CC BY
53
63. Supavekin S. The Relation of Vesicoureteral Reflux and Renal Scarring in Childhood Urinary Tract Infection / S. Supavekin, K. Kucivilize, S. Hunnangkul [et al.] // J. Med. Assoc. Thai. 2006. Vol. 89, № 2. P. 41 47.
64. The Cost-effectiveness of Endoscopic Injection of Dextranomer/Hyaluronic Acid Copolymer for Vesicoureteral Reflux / G. Kobelt , D. A. Canning , T. W. Hensle , G. Lackgren // J. Urol.
2003. Vol. 169, № 4. P. 1480 1485.
65. The Long-term Outcome of the Endoscopic Subureteric Implantation of Polydimethylsiloxane for Treating Vesico-ureteric Reflux in Children: a Retrospective Analysis of the First 195 Consecutive Patients in Two European Centres / J. W. Van Capelle , T. De Haan , W. E. Sayed / / Br. J. Urol.
2004. Vol. 94, № 9. P. 1348 1351.
66. Ureterocystoneostomy and Subureteral Collagen Injection as Combined One-stage Correction of High-grade Bilateral Vesicoureteral Reflux in Children / M. Stehr , T. Schuster , S. Pepped [et al.] // Eur. J. Pediatr. Surg. 2004. Vol. 14, № 2. P. 45 50.
67. Vesicoureteral Reflux and Megaureter / A. Atala , M. A. Keating // Campbell's Urology. Philadelphia : W. B. Saunders, 2002. P. 2053 2116.
68. Wadie B. S. The Use of Solid-state Polydimethylsiloxane in the Management of Vesico-ureteric Reflux in Patients with Renal Failure Prepared for Renal Transplantation / B. S. Wadie, A. F. Refaie, M. A. Ghoneim // Br. J. Urol. 2003. Vol. 92, Vol. 43. P. 818 820.
69. Zhang Y. Y. Treatment of Vesicoureteric Reflux in a Sheep Model Using Subureteric Injection of Cultured Fetal-bladder Tissue / Y. Y. Zhang, R. R. Bailey // Pediatr. Surg. Int. 1997. Vol. 13, № 1. P. 32 36.
Поступила 06.05.09.
УДК 616.62-006.6:577.27
ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (обзор литературы)
Е. В. Рязанцев, С. А. Плигузов, В. Е. Рязанцев, Д. В. Кузнецов, В. Ф. Дудников, А. А. Руненков
Общая иммунодепрессия при раке мочевого пузыря имеет многофакторное происхождение и сочетается со способностью опухолевых клеток активно противостоять направленному на них воздействию эффекторов иммунной системы. Являясь системным заболеванием, рак мочевого пузыря уже на ранних стадиях приводит к значительным изменениям показателей гомеостаза. Иммунные механизмы играют в организме важную роль задолго до появления клинически определяемой опухоли и продолжают играть не менее важную роль после ее удаления. Прогрессирующий рост опухоли сопряжен с нарастанием сдвигов клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета с превалированием иммунодепрессирующих механизмов.
Введение. Актуальность диагностики и лечения рака мочевого пузыря (РМП) обусловлена распространенностью его среди злокачественных новообразований мочеполовой системы (70 % от всех онкоурологических
© Рязанцев Е. В.,
заболеваний или 2,74 % от общего числа злокачественных опухолей) [5; 9; 16]. По темпам прироста РМП занимает 2-е место среди онкоурологических заболеваний, уступая раку предстательной железы [11]. Ежегодно
Плигузов С. А., Рязанцев В. Е., Кузнецов Д. В., Дудников В. Ф., Руненков А. А., 2013
в мире регистрируется около 336 тыс. случаев РМП, от которого умирает около 133 тыс. человек [1].
