CC BY
89
Лекцп, огляди /
Lectures, Reviews
ьопъ.
СУСТАВЫ.
позвоночник
УДК616.71-007.234:618.173]:612.017.1
ПОВОРОЗНЮКВ.В., РЕЗНИЧЕНКО Н.А., МАЙЛЯНЭ.А. Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Резюме. Наиболее распространенная форма остеопороза — постменопаузальный остео-пороз, а главной его причиной является дефицит эстрогенов. Однако механизмы, обусловливающие потерю костной массы при дефиците эстрогенов, не ограничиваются моделью прямых регулирующих воздействий данных гормонов на клетки костной ткани и являются значительно более сложными. Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между иммунной системой и костной тканью и о существенной роли в патогенезе остеопороза иммунных механизмов.
Научные исследования последних лет демонстрируют центральную и стимулирующую роль в регуляции функции остеокластов двух цитокинов — макрофагального колониести-мулирующего фактора и лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL). Кроме того, активность остеокластогенеза прямо зависит от продукции ряда цитокинов (TNF, IL-1, IL-6), которые получили название проостеокластогенных.
Эстрогены способны подавлять продукцию RANKL, TNF, IL-1 и IL-6 благодаря влиянию на клетки иммунной системы как прямо, так и опосредованно — через ингибицию IL-7 и стимуляцию трансформирующего фактора роста бета (TGF-ß).
Кроме того, установлено, что дефицит эстрогенов приводит к увеличению продукции IL-17, который является мощным индуктором RANKL, других провоспалительных цитокинов и индуцирует потерю костной ткани.
Таким образом, результаты проведенных в последние годы исследований существенно расширили наши представления о патогенезе постменопаузального остеопороза. На данный момент на клеточном и молекулярном уровне доказана важная, а может быть даже и ключевая роль иммунных факторов в развитии остеопоротических нарушений костной ткани при дефиците эстрогенов.
Ключевые слова: остеопороз, менопауза, эстрогены, иммунитет.
Остеопороз (ОП) — широко распространенное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности, нарушением микроархитектоники костной ткани и повышением риска переломов. В структуре заболеваемости по социально-экономической и медицинской значимости ОП является ведущей патологией костно-мышечной системы. По данным 2010 г., прямые расходы на лечение переломов, обусловленных ОП, в 5 ведущих странах Европы (Франция, Германия, Италия, Испания и Великобритания) составили €29 млрд [12]. В этом же году число умерших вследствие остеопоротических переломов в Европейском союзе достигло показателя 43 тыс. В развитых странах с увеличением продолжительности жизни ОП становится наряду с
сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями одной из главных причин инвалидизации и смерти как женщин, так и мужчин [12].
Самой распространенной формой заболевания является постменопаузальный ОП, удельный вес которого составляет до 80—85 % среди всех видов ОП. До 40 % женщин в постменопаузе страдают вышеуказанным заболеванием, и количество больных ОП, как ожидается, неуклонно будет расти в связи с увеличением удельного веса среди населения лиц старших возрастных групп [30].
© Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А., 2013 © «Боль. Суставы. Позвоночник», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
Уже и сейчас наблюдается тенденция роста частоты переломов, ассоциированных с ОП. Статистический анализ показывает, что 40—50 % женщин в течение жизни ожидает как минимум 1 перелом, обусловленный ОП [5].
Главная причина развития постменопаузального ОП — дефицит эстрогенов (Е) — основных гормональных регуляторов метаболизма костной ткани. При этом низкий их уровень является предиктором развития ОП [2, 24]. К настоящему времени получены неопровержимые доказательства [19] прямого влияния Е, в том числе эстрадиола, на функцию клеток костной ткани через присутствующие в остеобластах (ОБ), остеоцитах и остеокластах (ОК) эстрогеновые рецепторы. Протективная роль Е в отношении костной резорбции опосредуется их способностью через лиганд-рецепторные механизмы повышать функциональную активность ОБ и остеоцитов, а также ингибировать остеокластогенез и увеличивать апоптоз ОК [18, 19, 34].
Однако необходимо отметить, что механизмы, обусловливающие потерю костной массы при дефиците Е, не ограничиваются моделью прямых регулирующих воздействий данных гормонов на клетки костной ткани и являются значительно более сложными. Существенные успехи последних лет в изучении физиологических и патофизиологических закономерностей костного ремоделирования позволили пересмотреть наши представления о механизмах развития постменопаузального ОП. Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между иммунной системой и костной тканью и о существенной роли в патогенезе ОП иммунных механизмов [13].
