CC BY
209
REVIEWS
© коллектив авторов, 2016
удк 616.98:579.842.23]-092:612.017.1.064
Фирстова В.В.1, Дятлов И.А.1, Караулов А.В.2
иммунологические аспекты чумы
1ФБУН ГНЦ Прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора, 142279, Оболенск, Россия; 2ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, 119991, г Москва, Россия
Чума - особо опасное инфекционное заболевание, вызываемое бактериями Yersinia pestis. В обзоре рассмотрены механизмы ингибирования бактериями Y. pestis формирования неспецифических и специфических иммунных реакций. Рассмотрены факторы патогенности, способствующие формированию устойчивости Y. pestis к фагоцитозу, нарушению полноценной презентации антигена, ингибированию синтеза провоспалительных цитокинов и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Охарактеризована роль гуморальных и клеточных реакций для формирования протективного противочумного иммунитета.
Ключевые слова: Yersinia pestis; иммунитет; фагоцитоз; антитела; цитокины; лимфоциты; толл-подобные рецепторы-TLR.
Для цитирования: Фирстова В.В., Дятлов И.А., Караулов А.В. Иммунологические аспекты чумы. Иммунология. 2016; 37 (1): 61-63. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-61-63.
Firstova V.V.1, Dyatlov I.A.1, Karaulov A.V.2 PLAGUE IMMUNOLOGICAL ASPECTS
'Federal State Institution of Science State Research Center for Applied Microbiology & Biotechnology, Federal Service for Supervision in the Sphere of Customers Rights & Human Well-Being, 142279, Obolensk, Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Russian Ministry of Health, 119991, Moscow, Russia
Plague - particularly dangerous infectious disease caused by the bacteria Yersinia pestis. Y. pestis is capable to inhibit the immune response in human or animals. The review deals with mechanisms of non-specific and specific immune response inhibitions by Y. pestis. The pathogenicity factors of Y. pestis provide with resistance to phagocytosis, failure to complete antigen presentation, inhibition of proinflammatory cytokines synthesis and functional activities of T- and B-lymphocytes are considered. Roles of humoral and cellular reactions in generation of protective antiplague immunity are described.
Keywords: Yersinia pestis; immunity; phagocytosis; antibodies; cytokines; lymphocytes; TLR.
citation: Firstova V.V., Dyatlov I.A., Karaulov A.V. Plague immunological aspects. Immunologiya. 2016; 37 (1): 61-63. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-61-63.
For correspondence: Firstova Victoria V., Dr. med. Sciences, head. sector infectious immunology State research center for Applied Microbiology and biotechnology of Rospotrebnadzor, E-mail: [email protected]
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Чума - антропозоонозная особо опасная бактериальная инфекция. Возбудителем чумы являются факультативные внутриклеточные грамотрицательные бактерии Yersinia pestis размером 0,5-0,8 х 0,8-1 ■ 10-6 м [1]. Независимо от пути передачи (трансмиссивный, контактно-бытовой, водный, алиментарный, воздушно-капельный) чумная инфекция имеет тенденцию к генерализации процесса, что часто приводит к сепсису [ 1].
Особенности неспецифического иммунного ответа при чуме
Распознавание Y. pestis в организме происходит с участием толл-подобных рецепторов (TLR), экспрессирующихся на поверхности иммунокомпетентных клеток. Бактерии Y. pestis активируют TLR-2, и в большей степени TLR-9, количество которых резко увеличивается на поверхности макрофагов после взаимодействия их с возбудителем чумы. Активация TLR-9 на дендритных клетках приводит к усилению синтеза ими интерферонов [2].
Как у всех грамотрицательных бактерий структурную основу внешней мембраны клеточной стенки Y. pestis составляет липо-полисахаридный слой (ЛПС) [3]. Обычно ЛПС в макроорганизме распознают TLR-4, активация которых индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6,
Для корреспонденции: Фирстова Виктория Валерьевна, д-р мед. наук, зав. сектором инфекционной иммунологии ФБУН ГНЦ Прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора, [email protected]
Funding. The study had no sponsorship.
Received 04.03.15 Accepted 18.06.15
ИЛ-8 [4]. Однако находясь в теплокровном организме, бактерии Y pestis имеют структурно-измененную форму ЛПС - тетраацили-рованную, которую TLR-4 не способны распознать. В результате не запускается секреция провоспалительных цитокинов, не происходит активации макрофагов и дендритных клеток, необходимых для формирования адаптивного иммунного ответа [5].
