Иммунологические аспекты развития артериальной гипертензии и почечной дисфункции больных с хроническими заболеваниями суставов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СУСТАВОВ

А.В. Сафроненко

Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РостГМУ МЗиСР РФ пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия, 344022

Г.Г. Харсеева

Кафедра микробиологии ГОУ ВПО РостГМУ МЗиСР РФ пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия, 344022

Е.А. Выставкина

Ревматологическое отделение ГУЗ «Областная больница № 2» ул. 1-й Конной Армии, 33, Ростов-на-Дону, Россия, 344029

А.А. Демидова

Кафедра медицинской и биологической физики ГОУ ВПО РостГМУ МЗиСР РФ ул. Фурмановская, 100, Ростов-на-дону, Россия, 344068

И.А. Демидов

Кафедра внутренних болезней № 2 ГОУ ВПО РостГМУ МЗиСР РФ ул. Фурмановская, 100, Ростов-на-Дону, Россия, 344068

Статья посвящена изучению роли воспаления в развитии висцеральных поражений и сосудов при ревматоидном артрите как аутоиммунном заболевании с выраженным воспалительным компонентом. Установлено, что общие маркеры воспаления и провоспалительные цитокины повышены у больных ревматоидным артритом играют патогенетическую роль в повышении артериального давления и развитии хронической болезни почек.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, воспаление, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, цитокины.

Благодаря исследованиям последних лет доказано, что обязательным компонентом артериальной гипертензии (АГ) является эндотелиальная дисфункция [4]. Основная роль в развитии эндотелиальной дисфункции принадлежит «окислительному стрессу», который может развиваться на фоне нарушения функций фагоцитарных клеток, снижения антиоксидантной защиты, разбалансировки цитокиновой сети [3]. Циркулирующие активированные мононуклеарные фагоциты, продуцируя провоспалительные цитокины, способствуют увеличению экспрессии на эндотели-альных клетках ряда адгезивных молекул, секреции эндотелием провоспалитель-ных интерлейкинов и металлопротеиназ, воспалению интимы сосудов, а также изменяют сократимость гладкомышечных клеток сосудов, результатом чего является изменение тонуса сосудов [2]. Таким образом, иммунологический механизм может способствовать сосудистой эндотелиальной дисфункции, нарушению то-

нуса сосудов, изменению артериального давления (АД), скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в почках, особенно у больных с аутоимунными заболеваниями с выраженной продукцией провоспалительных медиаторов, к которым можно отнести ревматоидный артрит (РА).

Несмотря на полученные данные о корреляции почечного кровотока с уровнем интерлейкина-6 у здоровых мужчин [5], недостаточно доказательных сведений о влиянии аутоиммунного воспаления синовиальных оболочек на риск развития почечной патологии. В некоторых крупных проспективных эпидемиологических работах показана прогностическая значимость повышения С-реактивного белка (С-РБ)-маркера воспаления — в отношении развития почечной патологии [6]. Для оценки состояния цитокинового звена иммунитета и его вклада в патогенез повышенного АД, висцеропатий у больных ревматоидным артритом требуется комплексное изучение иммуномодуляторных пептидов.

Целью работы явилось определить связь изменений цитокинового профиля у больных РА с развитием АГ и почечной дисфункции.

Материалы и методы. Основу работы составили результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного обследования 125 больных РА (96 (76,8%) женщин и 29 (23,2%) мужчин). Возраст больных клинической группы варьировал от 20 до 78 лет, в среднем составив 56,9 ± 1,3 лет. Критериями включения пациентов в исследование были: возраст 18 лет и старше, доказанный диагноз РА по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 года, информированное согласие. Критериями исключения явились клинически значимые заболевания внутренних органов: умеренная и тяжелая формы хронической недостаточности кровообращения, органическая патология почек, не связанная с РА, печеночная недостаточность, сахарный диабет, хроническая болезнь почек (ХБП) 4—5 стадии (СКФ < 29 мл/мин./1,73 м2).

Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли с помощью мониторов Cardio Tens-01 и Meditech card(x)plore (Венгрия). Изучение функционального состояния почек включало общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, определение СКФ по формулам Кокрофта—Гаулта и MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), ультразвуковое исследование почек, оценивали наличие и выраженность микроальбуминурии (МАУ), протеинурии.