Предположение об участии иммунных факторов в развитии постменопаузального ОП появилось давно. Основанием для этого стала обнаруженная тесная взаимосвязь между иммунной и костной системами организма человека [29]. Как следствие, появилась новая область научных знаний — остеоиммунология, изучающая закономерности взаимодействия иммунной и костной систем организма в норме и при патологии [8, 15].
Более того, важно подчеркнуть, что ОК имеют моноци-тарно-макрофагальное происхождение (рис. 1) и представляют собой специализированные клетки иммунной системы в костной ткани, обладающие высокой фагоцитарной активностью [26, 33, 39]. В связи с этим функция их должна определенным образом зависеть от других иммунных факторов и подчиняться физиологическим закономерностям иммунной реактивности. В регуляции остеокластоге-неза и активации иммунной системы участвуют одни и те же цитокины (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли (ТЫР) и др.), а также общие для клеток обеих систем рецепторы, факторы транскрипции и сигнальные пути [26, 32]. Как выяснилось в последние годы, помимо обеспечения резорбции костной ткани, ОК также воздействуют на дифференцировку предшественников остеобластов, регулируют транспортировку гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в кровь, принимают участие в иммунном ответе и секретируют цитокины, которые влияют на их собственные функции и функции других клеток в иммунных и воспалительных реакциях [25]. ОБ также участвуют в регуляции кроветворения, образования клеток иммунной системы благодаря способности продуци-
ровать гранулоцитарный, макрофагальный и гранулоци-тарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (G-CSF, M-CSF и GM-CSF), фактор стволовых клеток (SCF), IL-1, IL-6 и другие цитокины [28].
Исходя из вышеизложенного становится очевидным, что ОК, как и другие клетки моноцитарно-макрофагаль-ного происхождения, а также ОБ могут быть участниками воспалительного процесса, в том числе являться клетками-мишенями для воздействия провоспалительных ци-токинов. И в доказательство этого можно привести выявленные ассоциации между развитием ОП и наличием хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, целиакия, болезнь Крона и др.), которые характеризуются повышенной продукцией провоспалительных цитокинов [21].
Помимо всего прочего, подтверждением общности двух систем организма, иммунной и костной, служит и то, что бисфосфонаты (алендроновая кислота), использующиеся для лечения ОП, оказывают стимулирующее действие на иммунную систему, а деносумаб (анти-RANKL моноклональные антитела) ингибирует не только костную резорбцию, но и иммунный ответ [32].
Кроме того, необходимо указать, что к общим факторам, участвующим в регуляции иммунной и костной систем, как хорошо известно, относятся эстрадиол и другие Е, а эстрогеновые рецепторы экспрессируются не то-льо ОБ, остеоцитами и ОК, но и клетками иммунной системы — моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами [1, 4, 9]. Исходя из вышеизложенного, помимо прямого влияния Е на процессы ре-моделирования костной ткани, в частности на остеокла-стогенез, вышеуказанные гормоны могут также воздействовать на клетки костной системы опосредованно — через регуляцию иммунных факторов. Причем иммунный компонент в патогенезе постменопаузального ОП может быть ключевым [13].
Научные исследования последних лет демонстрируют центральную роль в регуляции дифференцировки и активации ОК двух цитокинов [3]. Для образования зрелых ОК обязательным (рис. 2) является воздействие на их предшественники макрофагального колониестимулиру-ющего фактора (M-CSF) и лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL). M-CSF, связываясь со своим рецептором C-fms на предшественниках ОК, обусловливает передачу сигнала через МАР-киназы и ERKs. Это является обязательным условием для ранней стадии дифференциации вышеуказанных клеток. Кроме того, что M-CSF является эффективным стимулятором экспрессии рецептора RANK и пролиферации ОК, он также регулирует апоптоз, повышая жизнеспособность данных клеток [27, 28]. RANKL, цитокин из суперсемейства фактора некроза опухоли, также связывается с соответствующим рецептором (RANK) на предшественниках или зрелых ОК [16]. Воздействие образующегося при этом комплекса RANKL-RANK на активность клеток осуществляется через сигнальные пути с участием NF-kB, с-Fos, фосфолипазы Cy (PLCy) и транскрипционного фактора NFATc1 (ядерный фактор активированных Т-клеток c1) [27]. NFATc1 в конечном итоге приводит к повышенной экспрессии генов TRAP, катепсина К и других генов, не-
обходимых для образования активных ОК и обеспечения их функции [33].