При проникновении в организм бактерии Y. pestis захватываются фагоцитами: нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками. Y. pestis относится к числу факультативных внутриклеточных паразитов. Поглощаясь макрофагами, бактерии Y. pestis выживают и начинают активно размножаться в фаголизосомах [7]. Возбудители чумы размножаются не только в макрофагах, но также и в дендритных клетках и моноцитах [8]. Этому способствует активатор плазминогена Pla Y. pestis, который взаимодействует с лектиновым рецептором CD205, экспрессирующимся на поверхности фагоцитов и используемым для захвата и презентации антигенов [9]. Единственными клетками, способными на начальном этапе инфекции элиминировать Y. pestis, являются ней-трофилы. Но даже нейтрофилы на поздних стадиях заболевания теряют способность к завершенному фагоцитозу Y. pestis [10].
Выживанию микробов в организме способствует их устойчивость к комплемент-зависимому лизису, благодаря наличию Ail (attachment-invasion locus) белка [11, 12]. Белок Ail отвечает главным образом за адгезию к эпителиальным клеткам и моноцитам [13]. После того, как Y. pestis связалась через Ail с клеткой хозяина, активируются Yop-белки, которые начинают проникать в эпителиальные и фагоцитирующие клетки и модулировать их
ОБЗОРЫ
функции [14]. Кроме того, Ail способствует аутоаггрегации бактерий и образованию биопленки, что снижает эффективность защитных сил макроорганизма против бактерий [15].
Механизм выживания, размножения и синтеза новых антигенов бактериями Y. pestis в макрофагах играют важную роль на ранних стадиях инфекционного процесса (1-2-е сутки после заражения). Попав внутрь фаголизосом макрофагов, Y. pestis в течение первых 1-4 ч начинают продуцировать факторы пато-генности: F1, pH 6, V антигены, Yop-белки, Pla [16].
Экспрессируясь на поверхности Y. pestis, F1 формирует капсулу, которая ингибирует фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами за счет секреции Ill типа, предотвращая рецепторные взаимодействия микроб-фагоцит [10]. Капсульный антиген F1 истощает систему комплемента за счет избирательной активации С2- и С4-компонентов системы комплемента сыворотки человека и таким образом препятствует комплемент-опосредованной опсонизации бактерий [16]. При длительном воздействии (более 36 ч) F1 оказывает выраженный цитопатический эффект на макрофаги [13], вероятно, за счет способности образовывать в двухслойных фос-фолипидных мембранах поры, проницаемые для воды.
pH 6-антиген синтезируется Y. pestis внутри фагосом макрофагов, и, вероятно, способствует выходу Y. pestis из фагосомы. Как только Y. pestis покидают макрофаг, pH 6-антиген может связываться с апо-В-липопротеином, который полностью покрывает поверхность бактерии и таким образом препятствует распознаванию Y. pestis клетками иммунной системы, приводя к дальнейшему размножению бактерий в организме [17]. pH 6-антиген способствует агглютинации эритроцитов, связывает некоторые подклассы иммуноглобулинов G (IgG) человека через Fc-рецепторы [18]. Также pH 6-антиген может связываться с гли-косфинголипидами, являющимися компонентами наружного слоя плазматической мембраны и участвующим в межклеточных взаимодействиях [19].
v антиген ингибирует хемотаксис нейтрофилов [20], супрес-сирует синтез ИФН-у и ФНО-а - цитокинов, обязательных для неспецифической активации профессиональных фагоцитов и формирования гранулем [21], за счет стимуляции продукции ИЛ-10 -репрессора провоспалительных цитокинов [22]. V антиген играет ключевую роль в регуляции системы секреции III типа всех патогенных для человека видов рода Yersinia [23], формируя поры изнутри или снаружи клетки между эукариотической и бактериальной клеткой, через которую транслоцируются Yop-белки [24].