Занимаясь механизмами развития опухоли и изменения иммунной системы, еще в XIX в. центральную роль в иммунной системе и в противоопухолевой защите отводили фагоцитам. По И. И. Мечникову, фагоцитоз использовался специализированными клетками для осуществления защитных функций. Клетки, открытые им, впоследствии названные макрофагами, долгое время рассматривались как основной эффектор в борьбе со злокачественной опухолью. В развитии онкоиммунологии выделяют три этапа, связанных с постепенным углублением понимания взаимодействия опухоли и иммунной системы.
Первый этап начался в 70-е гг. XX в., когда Ф. Бернетом была предложена концепция иммунологического надзора, основанная на клонально-селекционной теории, согласно которой злокачественная опухоль — источник чужеродной генетической информации, являющийся объектом защитной реакции со стороны иммунной системы. Фактически общие принципы противоопухолевого иммунитета были разработаны на основе достижений инфекционной и трансплантационной иммунологии. Согласно этим принципам опухолевая регрессия была признаком адекватного иммунного ответа, а прогрессия — признаком иммунодефицита.
Второй этап начался в 1980-х гг. и характеризовался интенсивным клиническим изучением возможностей иммунотерапии, а также особенностей функционирования иммунной системы онкологического больного. Исследования, проведенные в этот период, показали, что иммунная система не только не отторгает растущую опухоль, но и активно помогает опухолевой прогрессии. Эта концепция привела к необходимости пересмотра принципов иммунотерапии злокачественных опухолей и создания новых более эффективных терапевтических режимов.
Третий этап начался в конце 1990-х гг. и связан он был с развитием молекулярной биологии и углублением понимания особенностей взаимодействия опухоли и иммунной системы на разных этапах канцерогенеза [3; 4]. Информация последних лет о канцерогенезе, биологическом развитии, новых способах диагностики и лечения РМП обусловила разделение его на мышечно-неинвазивный (поверхностный) и мышечно-инвазивный [8; 14]. Известно, что иммунные механизмы играют в организме важную роль задолго до появления клинически определяемой опухо-
ли и не менее значимы после ее удаления [6; 41].
Иммунобиология опухоли. Основываясь на молекулярно-биологических данных, касающихся особенностей микроокружения опухоли, ряд авторов в настоящее время выделяют три фазы взаимоотношений опухоли и иммунной системы: иммунологического надзора, равновесия и ускользания. Каждая из них характеризуется определенными иммунологическими сдвигами и в большинстве случаев коррелирует со стадией заболевания [15; 36; 42]. Фаза иммунологического надзора характеризуется появлением единичных опухолевых клеток, которые распознаются и элиминируются компонентами врожденного и адаптивного иммунитета. Особенности взаимоотношений опухолевых клеток и иммунной системы в этот период изучены исключительно в эксперименте, так как клинических проявлений заболевания на этой фазе нет [12; 31].
Врожденный иммунитет. В элиминации опухолевых клеток в фазе иммунологического надзора принимают участие натуральные киллеры (NK), натуральные киллеры с Т-клеточным рецептором (NKT), гамма-дельта-Т-клетки (у8-Т), макрофаги и грану-лоциты. NK -клетки играют ключевую роль в неспецифической элиминации опухолевых клеток. Регуляция их функций осуществляется за счет цитокинов (IL-2, IL-15), ко-сти-мулирующих молекул (CD40, CD70, CD80, CD86, ICOS), ингибирующих и активирующих рецепторов. Ингибирующие рецепторы предотвращают аутоагрессию натуральных киллеров. Наибольшее значение среди них имеют иммуноглобулиноподобный рецептор (KIR) и лектиноподобный рецептор (CD94). Активирующие рецепторы (NKp30, NKp44, NKp46, NKp80), наряду с продукцией IFN-y и перфоринов, реализуют эффекторные функции натуральных киллеров [33; 40]. NKT-клетки представляют собой высокоспециализированный тип клеток, несущих одновременно альфа-цепь Т-клеточного рецептора и рецепторы натуральных киллеров (CD161, NKR-P1). Функции их сходны с таковыми у натуральных киллеров. Однако, в отличие от последних, они экспрессируют цитокины, свойственные Т-хелперам 1-го и 2-го типов, и для реализации эффекторных функций требуют присутствия GM-CSF и IL-12 [20; 35].