При биохимическом анализе крови производилось определение креатинина, мочевой кислоты, мочевины. Иммунологическое исследование включало определение С-РБ в сыворотке крови методом латекс-агглютинации полуколичественным способом, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения по-лиэтиленгликолем. Удержания фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а), интер-лейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6), у-интерферона (ИФ-у) в сыворотке крови.

Содержание вышеперечисленных цитокинов определяли методом иммуно-ферментного анализа с использованием соответствующих тест-систем (ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», г. Новосибирск).

Результаты исследования были обработаны с помощью компьютерной программы Statistica 7.0 с применением методов описательной статистики и корреляционно-регрессионного анализа.

По результатам офисного измерения АД в амбулаторных медицинских учреждениях АГ у больных РА была выявлена у 41 (32,8%) пациента. Методом СМАД АГ в соответствии с критериями ВНОК была выявлена у 62 (49,6%) больных. Из них у 17 (13,6%) пациентов наблюдалась рефрактерная АГ. Показатели уровней АД у больных РА на фоне и при отсутствии АГ представлены в табл. 1.

Таблица 1

Показатели офисного измерения АД и суточного мониторирования АД у больных РА и в контрольной группе (М ± m)

Показатель РА + АГ РА Контрольная группа

(п = 62) (п = 63) (п = 30)

Офисное САД, мм рт. ст. 148,3 ± 2,1** 123,4 ± 1,5 125,2 ± 1,3

Офисное ДАД, мм рт. ст. 85,9 ± 2,3** 77,5 ± 1,9 72,3 ± 2,1

САД-24, мм рт. ст. 140,5 ± 2,8** 119,5 ± 2,3 121,9 ± 1,5

ДАД-24, мм рт. ст. 88,1 ± 1,8** 75,8 ± 2,3 81,2 ± 2,8

Вариабельность САД, мм рт. ст. 16,5 ± 1,7** 11,6 ± 2,6 11,4 ± 2,3

Вариабельность ДАД, мм рт. ст. 13,6 ± 2,3 11,1 ± 1,8 11,2 ± 2,7

СНС САД, % 4,2 ± 1,7** 7,5 ± 1,2 7,9 ± 1,8

СНС ДАД, % 7,3 ± 1,8* 12,6 ± 1,7 10,03 ± 1,3

Примечание: * — достоверные отличия по сравнению с контрольной группой при р < 0,05, • — достоверные отличия по сравнению с группой больных РА без АГ при р < 0,05, САД — систолическое АД, ДАД — диасто-лическое АД, СНС — степень ночного снижения.

В группе больных РА в сочетании с артериальной гипертонией АД при офисном измерении и СМАД было достоверно выше < 0,05) по сравнению с больными РА без АГ и контрольной группой. Для суточного профиля АД больных РА в сочетании с АГ характерно достоверное отсутствие адекватного снижения САД и ДАД в ночные часы, а также повышение показателей нагрузки САД и ДАД за все периоды мониторирования по сравнению с таковыми у больных РА без АГ.

При распределении больных по степени ночного снижения АД выявлено, что среди пациентов РА с нормальным уровнем АД преобладали больные с оптимальной степенью ночного снижения АД (дипперы) (п = 56, 88,9%). Суточный профиль АД с недостаточной степенью ночного снижения АД (нон-дипперы) встречался среди этих пациентов в 11,1% (п = 7). Среди пациентов с АГ и РА также преобладали дипперы (п = 41, 66,1%), однако наблюдалось увеличение числа нон-диппе-ров (п = 16, 25,8%), а в 8,1% (п = 5) отмечалось повышение АД в ночное время (найт-пикеры). Таким образом, среди пациентов с РА и АГ повышалось количество больных с недостаточной степенью ночного снижения АД.

Таким образом, у больных РА по результатам СМАД установлена высокая частота АГ, превышающая соответствующие показатели общепопуляционной распространенности АГ, и данные, полученные при офисном измерении АД.

Среди больных РА ХБП выявлялась у 47 (37,6%) больных. При этом 1-я стадия ХБП была установлена у 5 (4%) пациентов: у 4 пациентов на основании выявления МАУ, а у одного больного — на основании эритроцитурии. Незначительное снижение СКФ (60—89 мл/мин./1,73 кв. м) было отмечено у 26 (20,8%) больных РА со 2-й стадией ХБП. У 16 (12,8%) больных с 3-й стадией ХБП имелось умерен-

ное снижение СКФ в диапазоне 30—59 мл/мин./1,73 кв. м. Нормальная или повышенная СКФ (90 и более мл/мин./1,73 кв. м) была определена у 78 больных РА (62,4%). Обращает внимание малый удельный вес больных РА с нормальной или повышенной СКФ (90 и более мл/мин./1.73 кв. м) среди больных с ХБП. Возможно, для развития гипофильтрации при РА нехарактерно наличие предшествующей гиперфильтрационной фазы.

