CC BY
271
Иммунодефицитные состояния
А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев
ФГУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, РГМУ, Москва
Слово «иммунитет» давно вошло в обиход не только врачей, но и не связанных с медициной людей: нам часто приходится слышать его в различных рекламных роликах, передачах по охране окружающей среды и т. д. Действительно, динамические изменения показателей иммунной системы происходят в ответ на различные состояния организма: инфекции, травмы, опухоли. Является ли это патологией? В большинстве случаев - нет, это нормальная реакция живого организма. Ведь основная функция иммунной системы - это борьба со всем чужеродным, будь то бактерия или опухолевая клетка. Однако в некоторых случаях изменения иммунной системы носят долгосрочный, патологический характер, такие состояния называются иммунодефицитными (ИДС). В зависимости от причин возникновения они разделяются на первичные и вторичные. Вторичные ИДС являются следствием серьёзных внешних воздействий на организм: радиации, иммуносупрессивной химиотерапии, тяжёлых инфекций (например, ВИЧ). По сравнению с первой группой, они встречаются намного чаще, однако, как правило, представляют меньше диагностических проблем, так как являются следствием уже известных факторов. Напротив, первичные иммунодефицитные состояния отличаются выраженной гиподиагностикой. Нередко больные с первичными ИДС не доживают до адекватного диагноза. В связи с этим в данном номере основное место отводится именно первичным нарушениям иммунитета.
Кроме того, проявления и тактика терапии вторичных ИДС во многом схожи с таковыми при первичных ИДС. В большинстве случаев основным как при первичных, так и при вторичных им-мунодефицитах является инфекционный синдром. Однако важно помнить, что нарушение основной функции иммунной системы - распознавание своего и чужого - ведёт к повышенной частоте аутоиммунных, опухолевых и реже - аллергических заболеваний у больных с ИДС. Кроме того, дефекты иммунитета могут сопровождаться избыточной лимфопролиферацией и нарушением контроля воспаления. Некоторым частным аспектам иммунодефицитных состояний посвящены несколько статей данного номера.
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) относятся к группе тяжёлых генетически детерминированных заболеваний, вызванных нарушением одного или нескольких иммунных механизмов защиты. Большинство этих состояний дебютирует в раннем детском возрасте повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям. В настоящее время описано более ста форм ПИДС. Частота встречаемости первичных иммунодефи-цитов в среднем составляет от 1:10000 человек. Ранняя диагностика и адекватная терапия ПИДС позволяет достичь стабильного общего состояния больных при большинстве этих заболеваний. Однако в связи с низкой настороженностью педиат-
ров и врачей общей практики по отношению к первичным иммунодефицитам отмечается неоправданно высокая инвалидизация и смертность пациентов с ПИДС, вызванная инфекционными и другими осложнениями.
Классификация первичных иммунодефицитных состояний
Основываясь на имеющихся в настоящее время сведениях о механизмах развития первичных им-мунодефицитов, международная классификация подразделяет эти заболевания на основные группы:
• с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета,
• комбинированные иммунодефициты (поражение клеточного и гуморального звена иммунитета),
• дефекты системы фагоцитоза,
• дефекты системы комплемента,
• другие чётко очерченные ИДС.
Более подробная детализация иммунодефицитных состояний выходит за рамки данной статьи, с полной классификацией можно ознакомится в специализированной литературе. Врачам общей практики нет необходимости досконально знать все нозологии ПИДС, однако важно иметь преставление о типичных проявлениях основных групп иммуно-дефицитов, общих закономерностях их диагностики и лечения.
Оценка иммунитета
Немаловажную роль в выявлении ПИДС играет правильная оценка анамнеза заболевания пациента, а также семейного анамнеза. Так, наличие частых, но нетяжело протекающих респираторных вирусных инфекций у детей дошкольного и младшего школьного возраста, как правило, не является достаточным основанием для предположения диагноза ПИДС. Однако частые инфекции у взрослых, наличие в анамнезе больного любого возраста повторных пневмоний, а также тяжёлых инфекционных процессов, например сепсиса, гнойного менингита, остеомиелита, гнойных инфекций кожи, требуют проведения лабораторного иммунологического обследования. Наличие в семейном анамнезе смертей детей с клиникой инфекционного заболевания, а также наличие больных с диагнозом первичного ИДС также является фактором риска наличия ПИДС у обследуемого больного. Как было сказано выше, большинство ПИДС дебютируют в детском возрасте. Однако для многих нозологий первичных иммунодефицитов характерны «стёртые формы», впервые проявляющиеся в подростковом и даже взрослом возрасте. Кроме того, для такого заболевания, как общая вариабельная иммунная недостаточность, характерны симптомы, впервые возникшие после 20 лет жизни. В связи с этим знание первичных иммунодефицитных состояний необходимо не только педиатрам, но и терапевтам, и врачам других специальностей.