Гамма-дельта-Т-клетки — небольшая популяция лимфоцитов, осуществляющих интеграцию механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, локализующихся в эпителии кожи, желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Помимо основной функции,
они могут играть роль антиген-презентирую-щих клеток [14; 25]. Гранулоциты и макрофаги показывают противоопухолевую активность в эксперименте. Выявить их вклад в противоопухолевую защиту на ранних стадиях канцерогенеза не представляется возможным. На более поздних стадиях тумор-ассо-циированные макрофаги поддерживают рост опухоли [18].
Адаптивный иммунитет. Ключевым моментом адаптивного иммунитета является презентация антигена антиген-презентирую-щими клетками, в роли которых в абсолютном большинстве случаев выступают дендритные клетки (DC). Однако презентиро-вать антиген могут также клетки эндотелия, В-лимфоциты и даже сами опухоли [24].
Дендритные клетки — это высокоспециализированная субпопуляция клеток, основными функциями которых являются поглощение, процессинг и презентация антигенов в составе молекул главного комплекса гисто-совместимости в комбинации с ко-стимули-рующими молекулами. Определенную роль дендритные клетки играют также в индукции и поддержании толерантности к собственным антигенам.
В норме для адекватного иммунного ответа необходимо контактное и дистантное взаимодействие дендритной клетки и Т-хел-пера. Контактное взаимодействие осуществляется группой молекул на мембране клетки. В частности, происходит последовательное взаимодействие CD2, МНС II в комплексе с антигеном, CD40, ICAM I, CD 80/86, CD 83 на поверхности антиген-презентирую-щей клетки с соответствующими им молекулами на поверхности Т-хелпера: CD58, TCR, CD154, CD11a/CD18, CD28, CD152.
Передача сигнала внутрь клетки осуществляется группой вторичных мессенджеров, среди которых наиболее изученными являются система инозитол-3-фосфата, кальмоду-лин-кальциевая система, а также группа ки-наз, связанных с Т-клеточными рецепторами. В результате контактного и дистантного взаимодействия происходит активация Т-хелпе-ров первого и второго типов и соответственно клеточного и гуморального звена иммунитета.
С точки зрения противоопухолевой защиты более важным является клеточное звено иммунитета, однако в некоторых работах in vivo показано, что антителозависимая клеточная цитотоксичность также вносит определенный вклад в деструкцию опухолевых клеток. На более поздних стадиях опухолевой прогрессии гуморальное звено иммунитета препятствует деструкции опухолевых клеток [13; 21; 35].
Опухоль, особенно на ранних этапах развития, не является для организма чужеродной и в большинстве случаев не содержит антигенов, которые существенно отличали бы ее от нормальных тканей. Тем не менее поиск их продолжается с целью создания эффективных противоопухолевых вакцин.
В настоящее время известно более 100 опухолевых антигенов, среди которых выделяют 5 групп, различающихся по происхождению: 1) вирус-специфические антигены вирусов человека, вызывающих злокачественную трансформацию опухолевых клеток, такие как EBV, HTLV-I, HBV, HCV, HSV; 2) яичко-вые — специфические опухолевые антигены, синтезирующиеся преимущественно в опухоли и редко экспрессирующиеся в нормальных тканях, за исключением герминогенных: MAGE, BAGE, GAGE, RAGE, LAGE; 3) неоантигены, появляющиеся в результате соматических мутаций: FLICE, CDK-4, р53; 4) антигены, существующие в нормальных тканях, но гиперэкспрессированные в опухоли: HER2/neu MUC1; 5) тканевые дифферен-цировочные антигены, из которых возникла опухоль: тирозиназа, PSA [15; 26].
Фаза равновесия характеризуется интенсивным ростом опухоли и активацией процессов ангиогенеза. В микроокружении опухоли появляются дендритные клетки и макрофаги. Клинически она чаще всего проявляет себя в виде локальных форм. В этот период иммунологические реакции аналогичны таковым в фазе надзора, однако процессы канцерогенеза превалируют над защитными механизмами, в связи с чем наблюдается постепенное увеличение объема опухолевой массы. В этой фазе целесообразно сочетание циторедуктивных вмешательств с вторичной иммунопрофилактикой.