Белки внешней мембраны Yop представляют собой единую систему (вирулон Yop), которая позволяет бактериям, находясь внеклеточно, нарушать межклеточные взаимодействия и отправлять в апоптоз иммунокомпетентные клетки, участвующие в иммунном ответе. В ингибирование фагоцитоза из Yop-белков вовлечена: YopH, YopE, YopT, и YopO, которые снижают подвижность цитоскелета фагоцитов, предотвращая презентацию антигенов Y. pestis лимфоцитам [25-27]. YopH также супрессирует продукцию активных форм кислорода фагоцитами и дефосфорилирует клеточные структуры хозяина за счет тирозинфосфотазной активности. YopE обладает цитотоксичностью за счет способности деполимеризовать сеть актиновых микрофиламентов фагоцитарной клетки [28]. Антифагоцитарная активность YopE, вероятно, связана со способностью YopE специфически связываться с N-ацетилглюкозамином, предотвращая тем самым взаимодействие лизоцима с олигосахаридным остатком на поверхности Y. pestis и лизис клеточной стенки бактерии [29]. YpkA/YopO обладает Ser/Thr-фосфокиназной активностью, что позволяет регулировать клеточную активность иммунокомпетентных клеток [30].
Проникнув внутрь антигенпрезентирующих клеток хозяина, Y. pestis с током лимфы из места укуса блохи переносится в регионарные лимфатические узлы, где возбудители чумы продолжают свое размножение, вызывая воспалительный процесс, захватывающий соседние лимфатические узлы и прилегающую к ним подкожную клетчатку. Pla гидролизует плазминоген в организме хозяина и переводит его в плазмин, который повреждает ткани макроорганизма, обусловливая неконтролируемый протеолиз и способствуя дальнейшей диссеминации Y. pestis [31]. В результате активного размножения бактерии индуцируют формирование гемморагий, тромбозов и некротических изменений.
После выхода из макрофагов Y. pestis попадают во внекле-
точное пространство и разносятся током крови по организму. Благодаря появлению новых антигенов у Y. pestis бактерии приобретают возможность выживать и размножаться уже внекле-точно [32].
Натуральные киллеры, которые относятся к популяции Т-лимфоцитов, способны проникать в очаг воспаления и уничтожать клетки Y. pestis без распознавания антигенных детерминант микроба. Однако уже на второй день инфекции за счет YopM белков, синтезируемых Y. pestis, происходит гибель натуральных киллеров и снижение секреции ИФН-у, что приводит к уменьшению продукции макрофагами NO" [13].
Таким образом, начиная с 1-2 дня инфекционного процесса факторы патогенности Y. pestis ингибируют формирование иммунного ответа: супрессируется выработка провоспалительных цитокинов, тормозится хемотаксис нейтрофилов, ингибируется фагоцитоз, презентация антигенов, наблюдается цитопатиче-ский эффект в отношении натуральных киллеров.
Особенности формирования адаптивного иммунного ответа против Y. pestis
Одними из первых клеток, которые способствуют формированию адаптивного иммунного ответа, являются дендритные клетки. Их взаимодействие с бактериями запускает процессы созревания дендритных клеток и миграции их в лимфатические узлы для презентации антигенов Y. pestis иммунокомпетентным клеткам [33, 34]. Однако Y. pestis парализуют цитоскелет дендритных клеток, препятствуя полноценной презентации антигена [25].
В ответ на антигены бактерий Y. pestis В-лимфоциты активируются, способствуя синтезу более 140 специфических антител [35]. Наиболее иммуногенными из всех изученных антител являются антитела против F1 и V антигенов. В частности, сыворотка, полученная от выздоравливающих от чумы доноров, а также сыворотка, содержащая антитела против F1 и V антигенов, введенная мышам защищала их от заражения чумой, в том числе против аэрозольного заражения [36]. Тем не менее исследования, проведенные на приматах, показали, что пассивное введение антител против F1 и V антигенов в организм животных, не предохраняло их от аэрозольного заражения чумой [37]. Полученные данные позволяют заключить, что одних антител против F1 и V антигенов Y. pestis недостаточно для защиты от аэрозольного заражения чумой.
Для формирования протективного противочумного иммунитета необходимо развитие специфических клеточных реакций. Ключевая роль в формировании клеточного иммунитета, по всей видимости, отводится Т-лимфоцитам. Т-лимфоциты, синтезирующие ИФН-у и ФНО-а, активируют бактерицидную активность макрофагов и усиливают продукцию активных форм кислорода и NO- радикалов. Бактерии Y. pestis способны нарушать функции макрофагов и размножаться внутри наивных макрофагов и макрофагов, подверженных влиянию ИФН-у после инфицирования клеток [38]. Однако если макрофаги обработать ИФН-у и ФНО-а перед заражением клеточной культуры бактериями Y. Pestis, уровень репликации бактерий внутри макрофагов значительно снижается [20]. Таким образом, антитела способствуют поглощению бактерий, а ИФН-у и ФНО-а нарушают механизмы выживания бактерий внутри фагоцитов [39]. Активированные Т-лимфоциты участвуют в активации В-лимфоцитов, презен-тируя им Т-зависимые антигены и индуцируя выработку специфических антител. Пассивный перенос Т-лимфоцитов, выделенных из организма животного, иммунизированного живой чумной вакциной, способствует формированию протективного противочумного иммунитета [40].