В общем по группе МАУ наблюдали в 23,2% (п = 29), а протеинурия выявлялась в 13,6% (п = 17). Cредний уровень креатинина у больных РА составил 79,4 ± ± 1,8 мкмоль/л, размах колебания соответствовал от 61 мкмоль/л до 135 мкмоль/л. Гиперкреатинемия наблюдалась в 9 случаях (7,2%). У пациентов РА мочевина крови колебалась от 2,9 ммоль/л до 13,7 ммоль/л, в среднем составив 5,9 ± 0,2 ммоль/л. Увеличение концентрации мочевины выше нормы выявлялось у 9 больных (7,2%). У пациентов с РА мочевая кислота имела среднюю величину 267,3 ± 10,3 мкмоль/л при диапазоне колебаний от 128 мкмоль/л до 650 мкмоль/л. Повышение мочевой кислоты выше нормы в клинической группе наблюдалось в 17,6% (п = 22). У всех больных РА при присоединении ХБП была выявлена лейкоцитурия. Как известно, лейкоцитурия является маркером интерстициального нефрита лекарственного либо инфекционного генеза. Содержание эритроцитов и цилиндров было в норме. При ультразвуковом исследовании было установлено небольшое снижение толщины паренхимы почек в 44,8% (п = 56), которое может быть связано с нефросклерозом.

Содержание цитокинов крови у больных РА в целом по группе, а также при присоединении АГ или ХБП, отражено в табл. 2. Анализ представленной информации позволил выявить, прежде всего, многократное возрастание у больных РА содержания в крови ФНО-а: при сочетании с АГ — в 10,9 раз (р < 0,001), а при присоединении ХБП — в 9,21 раз (р < 0,001). В целом по больным по сравнению с контрольной группой уровень ФНО-а в крови возрастал в 7,93 раза (р < 0,001). Относительно других провоспалительных цитокинов у больных РА выявлено повышение по сравнению с нормальным уровнем концентрации ИЛ-6: в целом по группе — на 68,1% (р < 0,05), при присоединении АГ — в 3,45 раза (р < 0,001) и при сочетании с ХБП — в 2,92 раза (р < 0,001) (табл. 2). У больных РА наблюдалось многократное возрастание концентрации ИФ-у в крови относительно нормальных значений: в общем по группе — в 17,3 раза (р < 0,001), при сочетании с АГ — в 24,8 раза (р < 0,001), при присоединении ХБП — в 21,8 раза (р < 0,001). Межгрупповых различий концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у пациентов с РА и контрольной группой обнаружено не было (р > 0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели цитокинового профиля и маркеры воспаления у больных РА и в контрольной группе (М ± т)

Показатель Больные РА РА + АГ РА + ХБП Контрольная группа

(п = 125) (п = 62) (п = 47) (п = 30)

ИЛ-4, пг/мл 7,23 ± 0,35 7,42 ± 0,47 7,74 ± 0,52 6,81 ± 0,49

ИЛ-6, пг/мл 2,79 ± 0,35* 5,73 ± 0,26* 4,85 ± 0,34* 1,66 ± 0,05

ФНО-а, пг/мл 4,52 ± 0,82* 6,21 ± 0,46* 5,25 ± 0,13* 0,57 ± 0,02

ИФ-7, пг/мл 36,58 ± 4,58* 52,35 ± 5,14* 45,93 ± 4,89* 2,11 ± 0,08

С-РБ, мг/л 6,75 ± 0,92* 8,76 ± 0,89* 9,22 ± 0,74* 1,73 ± 0,06

ЦИК, ед. опт. пл. 113,29 ± 6,25* 121,85 ± 4,92* 135,63 ± 5,18* 47,62 ± 2,45

Примечание: * — достоверные отличия по сравнению с контрольной группой при р < 0,05.

Содержание маркера воспаления С-РБ и уровень ЦИК были выше ^ < 0,05) по сравнению с величинами контрольной группы. Таким образом, у больных РА в крови было повышено содержание общих маркеров воспаления и провоспали-тельных цитокинов. При присоединении АГ либо ХБП содержание провоспали-тельных цитокинов повышалось по сравнению с показателями, определенными в общем по группе.