Специализированное иммунологическое обследование проводится в специально оборудованных лабораториях. Однако простейшие лабораторные методы часто позволяют заподозрить ИДС на раннем этапе. Так, стойкая лимфопения (снижение числа лимфоцитов менее 1500/мкл), особенно у детей младшего возраста, как правило, является признаком ИДС с поражением клеточного звена иммунитета. Значительное снижение гамма-фракции на электрофореграмме общего белка может свидетельствовать о нарушениях синтеза иммуноглобулинов.
Лабораторные методы выявления иммунодефицитных заболеваний включают оценку функционирования гуморального и клеточного звена иммуни-
о о оо
го
£
о о
OJ
J
го
тета, системы комплемента, анализ других эффек-торных механизмов, включая фагоцитоз и воспалительные реакции. Скрининговое исследование, помимо общего анализа крови, должно начинаться с исследования концентрации иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA, с последующим количественным определением основных клеточных популяций лимфоцитов: Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллеров. Сывороточная концентрация иммуноглобулинов, а также соотношение субпопуляций лимфоцитов зависит от возраста и клинического состояния больного, поэтому при оценке исследования необходимо учитывать возрастные нормы. При подозрении на дефект системы комплемента общая гемолитическая активность комплемента и индивидуальные компоненты комплемента как классического, так и альтернативного пути активации могут быть измерены иммунохимическими и функциональными методами. Оценка иммунного ответа может включать определение гуморального ответа на специфические вакцинальные антигены, например дифтерийные и столбнячные токсины, убитые полио-антигены и т. д. Качественная оценка клеточного иммунитета, как правило, проводится in vitro, путём определения ответа лимфоцитов на митогены и специфические антигены. Оценка фагоцитоза проводится методом измерения степени редукции красителя нитро-синего тетразолия после специфического стимулирования клеток крови. Кроме того, активность фагоцитоза пропорциональна количеству погибших микроорганизмов или количеству выработанных радикалов кислорода, которое определяется с помощью хемилюминисцен-ции. Дополнительно возможна in vitro оценка хемотаксиса, хемокинеза, а также продукции и секреции отдельных воспалительных цитокинов.
Для многих первичных иммунодефицитов описана хромосомная локализация дефектного гена, что создаёт основу для выявления генетических носителей и пренатальной диагностики ПИДС. В настоящее время пренатальная диагностика проводится на образцах фетальной крови, амниотических клетках или при биопсии ворсинок хориона.
Основные проявления первичных иммунодефицитных состояний
Дефекты гуморального звена иммунитета
Дефекты с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета составляют около 70 % всех первичных ИДС и включают такие состояния, как общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), агаммаглобулинемия, селективный дефицит субклассов IgG, селективный дефицит IgA, а также некоторые другие (редкие) состояния. Лабораторный диагноз этих заболеваний основан на выявлении снижения или отсутствия одного или нескольких классов иммуноглобулинов в сыворотке при относительно нормальных показателях Т клеточного звена иммунитета. Число В-лимфоцитов может быть нормальным (селективный дефицит IgA), сниженным (общая вариабельная иммунная недостаточность) или нулевым (агаммаглобулинемия).
Наиболее характерными клиническими проявлениями гуморальных ИДС являются повторные, длительно текущие бронхо-лёгочные инфекции, а также инфекции кожи, кишечные и системные инфекции. Как правило, инфекционный синдром у этих больных дебютирует после 6-12 месяцев жизни, в период полного катаболизма материнского IgG. К наиболее часто выделяемым у этих больных возбудителям относятся инкапсулированные бактерии, реже выделяются другие виды бактерий, вирусы (особенно характерны энтеровирусные инфекции),
грибы, микоплазмы и простейшие (см. таблицу). Лёгочные инфекции у больных с агаммаглобулинеми-ей и ОВИН, не получающих заместительной терапии, часто приводят к формированию бронхоэкта-зов. В большинстве случаев гуморальных дефектов иммунитета вирусные инфекции протекают без особенностей в связи с нормальной функцией Т-лимфо-цитов. Часто у больных с гуморальными ИДС отмечается гипоплазия миндалин и лимфоузлов.
Селективный дефицит иммуноглобулина А
Значительное снижение сывороточного отмечается в среднем с частотой 1 на 500-700 человек. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания ]^А-продуцирующих лимфоцитов.
Критерием диагноза является снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет.