В физиологических условиях источником M-CSF и RANKL являются главным образом зрелые ОБ/остеоци-ты, в меньшей степени — предшественники ОБ, мезенхи-мальные стромальные клетки [20]. В связи с этим в норме именно эти клетки играют решающую роль в регуляции дифференцировки предшественников ОК и в обеспечении контроля активности уже зрелых ОК. Цитокиновой же системе RANKL-RANK-OPG отводят при этом ключевое значение во взаимодействиях ОБ и ОК и в остео-кластогенезе [15].
В этой системе остеопротегерин (OPG), который также относится к цитокинам суперсемейства TNF, обеспечивает протективную роль в отношении резорбции костной ткани и активации ОК, являясь растворимым «рецептором-ловушкой» для RANKL [28]. Причем в физиологических условиях основными продуцентами OPG, так же как и RANKL, являются ОБ и стромальные клетки. В итоге степень активации ОК определяется количественным соотношением продукции молекул RANKL и OPG. При этом известно, что Е обладают способностью угнетать продукцию RANKL и M-CSF, а также стимулировать синтез OPG [28].
Следует отметить, что система RANKL/RANK сигнализации играет важную роль в физиологических процессах и в других тканях организма человека [6]. Так, рецептор RANK обнаружен не только в остеокластах, но и в эпителиальных клетках молочной железы, тканях ряда опухолей и т.д. Недавно установлена роль системы ци-токинов RANKL и RANK, которые экспрессируются и в центральной нервной системе, в физиологической терморегуляции у женщин и при повышении температуры тела при воспалительных процессах [7].
Доказано, что RANKL-RANK-OPG сигнализация участвует и в развитии эффекторных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [28]. Важно отметить, что RANKL был открыт в 1997 году одновременно несколькими группами ученых, в том числе иммунологами, которые осуществляли поиск новых лигандов активированных Т-клеток [37]. Сейчас уже известно, что наряду с клетками остеобластной линии источниками RANKL являются также Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги. В связи с этим высокие показатели экспрессии вышеуказанного цитокина выявлены в лимфатических узлах и тимусе [6]. Свойство иммунных клеток экспресси-ровать RANKL также в определенной степени находится под контролем Е. Поэтому недостаточная выработка дан-
Рисунок 1. Схема дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток (адаптировано по Zhao R., 2012 [39]) Примечания: Т- и В-клетки — соответственно Т- и В-лимфоциты, NK-клетки — натуральные киллерные клетки.
Рисунок 2. Основные клетки и цитокины, ответственные за дифференцировку и регуляцию активности остеокластов в физиологических условиях
(адаптировано по Weitzmann M.N., 2006 [38]) Примечания: RANK — активатор рецептора ядерного фактора кВ; RANKL — лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ; M-CSF—макрофагальный колониестимулирующий фактор; C-fms — специфический рецептор для M-CSF.
ных гормонов может сопровождаться увеличением концентраций молекул RANKL за счет активации клеток иммунной системы. По всей видимости, повышение синтеза RANKL иммунными клетками при дефиците Е является одним из механизмов в патогенезе постменопаузаль-ного ОП [38].