Фаза ускользания характеризуется сдвигом цитокиновой регуляции в сторону имму-носупрессии, дисбалансом эффекторных и супрессорных иммунокомпетентных клеток, наличием молекулярных дефектов на стадиях распознавания, презентации антигена и трансдукции сигнала внутрь клетки [2].
Цитокины — регуляторные пептиды, продуцируемые клетками организма. Осуществляя свои функции в микроокружении опухоли, они способствуют как созреванию и активации иммунокомпетентных клеток, так и формированию иммунологической толерантности. В настоящее время известно более 20 цитокинов, вовлеченных в этот процесс, однако наиболее изученными на данный момент являются трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß), интерлейкины — 10 и 23 (IL-10, IL-23), сосудистый эндотелиальный
фактор роста (VEGF) [7; 10]. TGF-Ps (TGF-Pl_з) — регуляторный пептид, участвующий во многих биологических процессах, включая канцерогенез, заживление ран и поддержание иммунологического гомеостаза. TGF-Ps реализует свои биологические функции посредством серин-треаниновых рецепторов I и II типов (TGF-pRI, TGF-pRП). Участие этого цитокина в формировании иммунологической толерантности обусловлено его влиянием на CD4+-, CD8+-лимфоциты и №К-клетки. TGF-p способствует сдвигу направления дифференцировки CD4+ в сторону преобладания иммунорегуляторных клеток (CD4+, CD25+, Tregs), подавляет экспрессию перфоринов, гранзима В и FAS-лиганда в CD8+-лимфоцитах, блокирует ^-12-инду-цированную экспрессию Ш^г натуральными киллерами [28; 34].
^-10 _ цитокин, идентифицированный изначально как фактор, продуцируемый ТЬ2 и ингибирующий продукцию цитокинов ТЬ1. IL-10 реализует свои функции посредством рецепторов двух типов _ IL-10R1 и IL-10R2, локализованных на дендритных клетках и Т-хелперах. ^-10 блокирует продукцию 12, ко-стимулирующих молекул, МНСП на дендритных клетках, нарушая их созревание, а также синтез цитокинов С04+-клетками [32]. ^-23 _ гетеродимер, состоящий из двух субъединиц, одна из которых (р40) аналогична таковой у ^-12. ^-23 и ^-12 продуцируются клетками, относящимися к системе врожденного иммунитета, но регулируют функционирование компонентов адаптивного иммунитета. ^-12 способствует созреванию Т-лимфоцитов и индуцирует продукцию ^-6, IL-15, ^-18, TNF-б, GM-CSF, в то время как ^-23 способствует дифференцировке незрелых клеток в ТЬ17 и синтезу ^-17, IL-17F, IL-6, Т№-а. Кроме того, в ряде работ показано, что ^-23 способствует стимуляции ангио-генеза за счет увеличения экспрессии мат-риксной металлопротеиназы 9-го типа (ММР9) [22; 37].
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) _ наиболее важный проангио-генный фактор, продуцируемый как опухолью, так и иммунокомпетентными клетками. В настоящее время известно семь изоформ, из которых VEGF-a наиболее важен для процессов ангиогенеза и иммуномодуляции. VEGF подавляет созревание дендритных клеток, а также способствует генерации незрелых миелоидных клеток (iMC), которые в свою очередь подавляют Т-клеточную активность [23; 27].
Главное «поле битвы» иммунной системы и опухоли _ ее микроокружение. В фазе
ускользания отмечается увеличение доли незрелых дендритных клеток и супрессорных Т-регуляторов в общей популяции. Зрелые дендритные клетки экспрессируют на своей поверхности CD40, CD80, CD83, CD86 и характеризуются высоким уровнем продукции ^-12. Под действием VEGF, IL-6, TGF-p, 10, СОХ-2, PGE2, ганглиозидов, находящихся в микроокружении опухоли, блокируются дифференцировка и созревание дендритных клеток, что делает невозможным формирование адекватного иммунного ответа [17; 19].