Наиболее характерные для селективного ]^А-де-фицита проявления - инфекции ЛОР-органов и бронхо-лёгочного тракта, а также аллергические и аутоиммунные состояния. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количеством иммуноглобулина А в сыворотке. Инфекции брон-хо-лёгочного тракта протекают нетяжело и редко переходят в хронические формы. В целом заболевание имеет хороший прогноз.
Специфического метода лечения селективной недостаточности не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с дефицитом не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита. Существуют сообщения о купировании инфекционного синдрома у больных селективным дефицитом на фоне заместительной терапии ]^С-содер-жащими препаратами.
Агаммаглобулинемия
Агаммаглобулинемия является типичным и наиболее тяжёлым заболеванием с селективным дефицитом продукции антител. Описанные генетические дефекты приводят к нарушению различных этапов созревания В-лимфоцитов. Заболевание наследуется как Х-сцепленно (Болезнь Бруто-на), так и аутосомно-рецессивно.
Критерием диагноза является снижение концентрации сывороточного менее 2 г/л при отсутствии ]^А, и циркулирующих В-лимфоцитов.
К основным клиническим проявлениям относятся повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхиты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже - кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжёлые энцефалиты. Природа нередко встречающегося склередемо- и дерматомиозитоподобного синдромов выяснена недостаточно, вероятнее всего, они имеют энтеро-вирусную этиологию.
Общая вариабельная иммунная
недостаточность
Термин «общая вариабельная иммунная недостаточность» (ОВИН) используется для описания группы ещё не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространённость ОВИН варьирует от 1:50 000 до 1:200 000.
На данный момент ОВИН отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов с преимущественным нарушением антителогенеза, однако выявлено много данных, свидетельствующих о пора-
жении Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов, вероятно, связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, т. е. ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом.
Диагноз ставится на основании значительного снижения трёх, реже - двух основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) при нормальном или несколько сниженном числе циркулирующих В-клеток, а также нарушения специфического ответа. Перед постановкой диагноза необходимо исключить другие хорошо известные причины агам-маглобулинемии.
Инфекционные проявления ОВИН характерны для всей группы гуморальных дефектов. В этой группе больных часто встречается хроническая инфекция Giardia lamblia.
Среди больных с ОВИН необычно высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. В отличие от Х-сцеплен-ной агаммаглобулинемии, у трети больных с ОВИН отмечается спленомегалия и/или диффузная лим-фаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе. Кроме того, больные с ОВИН подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении), артрита и др.
Гипер-^М-синдром
Синдром представляет группу генетически разнородных заболеваний со сходными клиническими (и лабораторным) проявлениями. В основе синдрома лежат молекулярные нарушения пути взаимодействия рецептора CD40 на В-лимфоцитах с С040-лигандом на Т-клетках, приводящие к нарушению переключения синтеза IgM на другие классы иммуноглобулинов. В 70 % случаев заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных - ауто-сомно-рецессивно.
Основным критерием постановки диагноза ги-пер^М-синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgM. Количество циркулирующих Т- и В-лимфоцитов как правило нормально. Тем не менее при большинстве разновидностей заболевания отмечаются проявления, характерные для нарушения функции клеточного звена иммунитета (см. ниже).
Клинически гипер-^М-синдром характеризуется повторными, иногда тяжело протекающими инфекциями. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, вызванные, в частности, и условно-патогенной флорой (Pneumocyc-tis carinii). Серьёзную проблему при гипер-IgM-синдроме представляют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспоридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующего холангита, нередко приводящего к хронической печёночной недостаточности. У многих больных с этим синдромом выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие как артрит, гломерулонефрит. Часто отмечается гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия. Для этих больных характерны опухолевые заболевания.
Дефекты клеточного звена
и комбинированные дефекты
Иммунодефициты с поражением Т-клеточного звена иммунитета разнообразны и варьируют по тя-
жести инфекционных проявлений и наличию сопутствующей неинфекционной патологии. Эти больные подвержены оппортунистическим инфекциям, вызванным простейшими, вирусами (Herpes simplex, Varicella zoster, Cytomegalovirus) или грибами. Часто эти больные страдают прогрессирующей пневмонией, вызванной вирусом парагриппа 3 типа, ЦМВ или Pneumocystis carinii. Поражение той или иной функции Т-лимфоцитов, как правило, ведёт к нарушению специфичности и гуморального ответа, так как функции В-лимфоцитов зависят от нормальной функции Т-лимфоцитов. В связи с этим у таких больных встречается также весь спектр возбудителей, характерных для гуморальных дефектов. К заболеваниям этой группы относятся тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), синдром ДиДжорджи и др.
Для большинства комбинированных ИДС, кроме инфекционного синдрома, характерны повышенная частота аутоиммунных заболеваний, в частности нейтропений, тромбоцитопений, артритов, нефритов и др. Кроме того, эти больные с большей частотой подвержены онкологическим заболеваниям, особенно лимфоретикулярного происхождения.