Большое значение клеточного иммунитета в защите от чумы подтверждается тем фактом, что некоторые животные, несмотря на низкие титры противочумных антител, выживали после заражения чумной инфекцией [41]. Более того, при введении ИФН-у и ФНО-а перед заражением чумой все животные выживали, даже при наличии минимальных или недетектируемых титров антител [22].
Формирование специфических иммунных реакций Т- и В-лимфоцитами в ответ на бактерии Y. pestis происходит уже через 4-5 дней после начала инфекционного процесса. Однако эти реакции не запускаются в полную силу. Белки Y. pestis парализуют Т-лимфоциты и запускают программу клеточной гибели [42]. YopH
индуцирует апоптоз Т-лимфоцитов по митохондриальному пути, исключая участие этих клеток в формировании иммунного ответа. В результате Т-лимфоциты не запускают синтез ИЛ-2 и других цитокинов. В-лимфоциты в присутствии Y. pestis неспособны экс-прессировать ко-стимулирующую молекулу В7.2 в ответ на антигенную стимуляцию. Блокирование активации В- и Т-лимфоцитов Y. pestis обусловлено супрессией активирующих сигналов рецепторов, связавшихся с антигеном [43]. Бактерии Y. pestis ингибируют синтез цитокинов и активацию лимфоцитов за счет Yop-белков [13]. Инактивация Т-лимфоцитов Yop-белками приводит к отсутствию синтеза провоспалительных цитокинов ИФН-у и ФНО-а, которые стимулируют формирование иммунного ответа.
Таким образом, для формирования протективного противочумного иммунитета необходимо участие гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Высокая супрессирующая активность Y. pestis в отношении клеточных реакций позволяет предположить, что без участия специфических антител невозможно формирование протективного иммунного ответа. А отсутствие защиты от аэрозольного заражения чумой при пассивном введении антител против F1 и V антигенов Y. pestis свидетельствует о важной роли клеточного звена иммунного ответа для создания противочумного иммунитета.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
1. Домарадский И.В. Чума: к 100-летию противочумной службы России.
М.: Медицина; 1998. 3. Книрель Ю.А., Анисимов А.П. Липополисахарид чумного микроба Yersinia pestis: структура, генетика, биологические свойства. Acta Naturae. 2012; 3 (4): 49-60.
references
1. Domoradskii I.V. Plague: To the 100-th anniversary of Russia antiplague service. Moscow: Meditsina; 1998. (in Russian)
2. Saikh K.U., Kissner T.L., Sultana A., Ruthel G., Ulrich R.G. Human Monocytes Infected with Yersinia pestis Express Cell Surface TLR9 and Differentiate into Dendritic Cells. J. Immunol. 2004; 173: 7426-34.
3. Knirel' Yu.A., Anisimov A.P. Lipopolysaccharide of Yersinia pestis, the Cause of Plague: Structure, Genetics, Biological Properties. Acta Naturae. 2012; 4 (3): 4658. (in Russian)
4. Takahashi K., Kawai T. Pathogen recognition by Toll-like receptor. Nippon Rinsho. 2007; 65: 53-7.
5. Dziarski R. Deadly plague versus mild-mannered TLR4. Nature Immunology. 2006; 7: 1017-9.
6. Saikh K.U., Kissner T.L., Sultana A., Ruthel G., Ulrich R.G. Human Monocytes Infected with Yersinia pestis Express Cell Surface TLR9 and Differentiate into Dendritic Cells. J. Immunol. 2004. 173: 7426-34.
7. Elvin S.J., Williamson E.D., Scott J.C., Smith J.N., Perez De Lema G., Chilla S. et al. Evolutionary genetics: ambiguous role of CCR5 in Yersinia pestis infection. Nature. 2004; 430 (6998): 417.
8. Marketon M.M., DePaolo R.W., DeBord K.L., Jabri B., Schneewind O. Plague bacteria target immune cells during infection. Science. 2005; 309: 1739^41.