Регуляторные Т-клетки относятся к системе адаптивного иммунитета и созревают из незрелых Т-клеток. 0ни подавляют иммунный ответ путем регуляции функций эффек-торных клеток. В настоящее время выделяют 3 типа регуляторных клеток: CD4+CD25+ +Treg, ТЬ3, Тг1. Кроме того, имеются супрес-сорные клетки с фенотипом CD8+, однако их функция не до конца понятна. Наибольшую роль в иммуносупрессии у онкологических больных играют CD4+CD25+Treg-клетки, имеющие костномозговое происхождение. Их высокая концентрация выявляется у больных раком молочной железы, колорек-тальным раком, раком легкого, поджелудочной железы. 0бразуются они из тех же клеток-предшественников, что и Т-хелперы, под влиянием избыточных концентраций TGF-p, ^-10 и VEGF. Механизм супрессивного действия CD4+CD25+Treg-клеток связан с секрецией супрессорных цитокинов (TGF-p, IL-10), с «конкуренцией» в отношении ли-гандов (IL-2), индукцией толерантности дендритных клеток и в ряде случаев их прямым лизисом [29; 42].
Третьей характерной особенностью фазы ускользания является наличие молекулярных дефектов дендритных клеток и лимфоцитов. В частности, обнаружено снижение уровня экспрессии МНС I и II, CD80, CD86, CD154 на поверхности антиген-презентирую-щих клеток из опухоли, а также Х-цепи TCR Т-хелперов [38].
Кроме лимфоцитов, нарушение экспрессии и состава интегринов выявляется также на опухолевых клетках, что может способствовать уменьшению силы их взаимодействия между собой, а также неоангиогенезу. На поверхности опухолевых клеток также нарушен синтез селектинов (CD44, ELAM-1), что коррелирует с плохим прогнозом заболевания.
0дним из основных факторов, подавляющих функции лимфоцитов, находящихся в микроокружении опухоли, являются ганглио-зиды (GD 1а, GD 2, GD 3, GM 1, GM 2), экспрессирующиеся на поверхности опухо-
левых клеток и слущивающиеся в межклеточное пространство. Они обладают способностью подавлять функции TIL, вмешиваясь в процессы трансдукции сигнала внутрь клетки. Нарушения эффекторной функции лимфоцитов проявляются в виде снижения уровня экспрессии гранзима В и киназ, находящихся в комплексе с TCR-p59fyn и ZAP-70.
Среди интегральных показателей функционирования иммунной системы наиболее значимыми являются снижение пролифера-тивного индекса, экспрессии a- и р-субъеди-ниц рецептора интерлейкина-2, степень фос-форилирования белка, кодируемого геном Rb. Все эти изменения характерны как для периферических лимфоцитов, так и для клеток, инфильтрирующих опухоль, однако выражены они в разной степени. Уровень экспрессии рецептора интерлейкина-2, Х-цепи TCR, CD54, а также некоторых других показателей составляет примерно 80 % для периферических лимфоцитов и 30 % (от уровня этих показателей, соответствующих здоровым людям) для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. Это подтверждает тот факт, что данные изменения носят вторичный характер по отношению к опухоли [30; 39].
Описанные выше изменения характерны для иммунной системы больных с местнорас-пространенными и диссеминированными формами опухолей.
Заключение. Таким образом, общая им-мунодепресспя при онкологических заболеваниях, в том числе при раке мочевого пузыря, имеет многофакторное происхождение и обычно сочетается со способностью клеток опухолевого клона активно противостоять направленному на них воздействию эффекторов иммунной системы [2].
Являясь системным заболеванием, рак мочевого пузыря уже на ранних стадиях приводит к значительным изменениям показателей гомеостаза. Прогрессирующий рост опухоли сопряжен с нарастанием сдвигов клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета, с превалированием иммунодеп-рессирующих механизмов. Это свойство опухолевых клеток определяют как иммунную толерантность или иммунную резистентность.