Тяжёлая комбинированная иммунная
недостаточность
Наиболее серьёзное заболевание из группы комбинированных дефектов - тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), которая проявляется в первые месяцы жизни. ТКИН представляет собой группу генетически разнородных заболеваний, в основе которых лежит нарушение созревания Т-лимфоцитов с полным отсутствием их функции. В зависимости от генетического дефекта заболевание наследуется Х-сцеп-ленно или аутосомно-рецессивно. Критериями диагноза для всех форм ТКИН являются гипоплазия лимфоидной ткани, лимфопения, выраженное снижение CD3+ лимфоцитов, значительное снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов, раннее начало тяжёлых инфекций. В зависимости от формы заболевания число В-лимфоци-тов варьирует от нулевых (Т-В-) до нормальных значений (Т-В+), однако во всех случаях их функция резко нарушена. При некоторых формах ТКИН определяется нормальное число НК лимфоцитов (НК+).
К типичным проявлениям относятся задержка физического развития, хроническая диарея, тяжёлая молочница и грибковые поражения кожи, прогрессирующее поражение респираторного тракта в виде пневмоцистных пневмоний, вирусных бактериальных инфекций, пневмония и сепсис. При вакцинации БЦЖ у таких больных часто возникает местная или системная БЦЖ-инфекция. При рентгенографии грудной клетки таких больных должно настораживать отсутствие тени тимуса.
Синдром ДиДжорджи
В основе синдрома ДиДжорджи лежит достаточно частая хромосомная аберрация - делеция 22q11.2, приводящая к нарушению формирования органов, происходящих из 3 жаберной дуги (тимуса, паращитовидной железы, крупных сосудов и др.). Ген, непосредственно отвечающий за развитие данного синдрома, не известен. Синдром характеризуется иммунодефицитом и типичным поражением различных органов. Заболевание варьирует по спектру и тяжести клинических проявлений и также может встречаться под названием «кардио-велофациальный синдром», «CATCH-синдром». Наиболее тяжёлая форма синдрома ДиДжорджи характеризуется полным отсутствием тимуса и как следствие - полным отсутствием Т-лимфоци-
о о
OJ
J
го
тов и нефункциональными В-лимфоцитами. Заболевание протекает так же, как и вышеописанная ТКИН, однако частота «полного» синдрома Ди-Джорджи невелика - 0,2 на 100 тыс. человек (для сравнения: частота ТКИН - 1,5 на 100 тыс. человек). Гораздо чаще встречаются менее тяжёлые нарушения иммунитета, приводящие к развитию рецидивирующих синуситов, отитов, легочных инфекций. Для синдрома ДиДжорджи также характерны аутоиммунные проявления (цитопении, ревматоидный артрит, тиреоидит) и опухоли (как правило, лимфомы). К неиммунологическим дефектам синдрома относятся пороки сердца (тетрада Фалло, стеноз аорты, перегородочные дефекты, truncus arteriosus), патология нёба (расщепление, подслизистое расщепление, раздвоение увули), особенности лицевого скелета (низко посаженные оттопыренные уши, антимонголоидный разрез глаз), позднее прорезывание и гипоплазия эмали зубов, скелетные аномалии (аномалии позвоночника, нижних конечностей), гипокальцемия, реже - патология почек, сосудов сетчатки, дизгенезия передней камеры глаз, неврологическая патология (атрофия коры, гипоплазия мозжечка), отставание умственного развития. Эти признаки могут встречаться как изолированно, так и в комбинации друг с другом и иммунологическими дефектами. Лабо-раторно у больных с синдромом ДиДжорджи выявляется лимфопения различной степени со снижением Т-лимфоцитов, нарушение их митогенно-го ответа, повышенное или нормальное число В-лимфоцитов, различная степень снижения уровня иммуноглобулинов.
Другие чётко очерченные ИДС
больных СВО характерно развитие аутоиммунных заболеваний, среди которых часто встречается аутоиммунная анемия, гломерулонефрит, колит, иммунная нейтропения. У больных с СВО повышен риск развития злокачественных новообразований лимфоретикулярного происхождения.
Атаксия-тельангиэктазия
Атаксия-тельангиэктазия (А-Т) (синдром Луи-Бар) - это синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующийся прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких тельангиэктазий, особенно на бульбар-ных конъюнктивах, и комбинированным иммунодефицитом. Молекулярный дефект заключается в мутации гена ATM, кодирующего белок, участвующий в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла.