9. Zhang S.S., Park C.G., Zhang P., Bartra S.S., Plano G.V., Klena J.D., Skurnik M., Hinnebusch B.J., Chen T. Plasminogen activator Pla of Yersinia pestis utilizes murine DEC-205 (CD205) as a receptor to promote dissemination. J. Biol. Chem. 2008; 283: 31 511-21.
10. Du Y, Rosqvist R., Forsberg A. Role of fraction 1 antigen of Yersinia pesüs in inhibition of phagocytosis. Infect. Immun. 2002; 70: 1453-60.
11. Bartra S.S., Styer K.L., O'Bryant D.M., Nilles M.L., Hinnebusch B.J., Aballay A., Plano G.V. Resistance of Yersinia pestis to complementdependent killing is mediated by the Ail outer membrane protein. Infect. Immun. 2008; 76: 612-22.
12. Kolodziejek A.M., Hovde C.J., Minnich S.A. Yersinia pestis Ail: multiple roles of a single protein. Front. Cell Infect. Microbiol. 2012; 2: 103.
13. Felek S., Tsang T.M., Krukonis E.S. Three Yersinia pestis adhesins facilitate Yop delivery to eukaryotic cells and contribute to plague virulence. Infect. Immun. 2010; 78: 4134-50.
14. Yamashita S., Lukacik P., Barnard T.J., Noinaj N., Felek S., Tsang T.M. et al. Structural insights into Ail-mediated adhesion in Yersinia pestis. Structure. 2011; 19: 1672-82.
15. Kolodziejek A.M., Schnider D.R., Rohde H.N., wojtowicz A.J., Bohach G.A., Minnich S.A. et al. Outer membrane protein X (Ail) contributes to Yersinia pestis virulence in pneumonic plague and its activity is dependent on the lipopolysaccharide core length. Infect. Immun. 2010; 78: 5233^3.
16. Perry R.D., Fetherston J.D. Yersinia pestis: etiologic agent of plague. Clin. Microbiology Rev. 1997; 10: 35-66.
REVIEWS
17. Makoveichuk E., Cherepanov P., Lundberg S., Forsberg A., Olivecrona G. pH 6 antigen of Yersinia pestis interacts with plasma lipoproteins and cell membranes. The Journal of Lipid Research. 2003; 44: 320-30.
18. Zav'yalov V.P., Abramov V.M., Cherepanov P.G., Spirina G.V., Chernovskaya T.V., Vasiliev A.M. pH 6 antigen (PsaA protein) of Yersinia pestis, a novel bacterial Fc-receptor. FEMSImmunol MedMicrobiol. 1996; 14 (1): 53-7.
19. Galvan E.M., Chen H., Schifferli D.M. The Psa fimbriae of Yersinia pestis interact with phosphatidylcholine on alveolar epithelial cells and pulmonary surfactant. Infect. Immun. 2007; 75 (3): 1272-9.
20. Lukaszewski R.A., Kenny D.J., Taylor R., Rees D.G., Hartley M.G., Oyston P.C. Pathogenesis of Yersinia pestis infection in BALB/c mice: effects on host macrophages and neutrophils. Infect. Immun. 2005; 73 (11): 7142-50.
21. Pujol C., Bliska J.B. Turning Yersinia pathogenesis outside in: subversion of macrophage function by intracellular Yersiniae. Clin. Immunol. 2005; 114 (3): 216-26.
22. Parent M.A., Berggren K.N., Kummer L.W., Wilhelm L.B., Szaba F.M., Mullarky I.K., Smiley S.T. Cell-mediated protection against pulmonary Yersinia pestis infection. Infect. Immun. 2005; 73 (11): 7304-10.
23. Pettersson J., Holmstrom A., Hill J., Leary S., Frithz-Lindsten E., von Euler-Matell A. et al. The V-antigen of Yersinia is surface exposed before target cell contact and involved in virulence protein translocation. Mol. Microbiol. 1999; 32: 961-76.
24. Mueller C.A., Broz P., Muller S.A., Ringler P., Erne-Brand F., Sorg I. et al. The V-antigens of Yersinia forms a distinct structure at the tip of injectisome needles. Science. 2005; 310: 674-6.
25. Velan B., Bar-Haim E., Zauberman A., Mamroud E., Shafferman A., Cohen S. Discordance in the effects of Yersinia pestis on the dendritic cell functions manifested by induction of maturation and paralysis of migration. Infect. Immun. 2006; 74: 6365-76.