В настоящее время в онкоурологической практике важным является изучение имму-нобиохимических показателей для оценки системного иммунитета и стромальной клеточной инфильтрации при различных видах оперативных вмешательств с целью прогнозирования результатов хирургического лечения мышечно-неинвазивного и мышечно-ин-вазивного рака мочевого пузыря и уточнения сути некоторых молекулярных механизмов, обеспечивающих как иммунодепрессию, так и толерантность опухолевых клеток по отношению к иммунной системе.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России / Е. М. Аксель // Онкоурология. 2005. № 1. С. 3 6.
2. Антонов В. Г. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности / В. Г. Антонов, В. К. Козлов // Цитокины и воспаление. 2004. № 1, т. 3. С. 8 19.
3. Гранов А. М. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Фундаментальные и клинические аспекты / А. М. Гранов, О. Е. Молчанов // Вопр. онкологии. 2008. № 4, т. 54.
С. 401 409.
4. Голвизин М. В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфо-цитов как фактор опухолевой прогрессии / М. В. Голвизин // Иммунология. 2001. № 6.
С. 4 10.
5. Давыдов М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 году / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестн. Рос. онкол. науч. центра им. Н. Н. Блохина РАМН. 2008. № 2, т. 19. 154 с.
6. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник. М. : Мед. информ. агентство, 2003. 604 с.
7. Кадагидзе З. Г. Цитокины / З. Г. Кадагидзе // Практ. онкология. 2003. № 3. С. 131 139.
8. Матвеев Б. П. Рак мочевого пузыря / Б. П. Матвеев, К. М. Фигурин, О. Б. Карякин. М. : Вердана, 2001. 244 с.
9. Лоран О. Б. Онкоурология сегодня: проблемы и достижения / О. Б. Лоран // Мед. вестн. 2007. № 13. С. 7 8.
10. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбир-цев // Цитокины и воспаление. 2004. № 2. С. 16 21.
11. Чиссов В. И. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 году / В. И. Чис-сов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова ; под ред. В. И. Чиссова. М. : ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росмедтехнологий, 2008. 184 с.
12. Adoptive Transfer of Tumor-reactive Transforming Growth Factor-beta Insensitive CD8+ T cells: Eradication of Autologous Mouse Prostate Cancer / Q. Zhang, X. Yang, M. Pins [et al.] // Cancer Res. 2005. Vol. 65. P. 1761 1769.
13. Antitumor Monoclonal Antibodies Enhance Cross-presentation of Cellular Antigens and the Generation of Myeloma-specific Killer T Cells by Dendritic Cells / K. M. Dhodapkar, J. Krasovsky,
B. Williamson [et al.] // J. Exp. Med. 2002. Vol. 195. P. 125 133.
14. Brandes M. Professional Antigen-presentation Function by Human Gammadelta T Cells / M. Brandes, K. Willimann, B. Moser // Science. 2005. Vol. 309. P. 264 268.
15. Cancer Vaccines: Pessimism in Check / S. Mocellin, S. Mandruzzato, V. Bronte, F. Marincola / / Nat. Med. 2004. Vol. 10. P. 1278 1280.
16. Cancer Statistics, 2007 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward [et al.] // CA Cancer J. Clin. 2007. Vol. 57. P. 43 66.
17. Colonna M. Plasmacytoid Dendritic Cells in Immunity / M. Colonna, G. Trinchieri, Y. Liu / / Nat. Immunol. 2004. Vol. 5. P. 1219 1226.
18. Condeelis J. Macrophages: Obligate Partners for Tumor Cell Migration, Invasion, and Metastasis / J. Condeelis, J. Pollard // Cell. 2006. Vol. 124. P. 263 266.
19. Dendritic Cell Immunotherapy: Mapping the Way / C. G. Figdor, I. J. de Vris, W. J. Lester-huis, C. J. Melief // Nat. Med. 2004. Vol. 10. P. 475 480.