Характерной лабораторной находкой при А-Т является повышение альфафетопротеина. Иммунологические изменения - неспецифические и включают снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, инверсию соотношения CD4+/CD8+, снижение или отсутствие IgA, IgG2, IgG4 и IgE, реже выявляются концентрации иммуноглобулинов, близкие к норме, или дисим-муноглобулинемия в виде резкого снижения IgA, IgG, IgE и значительного повышения IgM. Клинические проявления могут существенно отличаться у разных больных. Прогрессирующая мозжечковая атаксия и тельангиэктазии присутствует у всех. Склонность к инфекциям колеблется от очень выраженной до весьма умеренной. Практически для всех больных характерна высокая частота развития злокачественных новообразований.
о о
OJ
J
го
Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) - это Х-сцеп-ленное заболевание, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом в сочетании с тром-боцитопенией и экземой. Заболевание является результатом мутации гена, кодирующего белок WASP, который принимает участие в полимеризации актина и формировании цитоскелета. Отсутствие белка WASP в лимфоцитах и тромбоцитах больных приводит к развитию тромбоцитопении, нарушению функций Т-клеток и регуляции синтеза антител. Диагноз типичных форм СВО можно предположить у больных мужского пола при наличии тромбоцитопении с уменьшением размера тромбоцитов в сочетании с экземой и частыми инфекционными заболеваниями бактериальной, реже - вирусной и грибковой этиологии. Однако часто встречаются лёгкие формы заболевания, протекающие с тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом разной степени выраженности, но без выраженного инфекционного синдрома и/или аллергического анамнеза. В связи с этим молекулярно-генетическое исследование является необходимым для окончательного подтверждения диагноза.
Лабораторные изменения при СВО относительно неспецифичны и представлены лимфопенией, в основном за счёт Т-лимфоцитов, снижением функциональной активности Т-клеток, нормальным или сниженным уровнем IgG, повышенным уровнем IgA и IgE и сниженным IgM, нарушенной продукцией антител, особенно к полисахаридным антигенам.
Клинические проявления заболевания как правило дебютируют на первом году жизни. Геморрагический синдром в виде мелены, носовых кровотечений, кожной геморрагической сыпи чаще всего имеется у всех больных на момент постановки диагноза. Атопические и инфекционные проявления зависят от тяжести течения заболевания. Для
Синдром Ниймеген
Синдром Ниймеген отличается наличием у больных характерного фенотипа и иммунодефицита. В основе заболевания лежит мутация гена NBS1, кодирующего белок нибрин, который принимает участие в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК. Для больных характерно нарушение функций Т-клеток. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов у больных с синдромом Ниймеген колеблются от субнормальных значений до агаммаглобулинемии. Клинически у большинства больных отмечаются различные инфекции, характерные для комбинированных дефектов иммунитета. Злокачественные новообразования встречаются с очень высокой частотой.
Аутоиммунный лимфопролиферативный
синдром
В основе аутоиммунного лимфопролифератив-ного синдрома (АЛПС) лежат первичные дефекты апоптоза лимфоцитов, что приводит к потере контроля над пролиферацией лимфоидных клеток и негативной селекцией лимфоцитов. Заболевание имеет полигенную природу и связанно с нарушением функции белков Fas-опосредованного пути апоптоза. Все известные на настоящий момент дефекты наследуются аутосомно-рецессивно. Диагноз АЛПС можно предположить при наличии у больного поликлональной гипериммуноглобули-немии (повышены один или несколько классов сывороточных иммуноглобулинов), выраженного увеличения лимфоузлов, гепатоспленомегалии (при исключении других, в т. ч. Онкологических, причин этих симптомов). Характерным лабораторным признаком АЛПС является наличие двойных негативных CD3+CD4-CD8- лимфоцитов, в норме отсутствующих в периферической крови. Однако подтверждением диагноза является выявление дефекта апоптоза in vitro.
Основными клиническими проявлениями АЛПС являются лимфаденопатия, гепатосплено-мегалия, аутоиммунные гемоцитопении в виде гемолитической анемии и/или агранулоцитоза и/или тромбоцитопении и другие аутоиммунные расстройства (неспецифический язвенный колит, артрит, узловатая эритема, сиалоаденит и др.). У большинства больных выявляются аутоантите-ла к различным клеткам и тканям организма.
Синдром гипериммуноглобулинемии Е
Молекулярная природа синдрома гипериммуноглобулинемии Е (гипер-^Е-синдром) до настоящего времени не изучена. Тип наследования, вероятно, аутосомно-кодоминантный. Гипер-IgE-синдром характеризуется повторными (обычно стафилококковыми) абсцессами подкожной клетчатки, лёгких (приводящих к образованию пнев-моцеле), паренхиматозных органов, а также аномалиями скелета, грубыми чертами лица (гипер-телоризм, широкая переносица), дерматитом, повышенной склонностью к переломам костей. Иммунологический механизм заболевания не выяснен. Для заболевания характерны эозинофилия, крайне высокий уровень сывороточного IgE, нарушение хемотаксиса нейтрофилов.