Кроме того, недостаточность Е, обусловливающая активацию иммунных клеток, способствует увеличению продукции не только RANKL, но и других провос-палительных цитокинов, что представляется даже более важным для увеличения активности ОК и индуцирования резорбции костной ткани. Еще в 1980-х годах различными исследователями было показано, что диф-ференцировка и активность остеокластов регулируется с помощью различных цитокинов. Результаты многочисленных научных работ, проведенных в экперимен-тах in vitro и на моделях животных, демонстрировали, что IL-1, -6, -7, TNF, M-CSF и ряд других цитокинов моноцитов/макрофагов способны усиливать остеокласто-генез и потенцировать резорбцию костной ткани [14]. Так, в частности, для TNF определено, что он является мощным фактором, влияющим на процессы ремоде-лирования костной ткани за счет подавления функции ОБ и стимуляции ОК [33]. Ингибиция остеобластогене-за данным цитокином осуществляется путем увеличения экспрессии гликопротеина Dickkopf-1, который угнетает дифференцировку ОБ. TNF также является мощным проапоптотическим фактором для ОБ [28]. Стимуляция же остеокластогенеза происходит благодаря взаимодействию TNF с p55 субъединицей рецептора TNF (TNFp55r). После связывания с этим рецептором TNF оказывает несколько эффектов, которые способствуют усилению резорбции костной ткани, в том числе путем стимуляции экспрессии RANKL стромальными клетками и рецептора с-Fms на ОК. IL-1 и IL-6 также являются сильными стимуляторами активности ОК, в том числе способствуя увеличению выработки RANKL и отдель-
ных простагландинов, которые обладают резорбтивным эффектом на костную ткань [27]. Важно отметить, что TNF и IL-1 могут как напрямую оказывать потенцирующее воздействие на остеокластогенез, так и опосредованно — путем индукции синтеза IL-6 [14]. Таким образом, TNF, IL-1 и IL-6 играют важнейшую роль в усилении дифференцировки остеокластов и индукции остео-поротических изменений. В связи с этим они получили название проостеокластогенных цитокинов.
Что касается роли Е, то установлено, что они подавляют экспрессию проостеокластогенных цитокинов и тем самым осуществляют свой защитный эффект в отношении развития ОП. Было обнаружено, что Е снижают продукцию TNF, IL-1 и IL-6 клетками моноцитарно-макро-фагального происхождения, а также ОБ и мезенхималь-ными стромальными клетками [14].
Последнее десятилетие в изучении иммунных основ развития постменопаузального ОП ознаменовалось открытием того, что Е являются важными регуляторами Т-лимфоцитов, функция которых выходит за пределы общеизвестных иммунных реакций и распространяется также и на процессы ремоделирования костной ткани. Установлено, что женщины с постменопаузальным ОП имеют более высокую активность Т-клеток и определенные нарушения иммунного статуса по сравнению со здоровыми женщинами аналогичного возрастного периода жизни [10, 17]. Причем Е способны подавлять продукцию RANKL, TNF, IL-1 и IL-6 благодаря как прямому влиянию на Т-клетки, так и опосредованно — через угнетение IL-7 и стимуляцию трансформирующего фактора роста бета (TGF-ß) [10, 38].
IL-7 относится к факторам роста гемопоэтических клеток и является мощным стимулятором пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов в костном мозге и тимусе, а также обеспечивает их функциональную активность [22]. В отличие от IL-7 ростовой фактор TGF-ß обладает обратным, супрессивным эффектом по отношению к Т-лимфоцитам. Механизмы влияния Е на костную резорбцию через регуляцию IL-7 и TGF-ß описаны в работе M.N. Weitzmann и соавт. [38] и отображены на рис. 3. Согласно современным представлениям недостаточность Е обусловливает повышение продукции IL-7. Это приводит к усилению пролиферации гемопоэтических стволовых клеток и предшественников лимфоцитов в костном мозге, а также к стимуляции дифференцировки Т-лим-фоцитов в тимусе. Повышению активности Т-лимфо-цитов способствует также снижение синтеза TGF-ß, что также является следствием дефицита Е. Вышеуказанные изменения цитокинового баланса сопровождаются чрезмерной активностью Т-лимфоцитов в периферических органах иммунной системы, повышенным синтезом ими проостеокластогенного цитокина TNF и усилением, в конечном итоге, резорбции костной ткани.
В течение последних лет появились убедительные данные о важной роли в патогенезе постменопаузально-го ОП IL-17. Данный цитокин является мощным прово-спалительным цитокином, который в большом количестве продуцируется выявленной в 2005 году новой популяцией Т-хелперов — Th17. К настоящему времени доказана роль Th17 в развитии хронического воспаления,
Эстрогены
Периферический пул Т-клеток
IL-7
Тимуляция продукции Т-кИеток
1
Эстрогены
Т-клетка
"TGF-ß
Тимус -f
Активация и экспрессия Т-клеток
^ ^ Jr
TNF TNF TNF
Стимуляция лимфоидных клеток-
предшественников +
Стимуляция гемопоэтических стволовых клеток
Костный мозг
Эстрогены
I
TNF p55f
\Tc-Fms M-CSF
RANK RANKL
Рисунок 3. Схема регуляции эстрогенами остеокластоге-неза путем ингибирования продукции интерлейкина-7 и стимуляции трансформирующего фактора роста бета (адаптировано по M.N. Weitzmann, 2006 [38]) Примечания: IL-7 — интерлейкин-7; TGF-ß — трансформирующий фактор роста бета; TNF—фактор некроза опухоли, р55 — рецептор для TNF; M-CSF— макрофагальный колониестимулирующий фактор; C-fms — специфический рецептор для M-CSF; RANK— активатор рецептора ядерного фактора кВ; RANKL — лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ; черная стрелка — активирующее влияние; красная линия с Т-образным окончанием — ингибирующее влияние.
