.
Заключение
Исследование показало, что с чувствительностью 80,0 % и специфичностью 90,0 % эффективность терапии эрибулином при трижды негативном инвазив-ном РМЖ можно прогнозировать на основе оценки соотношения количества PD1-отрицательных и PD1-по-ложительных В-лимфоцитов в микроокружении опухоли.
о S S re
Том 17 / Vol. 17
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kuznetsov G., Towle M.J., Cheng H. et al. Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389. Cancer Res 2004;64(16):5760-6.
2. Jordan M.A., Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer 2004;4(4):253-65.
3. Hüsemann L.C., Reese A., Radine C. et al. The microtubule targeting agents eribulin and paclitaxel activate similar signaling pathways and induce
cell death predominantly in a caspase-independent manner. Cell Cycle 2020;19(4):464-78. DOI: 10.1080/15384101.2020.1716144.
4. Yoshida T., Ozawa Y., Kimura T. et al. Eribulin mesilate suppresses experimental metastasis of breast cancer cells by reversing phenotype from epithelial-mesenchymal transition (EMT)
to mesenchymal-epithelial transition
(MET) states. J Br J Cancer 2014;110(6):1497-505.
5. Funahashi Y., Okamoto K., Adachi Y. et al. Eribulin mesylate reduces tumor microenvironment abnormality
by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models. Cancer Sci 2014;105(10):1334-42. DOI: 10.mi/cas.12488.
6. Kashiwagi S., Asano Y., Goto W. et al. Use of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to predict the treatment response
to eribulin chemotherapy in breast cancer. PLoS One 2017;12(2):e0170634. DOI: 10.1371/journal.pone.0170634.
7. Goto W., Kashiwagi S., Asano Y. et al. Eribulin promotes antitumor immune responses in patients with locally advanced or metastatic breast cancer. Anticancer Res 2018;38(5):2929-38.
8. Dieci M.V., Radosevic-Robin N., Fineberg S. et al. International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on
Breast Cancer. Update on tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer, including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ: A report of the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Semin Cancer Biol 2018;52(Pt 2):16-25. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.003.
9. Gao G., Wang Z., Qu X., Zhang Z. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2020;20(1):179. DOI: 10.1186/s12885-020-6668-z.
10. Brockhoff G., Seitz S., Weber F. et al. The presence of PD-1 positive tumor infiltrating lymphocytes in triple negative breast cancers is associated with a favorable outcome of disease. Oncotarget 2017;9(5):6201-12. DOI: 10.18632/oncotarget.23717.
Вклад авторов
Л.А. Таширева: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; Н.О. Попова, В.В. Алифанов, В.Е. Гольдберг, Е.И. Коваленко, Е.В. Артамонова, А.Г. Манихас, Д.М. Пономаренко, Н.В. Левченко, Е.И. Россоха, С.Ю. Красильникова, М.А. Зафирова: набор клинического материала, получение данных для анализа; В.М. Перельмутер: анализ полученных данных, научное редактирование рукописи. Authors' contribution
L.A. Tashireva: development of research design, obtaining data for analysis, analyzing the data obtained, writing the text of the article; N.O. Popova, V.V. Alifanov, V.E. Goldberg, E.I. Kovalenko, E.V. Artamonova, A.G. Manikhas, D.M. Ponomarenko, N.V. Levchenko, E.I. Rossokha, S.Yu. Krasilnikova, M.A. Zafirova: selection of clinical material, obtaining data for analysis; V.M. Perelmuter: analysis of the data obtained, scientific editing of the article.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
Financing. The article was published with the financial support of Eisai Co., Ltd. The authors bear full responsibility for the content of the article and editorial decisions.
CT
о
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (протокол № 7 от 01.04.2019). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. о
Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of Research Institute g
of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences (protocol No. 7 dated 01.04.2019). All patients signed g written informed consent to participate in the study.
Статья поступила: 22.11.2021. Принята к публикации: 17.12.2021. Article submitted: 22.11.2021. Accepted for publication: 17.12.2021.