Дефекты системы фагоцитоза
Дефекты продукции и функции клеток фагоцитарной системы предрасполагают к развитию пио-генных и грибковых инфекций, а также к инфекциям, вызванным внутриклеточными микроорганизмами. К наиболее частым возбудителям у этих больных относятся Pseudomonas, Serratia marces-cans, Staphylococcus aureus, a также грибы рода Aspergillus и Candida. К этой группе заболеваний относятся такие состояния, как хроническая гра-нулематозная болезнь (ХГБ), дефицит молекул адгезии лимфоцитов, синдром Грисцелли и др. Лёгочные инфекции отмечаются у этих больных наиболее часто. К другим характерным инфекционным проявлениям относятся гнойный лимфаденит, подкожные абсцессы, остеомиелит и сепсис.
Дефекты системы фагоцитоза не связаны с повышенным риском развития неинфекционной патологии, например опухолей или аутоиммунных заболеваний.
Хроническая гранулематозная болезнь
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) является типичным заболеванием данной группы. Выявлено четыре молекулярных дефекта, лежащих в основе ХГБ. В зависимости от генетического дефекта заболевание наследуется Х-сцепленно или аутосомно-рецессивно. Все молекулярные дефекты вызывают дисфункцию фермента НАДФ-оксидазы, что ведёт к нарушению образования кислородных радикалов в нейтрофилах и внутриклеточного киллинга. Для больных ХГБ характерны инфекции, вызванные в основном каталаза-продуцирующими микроорганизмами (стафилококки, кишечная палочка, сальмонелла, нокар-дия), с поражением лёгких, кожи и подкожной клетчатки, лимфатических узлов, печени и с формированием воспалительных гранулем и абсцессов. У 10-17 % больных отмечаются обструкция мочевыводящих путей, энтериты и колиты. Большую опасность для больных с ХГБ представляют инфекции, вызванные грибами, отличными от рода Candida (например, аспергиллез). Диагноз ХГБ подтверждается выявлением снижения продукции перекисных радикалов при оценке с помощью методов люминол-зависимой хемилюминисцен-ции и НСТ-теста, а также выявлением характерных мутаций.
Дефекты системы комплемента
Дефекты системы комплемента являются наиболее редкой разновидностью ПИДС (1-3 %). Описаны наследственные дефекты практически всех компонентов комплемента. Наиболее часто встречается дефицит С2 компонента. Дефекты ранних фракций комплемента (С1-С4) сопровождаются высокой частотой аутоиммунных заболеваний, в т. ч. системной красной волчанки. Дефекты терминальных компонентов (С5-С9) предрасполагают к развитию тяжёлых инфекций, вызванных представителями рода Neisseria. Дефицит С3 компонента часто по клиническим проявлениям напоминает гуморальные ПИДС и сопровождается тяжёлыми рецидивирующими инфекциями: пневмонией, менингитом, перитонитом. С другой стороны, некоторые больные с дефицитом С2, С4, С9 могут не иметь никаких клинических проявлений. Универсальной терапии этих состояний не существует, она зависит от конкретных клинических проявлений. Особняком в этой группе заболеваний стоит врождённый ангионевротический отёк, вызванный дефицитом С1-ингибитора.
Ангионевротический отёк
В основе заболевания лежит снижение концентрации и/или функции С1-ингибитора - практически единственно ингибитора системы комплемента, а также кинин-калликреиновой системы. Заболевание наследуется аутосомно-кодоминантно. Частота инфекционных проявлений у этих больных может быть несколько повышена, однако основным симптомом заболевания являются рецидивирующие отеки конечностей, брюшной полости, лица и гортани. Отёки могут возникать самопроизвольно, а также провоцироваться стрессом, минимальной травмой, инфекцией. В патогенезе отёков лежит образование вазоактивных веществ, отличных от гистамина, в связи с чем терапия ан-тигистаминными препаратами и глюкокортикос-тероидами при этом состоянии не эффективна.
Основные подходы к терапии и ведение больных с первичными иммунодефицитными состояниями
Основными задачами ведения больных с ПИДС являются:
• коррекция имеющегося иммунологического дефекта,
• профилактика и/или адекватная терапия инфекционных проявлений,
• раннее выявление и терапия неинфекционных проявлений,
• социальная адаптация детей с ПИДС. Более подробно вопросы терапии первичных
иммунодефицитов обсуждаются в последующих статьях данного номера.