Список литературы
1. Илловайская И.А., Михайлова Д.С., Репина Е.А. Влияние эстрогенов на функциональное состояние иммунной системы женщины // Иммунология. — 2011. — 2. — С. 109112.
2. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и осте-опороз // Репродуктивная эндокринология. — 2012. — 2. — С.40-47.
3. Asagiri M., Takayanagi H. The molecular understanding of osteoclast differentiation // Bone. — 2007. — 2. — Р. 251-264.
4. Bonds R.S., Midoro-Horiuti T. Estrogen effects in allergy and asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2013. — 1. — Р. 92-99.
5. Barlow D.H., Bouchard P., Brandi M.L. et al. Bone fractures after menopause // Hum. Reprod. Update. — 2010. — 6. — Р. 761-773.
6. Boyce B.F., Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteo-protegerin // Arthritis Res. Ther. — 2007. — 9(1). — S. 1.
7. Hanada R., Leibbrandt A., Hanada T. et al. Central control of fever and female body temperature by RANKL/RANK // Nature. — 2009. — 462. — P. 505-509.
8. Del Fattore A. The tight relationship between osteoclasts and the immune system / A. Del Fattore, A. Teti // Inflamm. Allergy Drug Targets. — 2012. — 3. — Р. 181-187.
9. Giannoni E., Guignard L., Reymond M.K. et al. Estradiol and Progesterone Strongly Inhibit the Innate Immune Response of Mononuclear Cells in Newborns // Infect. Immun. — 2011. — 7. — Р. 2690-2698.
аутоиммунной патологии. На модели ревматоидного артрита было продемонстрировано, что IL-17 вызывает увеличение экспрессии различных провоспалитель-ных цитокинов и других медиаторов воспаления эпителиальными, эндотелиальными и стромальными клетками, в том числе потенцирует активацию секреции TNF, IL-1, IL-6, IL-8, простагландина Е2 [35]. Кроме того, было установлено, что IL-17 является мощным индуктором RANKL [23]. В 2012 г. А.М. Tyagi и соавт. [11] опубликовали результаты экспериментальных исследований на моделях у мышей и в культурах тканей и показали, что дефицит E приводит к увеличению пролифера-тивной активности клеток Th17. В результате этого происходит повышение продукции IL-17, который, в свою очередь, индуцирует потерю костной ткани за счет усиления синтеза проостеокластогенных цитокинов, в том числе TNF-ß, IL-6 и RANKL.
Таким образом, результаты проведенных в последние годы исследований существенно расширили наши представления о патогенезе постменопаузального ОП. На данный момент на клеточном и молекулярном уровне доказана важная, а может быть даже и ключевая роль иммунных факторов в развитии остеопоротических нарушений костной ткани при дефиците Е. С одной стороны, накопленные к настоящему времени данные имеют важную научную ценность и свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в области остеоимму-нологии для более глубокого изучения механизмов регуляции костного ремоделирования иммунными факторами. С другой стороны, уже сейчас есть научно обоснованные предпосылки для использования результатов научных изысканий с целью разработки новых подходов в профилактике и терапии, в том числе исходя из того, что ОП у женщин в постменопаузе может быть хроническим воспалительным заболеванием [31, 36].
10. D'Amelio P., Grimaldi A., Di Bella S. et al. Estrogen deficiency increases osteoclastogenesis up-regulating T cells activity: a key mechanism in osteoporosis // Bone. — 2008. — 1. — P.92-100.
11. Tyagi A.M., Srivastava K., Mansoori M.N. et al. Estrogen deficiency induces the differentiation of IL-17 secreting Th17 cells: a new candidate in the pathogenesis of osteoporosis // PLoS One. — 2012. — 7(9). — Article e44552.