Проведение корреляционно-регрессионного анализа выявило наличие тесной прямой достоверной взаимосвязи между средним артериальным давлением и содержанием в крови ФНО-а (г = 0,82, p < 0,001), ИЛ-6 (г = 0,74, p < 0,001), ИФ-у (г = 0,71, p < 0,001), С-РБ (г = 0,71, p < 0,001). Связь между СКФ и провоспали-тельными факторами была тесной обратной достоверной: относительно к ФНО-а (г = -0,78, p < 0,001), ИЛ-6 (г = -0,72, p < 0,001), ИФ-у (г = -0,71, p < 0,001), С-РБ (г = -0,70, p < 0,001).

Нормальная функция иммунной системы строится на равноценной продукции про- и противовоспалительных цитокинов. При изучении системы цитокинов у больных РА нами установлено увеличение в сыворотке крови содержания про-воспалительных цитокинов, в то время как уровень противовоспалительного цито-кина ИЛ-4 достоверно не отличался от соответствующих показателей контрольной группы. Вероятными индукторами секреции указанных цитокинов могут служить эндотоксины, а также реактивные формы кислорода, продукты перекисного окисления липидов, которые посредством активации ядерных факторов транскрипции способствуют усилению секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами [1]. Подводя итоги, следует отметить, что провоспалительные цитокины и С-РБ — показатели неспецифического воспаления, играют важную роль в поражении висцеральных органов и сосудов при РА. В основе данной взаимосвязи, по-видимому, лежат единые нейрогуморальные механизмы развития неспецифического воспаления и висцеропатий.

Выводы

1. Активация системы цитокинов у больных РА сопровождается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов.

2. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных РА имеет достоверную связь с основными клиническими проявлениями артериальной гипертензии и хронической болезни почек.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Дмитриев В.А., Ощепкова Е.В., Титов В.Н., Рогоза А.Н. и др. С-реактивный белок и ин-терлейкин-6 при поражении органов-мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью // Кардиологический вестник. — 2007. — Т. 2. — № 2. — С. 45—49.

[2] Ощепкова Е.В, Дмитриев В.А, Титов В.Н. Показатели неспецифичного воспаления у больных гипертонической болезнью // Тер. арх. — 2007. — № 12. — С. 62—67.

[3] Радаева О.А., Новикова Л.В., Аношкина Г.Б. Цитокиновый профиль у больных с артериальной гипертензией // Аллергология и иммунология. — 2007. — Т. 8. — № 1. — С. 86.

[4] Фрейдлин И.С., Старикова Э.А. Эндотелиальная клетка как мишень действия бактерий и их компонентов // Медицинский академический журнал. — 2010. — № 4. — С. 95—106.

BecTHHK Py^H, cepua Медицина, 2012, № 3

[5] Koffler S., Nickel T., Weis M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation // Clin. Sci. (Lond). — 2005. — V. 108. — N 3. — P. 205—213.

[6] Makita S., Nakamura M., Hiramori K. The association of C-reactive protein levels with carotid Intima-media complex thickness and plaque formation in the general population // Stroke. — 2005. — V. 36. — P. 2138—2142.

IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION AND RENAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH CHRONIC DISEASES OF JOINTS

A.V. Safronenko

Department of Pharmacology and clinical pharmacology RostGMU

Nahichevan str., 29, Rostov-on-Don, Russia, 344022 G.G. Harseeva

Department of Microbiology № 2 RostGMU

per. Nahichevan, 29, Rostov-on-Don, Russia, 344022

E.A. Vystavkina

Department of Rheumatology Regional Hospital № 2 1st Mounted army str., 33, Rostov-on-Don, Russia, 344029

A.A. Demidovа

Department of medical and biological physics RostGMU

Furmanovskay str., 100, Rostov-on-Don, Russia, 344068 I.A. Demidov

Department of of therapy № 2 RostGMU

Furmanovskay str., 100, Rostov-on-Don, Russia, 344068

The article is devoted to the study of the role of inflammation in the vascular lesions and visceral development in rheumatoid arthritis as autoimmunnom disease with a pronounced inflammatory component. Found that common markers of inflammation and proinflammatory cytokines in patients with elevated pathogenetic played a role in rheumatoid raising blood pressure and chronic kidney disease.

Key words: rheumatoid arthritis, inflammation, hypertension, chronic kidney disease, cytokines.