Несмотря на то что больные с первичными иммунодефицитом проходят специальное обследование и терапию в специализированных стационарах, основная роль в выявлении этих состояний принадлежит врачам первичного звена. В связи с этим Европейское и Панамериканское общества иммунодефицитов (ESID PAGID) предложили использовать следующие критерии риска ПИДС:
• частые заболевания верхних дыхательных путей:
• дошкольники: 9 и более,
• школьники: 5-6 и более,
• взрослые: 3-4 и более,
• более двух синуситов в год,
• более двух пневмоний в год,
• повторные тяжёлые кожные гнойные процессы,
• упорная молочница у лиц старше одного года,
• отсутствие эффекта от длительной антибактериальной терапии,
о о
OJ
J
го
Таблица. Основные возбудители и подходы к терапии инфекционных проявлений ПИДС
Группа иммунодефицитов Наиболее частые возбудители Терапевтические подходы
Гуморальные дефекты Инкапсулированные бактерии (Str.pneumoniae, Staph.aureus, H.influenzae, N.mening'tidis); P.aerug'nosa, Campilobacter spp., энтеровирусы, ротавирусы, G.lamblia, Cryptosporidium sрp., Pneumocystis carinii, Ureaplasma ure-alyticum, Mycoplasma pneumoniae 1. Внутривенный иммуноглобулин (800-100 мг/кг) 2. Проведение посева до начала а/б терапии 3. Хирургический дренаж абсцессов 4. Антимикробная терапия с учётом чувствительности (по возможности)
Клеточные и комбинированные дефекты Инкапсулированные бактерии (Str. pneumoniae Staph. aureus, H.influenzae), факультатаивные внутриклеточные организмы (Myc.tuberculosis, другие виды Mycobacterium, Lysteria monocytogenes); E.coli, P.aerug'nosa, Enterobacter sрp.; Klebsiella sрp.; Serratia marcescens; Salmonella sрp., Nocardia sрp.; Pneumocystis carinii, вирусы (ЦМВ, ВПГ, ЭБВ, ротавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, РС-вирус, вирус кори, вирус парагриппа), простейшие (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium sрp.); грибы (Candida sрp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum) 1. Проведение посева до начала а/б терапии 2. Хирургический дренаж абсцессов 3. Антимикробная терапия с учетом чувствительности (по возможности) 4. Раннее применение противовирусных препаратов 5. Возможно применение местных и неадсорбируемых антимикробных препаратов 6. Запрещение вакцинации живыми вакцинами 7. Профилактическое применение триметоприма-сульфаме-таксозола для профилактики P. carinii)
Дефекты фагоцитоза Staph. aureus, E. coli, Asperg'llus sрp., Salmonella sрp., Klebsiella sрp., Serratia marcescens, Pseudomonas sрp., Enterobacter sрp., Proteus sрp., Nocardia sрp., Proteus sрp., Candida sрp., P. carinii, Mycobacterium sрp., Actinomyces sрp. 1. Профилактика инфекций путём максимальной иммунизации и исключения контактов с источниками инфекции 2. Профилактическая антибактериальная терапия 3. Проведение посева до начала а/б терапии 4. Раннее назначение а/б и противогрибковой парэнтераль-ной терапии 5. Хирургическая резекция очагов инфекции
Дефекты системы комплемента Инкапсулированные бактерии (Str. pneumoniae Staph. aureus, H. influenzae), Neiseria sрp. 1. Вакцинация 2. При некоторых формах - ранняя антибактериальная терапия
о о
OJ
J
го
• более двух тяжёлых инфекционных процессов (сепсис, остеомиелит, менингит и др.),
• оппортунистические инфекции (Pneumocystis carinii и др.),
• повторные диареи,
• наличие в семейном анамнезе смертей в раннем возрасте, с клиникой инфекционных заболеваний или выявленного иммунодефицитного состояния.
При наличии одного или нескольких из этих признаков больному показано проведение иммунологического обследования и консультация специалиста-иммунолога.
Рекомендуемая литература
1. ГомесЛ.А., Ярцев М.Н., Филатов А.В. Клинико-иммунологическая характеристика иммунодефицитных синдромов с ведущей Т-клеточной недостаточностью // Вопросы охраны материнства и детства. 1989. № 34(2). С. 13-16.
2. Иммунология детского возраста: практическое руководство по детским болезням / под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М, 2006.
3. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. М.:Медпрактика-М, 2005.
4. BallowM. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency // J Allergy Clin Immunol 2002; 109:581-91.
5. Buckley R. The child with the suspected immunodeficiency. In: Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B., eds. Nelson textbook of pediatrics. 16th ed.Philadel-phia: Saunders, 2000:588-90.