26. Sorg I., Goehring U.M., Aktories K., Schmidt G. Recombinant Yersinia YopT leads to uncoupling of RhoA-effector interaction. Infect Immun. 2001; 69 (12): 7535^3.
27. Persson C., Nordfelth R., Holstorm A., Häkansson S., Rosqvist R. Cell surface bound Yersinia translocate the protein tyrosine phosphatase YopH by a polarized mechanism into target cell. Mol. Biol. 1995; 18: 135-50.
28. Tamilvanan T., Hopper W. Biologically active ligands for yersinia outer protein H (YopH): feature based pharmacophore screening, docking and molecular dynamics studies. Comb. Chem. High Throughput Screen. 2014; 17 (7): 579-95.
29. Rosqvist R., Forsberg A., Wolf-Woatz H. Intracellular targeting of the Yersinia YopE cytotoxin in mammalian cells induces actin microfilament disruption. Infect. Immunol. 1991; 59: 4562-9.
30. Häkansson S., Galyov E.E., Rosqvist R., Wolf-Woatz H.the Yersinia YpkA Ser/Thr kinase is translocated and subsequently targeted to the inner surface of the Hela cell plasma membrane. Mol. Microbiol. 1996; 20: 593-603.
31. Lahteenmaki K., Edelman S., Korhonen T.K. Bacterial metastasis: the host plasmi-nogen system in bacterial invasion. Trends Microbiol. 2005; 13: 79-85.
32. Pradel E., Lemaftre N., Merchez M., Ricard I., Reboul A., Dewitte A., Sebbane
F. New Insights into How Yersinia pestis Adapts to Its Mammalian Host during Bubonic Plague. PLOSPathogens. 2014; 10 (3): e1004029.
33. Bland D.M., Anderson M.D. Imaging Early Pathogenesis of Bubonic Plague: Are Neutrophils Commandeered for Lymphatic Transport of Bacteria? MBio. 2013; 5 (4): e00837-13.
34. Shannon J.G., Hasenkrug A.M., Dorward D.W., Nair V., Carmody A.B., Hinnebusch B.J. Yersinia pestis subverts the dermal neutrophil response in a mouse model of bubonic plague. MBio. 2013; 4 (5): e 00170-13.
35. Li B., Zhou D., Wang Z., Song Z., Wang H., Li M., Yang R. Antibody profiling in plague patients by protein microarray. Microbes Infect. 2008; 10: 45-51.
36. Green M., Rogers D., Russell P., Stagg A.J., Bell D.L., Eley S.M. et al. The SCID/ Beige mouse as a model to investigate protection Against Yersinia pestis. FEMS Immunol Med. Microbiol. 1999; 23 (2): 107-13.
37. Bashaw J., Norris S., Weeks S., Trevino S., Adamovicz J.J., Welkos S. Development of in vitro correlate assays of immunity to infection with Yersinia pestis. Clin. Vaccine Immunol. 2007; 14 (5): 605-16.
38. Pujol C., Grabenstein J.P., Perry R.D., Bliska J.B. Replication of Yersinia pestis in interferon-y-activated macrophages requires ripA, a gene encoded in the pigmentation locus. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005; 102 (36): 12 909-14.
39. Smiley S.T. Current challenges in the development of vaccines for pneumonic Plague. Expert. Rev. Vaccines. 2008; 7 (2): 209-21.
40. Levy Y., Flashner Y., Tidhar A., Zauberman A., Aftalion M., Lazar S. et al. T cells play an essential role in anti-F1 mediated rapid protection against bubonic plague. Vaccine. 2011; 29 (40): 6866-73.
41. Ehrenkranz N.J., Meyer K.F. Studies on immunization against plague. VIII. Study of three immunizing preparations in protecting primates against pneumonic plague. J. Infect. Dis. 1955; 96: 138^4.
42. Bruckner S., Rhamouni S., Tautz L., Denault J.B., Alonso A., Becattini B., Salvesen
G.S., Mustelin T. Yersinia phosphatase induces mitochondrially dependent apoptosis of T cells. J. Biol Chem. 2005; 280: 10 388-94.
43. Alonso A., Bottini N., Bruckner S., Rahmouni S., Williams S., Schoenberger S.P., Mustelin T. Lck dephosphorylation at Tyr-394 and inhibition of T-cell antigen receptor signaling by Yersinia phosphatase YopH. J. Biol. Chem. 2004; 279: 4922-8.
Поступила 04.03.15 Принята к печати 18.06.15