12. Kanis J.A., McCloskey E.V., Johansson H. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int. — 2013. — 1. — P. 23-57.
13. Faienza M.F., Ventura A., Cavallo L. Postmenopausal Osteoporosis: The Role of Immune System Cells // Clinical and Developmental Immunology. — 2013. — Article ID 575936. — 6 p.
14. Feng X., McDonald J.M. Disorders of bone remodeling // Annu. Rev. Pathol. — 2011. — 6. — 121-145.
15. Geusens P., Lems W.F. Osteoimmunology and osteoporosis // Arthritis Res. Ther. — 2011. — 5. — 242.
16. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey // Blood. — 2012. — 3. — P. 651-665.
17. Breuil V., Ticchioni M., Testa J. et al. Immune changes in post-menopausal osteoporosis: the Immunos study // Osteoporosis International. — 2010. — 5. — P. 805-814.
18. Kondoh S., Imai Y. Estrogen actions on osteocytes // Clin. Calcium. — 2012. — 5. — P. 721-726.
19. Krum S.A. Direct transcriptional targets of sex steroid hormones in bone // J. Cell. Biochem. — 2011. — 2. — P. 401-408.
20. Kuroda Y., Matsuo K. Molecular mechanisms of triggering, amplifying and targeting RANK signaling in osteoclasts // World J. Orthop. — 2012. — 11. — P. 167-174.
21. Lacativa P.G., Farias M.L. Osteoporosis and inflammation // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2010. — 2. — P. 123-132.
22. Lundstrom W., Fewkes N.M., Mackall C.L. IL-7 in human health and disease // Semin. Immunol. — 2012. — 3. — P. 218-224.
23. Lubberts E. The role of IL-17 and family members in the pathogenesis of arthritis // Curr. Opin. Investig. Drugs. — 2003. — 5. — P. 572-577.
24. Marie P.J., Kassem M. Extrinsic Mechanisms Involved in Age-Related Defective Bone Formation // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2011. — 3. — P. 600-609.
25. Boyce B.F., Yao Z., Xing L. Osteoclasts have Multiple Roles in Bone in Addition to Bone Resorption // Crit. Rev. Eu-karyot. Gene Expr. — 2009. — 3. — P. 171-180.
26. Wu Y., Humphrey M.B., Nakamura M.C. Osteoclasts — the innate immune cells of the bone // Autoimmunity. — 2008. — 3. — P. 183-194.
27. Lee S.H., Kim T.S., Choi Y. et al. Osteoimmunology: cytokines and the skeletal system // BMB Rep. — 2008. — 7. — P. 495-510.
28. Lorenzo J., Horowitz M., Choi Y. Osteoimmunology: interactions of the bone and immune system // Endocr. Rev. — 2008. — 4. — P. 403-440.
29. Caetano-Lopes J., Canhao H., Fonseca J.E. Osteoimmu-nology — the hidden immune regulation of bone // Autoimmun Rev. — 2009. — 3. — P. 250-255.
30. Rachner T.D., Khosla S., Hofbauer L.C. Osteoporosis: now and the future // Lancet. — 2011. — 9. — P. 1276-1287.
Поворознюк В.В., Резн'менко Н.А., Майлян Е.А. 1нститут геронтологи '¡м. Д.Ф. Чеботарьова НАМН УкраУни, м. КиУв
Донецький нац'юнальний медичний ун'шерситет '¡м. М. Горького
1мунолопчш аспекти постменопаузального остеопорозу
Резюме. Найбшьш поширена форма остеопорозу — постменопаузальний остеопороз, а головною його причиною е дефщит естрогешв. Однак мехашзми, що зу-мовлюють втрату ыстково! маси при дефщит естрогешв, не обмежуються моделлю прямих регулюючих впли-в1в даних гормошв на клиини шстково! тканини й е зна-чно складшшими. Отримаш дат свщчать про наявнють взаемозв'язку мiж 1мунною системою та кютковою тканиною, а також про ютотну роль у патогенез! остеопорозу 1мунних мехашзм1в.
Науков1 дослщження останнiх роыв демонструють цен-тральну i стимулюючу роль у регуляци функци остеоклас-т1в двох цитокiнiв — макрофагального колошестимулюю-чого фактора i лЬанда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL). Крiм того, актившсть остеокластогене-зу прямо залежить вщ продукцй' ряду цитокiнiв (TNF, IL-1, IL-6), що отримали назву проостеокластогенних.