6. Buckley R.H. Primary cellular immunodeficiencies // J Allergy Clin Immunol 2002;109:747-57.
7. Buckley R.H. Primary immunodeficiency or not? Making the correct diagnosis // J Allergy Clin Immunol. 2006;117(4):756-8.
8. Champi C. Primary immunodeficiency disorders in children: prompt diagnosis can lead to lifesaving treatment // J Pediatr Health Care. 2002 Jan-Feb;16(1):16-21.
9. ConleyM.E., Notarangelo L.D., EtzioniA. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies) // Clin Immunol 1999;93:190-7.
10. Frank M.M. Complement deficiencies // Pediatr Clin North Am 2000;47:1339-54.
11. Fuss I.J., Strober W, Cuccherini B.A., Pearlstein G.R., Bossuyt X., Brown M, etal. Intestinal lymphangiectasia, a disease characterized by selective loss of naive CD45RA1 lymphocytes into the gastrointestinal tract // Eur J Immunol 1998;28:4275-85.
12. Hamilton R.G., Franklin Adkinson N. Jr. In vitro assays for the diagnosis of IgE-mediated disorders // J Allergy Clin Immunol 2004;114:213-25.
13. Fleisher T.A., Oliveira J.B. Functional and molecular evaluation of lym-
phocytes // J Allergy Clin Immunol 2004;114:227-34.
14. Folds J.D., Schmitz J.L. Clinical and laboratory assessment of immunity // J Allergy Clin Immunol. 200;111(2 Suppl):S702-11.
15. Lindegren M.L., Kobrynski L., Rasmussen S.A., Moore C.A., Grosse S.D., Vanderford M.L., Spira T.J., McDougal J.S., Vogt R.F. Jr, Hannon W.H., Kaiman L.V., Chen B., Mattson M, Baker TG, Khoury M. Applying public health strategies to primary immunodeficiency diseases: a potential approach to genetic disorders // MMWR Recomm Rep. 2004;53(RR-1):1-29.
16. Newhall K.K., Uzel G. Approach to primary immunodeficiency. Allergy Asthma Proc. 2004;25(4 Suppl 1):S59-60.
17. Ochs HD, Davis SD, Wedgwood RJ. Immunologic responses to bacteriophage phi-X 174 in immunodeficiency diseases. J Clin Invest 1971;50:2559-68.
18. Paul ME, Shearer WT. The child who has recurrent infection. Immunol Allergy Clin North Am 1999; 19:423-36.
19. Pizzo P. Fever in immunocompromised patients. N. Engl. J. Med. 1999; 341:893-900.
20. Segal BH, Holland SM. Primary phagocytic disorders of childhood. Pediatr Clin North Am 2000;47:1311-38.
21. Segal B., Holland S. Primary Phagocytic Disorders in Childhood. In: Fleisher T, Ballow M. Primary immune deficiencies: presentation, diagnosis and management // Pediatr. Clin. N. Am. 2000; 47: 1311-1338.
22. Rosenzweig S.D., Holland S.M. Phagocyte immunodeficiencies and their infections // J Allergy Clin Immunol 2004;113:620-6.
23. Sorensen R.U., Moore C. Immunology in the pediatrician's office // Pediatr Clin North Am 1994;41: 691-714.
24. Sorensen R.U., Moore C. Antibody deficiency syndromes // Pediatr Clin North Am 2000;47:1225-52.
25. Stiehm E.R., Johnston R.B. Jr. A history of pediatric immunology // Pediatr Res 2005;57:458-67.
26. The 10 warning signs of primary immunodeficiency. The Jeffrey Modell Foundation, Copyright 2003. Accessed October 6, 2003, at: http://npi.jmf-world.org/patienttopatient/index.cfm section=warning signs
27. Ten R.M. Primary immunodeficiencies // Mayo Clin Proc 1998;73:865-72.
28. Waldmann T.A. Protein losing enteropathy // Gastroenterology 1966;50: 422-43.
29. Wen L., Atkinson J.P., Giclas P.C. Clinical and laboratory evaluation of complement deficiency // J Allergy Clin Immunol 2004;113:585-93.
30. Woroniecka M., Ballow M. Office evaluation of children with recurrent infection // Pediatr Clin North Am 2000;47:1211-24.
31. Woroniecka M., Ballow M. Office evaluation of children with recurrent infection. In: Fleisher T., Ballow M. Primary immune deficiencies: presentation, diagnosis and management // Pediatr. Clin. N. Am. 2000; 47: 1211-1213.
32. Winkelstein J.A., Marino M.C., Johnston R.B. Jr, Boyle J., Curnutte J., Gallin J.I., et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients // Medicine [Baltimore] 2000;79:155-69.