Естрогени здатнi пригнiчувати продукцiю RANKL, TNF, IL-1 та IL-6 завдяки впливу на кштини iмунноl сис-теми як прямо, так i опосередковано — через iнгiбiцiю IL-7 та стимулящю трансформуючого фактора росту бета (TGF-ß).
Крiм того, встановлено, що дефщит естрогешв при-зводить до збшьшення продукцй' IL-17, який е потужним iндуктором RANKL, шших прозапальних цитокiнiв та ш-дукуе втрату ыстково! тканини.
Таким чином, результати проведених в останш роки дослщжень iстотно розширили нашi уявлення про патогенез постменопаузального остеопорозу. На даний момент на клиинному i молекулярному рiвнi доведена важлива, а може навiть i ключова роль iмунних факторiв у розвитку остеопоротичних порушень кютково! тканини при дефь цитi естрогенiв.
Ключовi слова: остеопороз, менопауза, естрогени, iму-штет.
31. Straub R.H. The complex role of estrogens in inflammation // Endocr. Rev. — 2007. — 5. — Р. 521-574.
32. Terpos E., Dimopoulos M.A. Interaction between the skeletal and immune systems in cancer: mechanisms and clinical implications // Cancer Immunol. Immunother. — 2011. — 3. — Р. 305-317.
33. Mensah K.A., Li J., Schwarz E.M. The emerging field of osteoimmunology // Immunol. Res. — 2009. — 2-3. — Р. 100-113.
34. Martin-Millan M., Almeida M., Ambrogini E. et al. The estrogen receptor-alpha in osteoclasts mediates the protective effects of estrogens on cancellous but not cortical bone // Mol. Endocrinol. — 2010. — 2. — Р. 323-334.
35. Paradowska A., Masliniski W., Grzybowska-Kowalczyk A. et al. The function of interleukin 17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). — 2007. — 5. — Р. 329-334.
36. Thomas T. New actors in bone remodelling: a role for the immune system // Bull. Acad. Natl. Med. — 2010. — 8. — Р. 1493-1504.
37. Wong B.R., Josien R., Lee S.Y. et al. TRANCE (tumor necrosis factor [TNF]-related activation-induced cytokine), a new TNF family member predominantly expressed in T cells, is a dendritic cell-specific survival factor // J. Exp. Med. — 1997. — 12. — Р. 2075-2080.
38. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale // J. Clin. Invest. — 2006. — 5. — Р.1186-1194.
39. Zhao R. Immune regulation of osteoclast function in post-menopausal osteoporosis: a critical interdisciplinary perspective // Int. J. Med. Sci. — 2012. — 9. — Р. 825-832.
Получено 28.10.13 ■
Povoroznyuk V.V., Reznichenko N.A., Maylyan E.A. Institute of Gerontology named after D.F. Chebotarev of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
Immunologic Aspects of Postmenopausal Osteoporosis
Summary. The most common form of osteoporosis — postmenopausal one, and its main cause is an estrogens deficiency. However, the mechanisms determining bone weight loss in estrogens deficiency are not limited to model of direct control actions of these hormones on bone tissue cells and are considerably more difficult. The findings are the evidence of interrelation between immune system and bone tissue and of significant role of immune mechanisms in pathogenesis of osteoporosis.
Scientific studies in recent years show the central and catalytic role in the regulation of osteoclast function of two cy-tokines — macrophage colony-stimulating factor and receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL). Furthermore, the activity of osteoclastogenesis is directly dependent on the production of several cytokines (TNF, IL-1, IL-6), which are called proosteoclastogenic.
Estrogens are able to suppress the production of RANKL, TNF, IL-1 and IL-6 due to the effect on cells of the immune system, both directly and indirectly — through the inhibition of IL-7 and the stimulation of the transforming growth factor beta (TGF-P).
Furthermore, it was found that estrogen deficiency leads to increased production of IL-17, which is a potent inducer of RANKL, and other proinflammatory cytokines and induces bone loss.
Thus, the results of studies in recent years have substantially broadened our understanding of the pathogenesis of post-menopausal osteoporosis. At the moment, at the cellular and molecular level there has been proved important, and perhaps even the key role of immune factors in the development of osteoporosis-related bone disorders with estrogen deficiency.
Key words: osteoporosis, menopause, estrogens, immunity.