20. Differential Antitumor Immunity Mediated by NKT Cells Subsets in Vivo / N. Y. Crowe, J. M. Coquet, S. P. Berzins [et al.] // J. Exp. Med. 2005. Vol. 202. P. 1279 1288.
21. Dranoff G. Cytokines in Cancer Pathogenesis and Cancer Therapy / G. Dranoff // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. P. 11 22.
22. Effector Memory T-cells, Early Metastases, and Survival in Colorectal Cancer / R. Pages, A. Berger, M. Camus [et al.] // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 2564 2663.
23. Ferrara R. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Angiogenesis / R. Ferrara, H. Gerber // Acta Haematol. 2001. Vol. 106. P. 148 166.
24. Gabrilovich D. Mechanism and Functional Significance of Tumor-induced Dendritic-cell Defects / D. Gabrilovich // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 941 952.
25. Gr-1+CD115+immature Myeloid Supressor Cells Mediated the Development of Tumor-induced T regulatory Cells and T-cell Anergy in Tumor-bearing Host / В. Huang, P.Y. Pan, Q. Li [et al.] // Cancer Res. 2006. Vol. 66. P. 1123 1131.
26. Hayday A. C. Gamma-delta Cells: A Right Time and a Right Place for a Conserved Third Way of Protection / A. C. Hayday // Annu. Rev. Immunol. 2000. Vol. 18. P. 975 1026.
27. Hunter C. A. New IL-12-family Members: IL-23 and IL-27, Cytokines with Divergent Functions /
C. A. Hunter // Nat. Rev. Immunol. 2005. Vol. 5. P. 521 531.
28. Immunosuppression in Renal Cancer: Differential Expression of Signal Transduction Molecules in Tumor-infiltrating, Near-tumor Tissue, and Peripheral Blood Lymphocytes / A. Ricobon, R. Gunelli, R. Ridolphi [et al.] // Cancer Invest. 2004. Vol. 22. Р. 871 877.
29. Malmberg K. J. Effective Immunotherapy against Cancer: A Question of Overcoming Immune Suppression and Immune Escape? / K. J. Malmberg // Cancer Immunol. Immunother. 2004. Vol. 53. P. 879 892.
30. Mechanisms of Immune Evasion by Renal Cell Carcinoma: Tumor-induced T-lymphocyte Apoptosis and NFkB Suppression / S. N. Christopher, A. C. Novick, C. H. Tannenbaum [et al.] // Urology. 2002. Vol. 59. P. 9 14.
31. Model Predicting Survival in Stage I Melanoma Based on Tumor Progression / W. Clark,
D. Elder , D. Gurrey [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. 1989. Vol. 81. P. 1893 1904.
32. Novel p19 Protein Engages IL-12 p40 to Form a Cytokine, IL-23, with Biological Activities Similar as Well as Distinct from IL-12 / В. Oppmann, R. Lesley, B. Blom [et al.] // Immunity. 2000. Vol. 13. P. 715 725.
33. Perforin-mediated Cytotoxicity is Critical for Surveillance of Spontaneous Lymphoma / M. Smyth, K. Thia, S. Street [et al.] // J. Exp. Med. 2000. Vol. 192. P. 755 760.
34. Prevalence of Regulatory T-cells is Increased in Peripheral Blood and Tumor Microenvironment of Patients with Pancreas and Breast Adenocarcinoma / U. K. Liyanage, T. T. Moore, H. G. Joo [et al.] // J. Immunol. 2002. Vol. 169. P. 2756 2761.
35. Priming of Naive T Cells Inside Tumors Leads to Eradication of Established Tumors / P. Yu, Y. Lee, W. Chin [et al.] // Nat. Immunol. 2004. Vol. 5. P. 141 149.
36. Raulet D. H. Self-tolerance of Natural Killer Cells / D. H. Raulet , R. E. Vance // Nat. Rev. Immunol. 2006. Vol. 6. P. 520 531.
37. Reciprocal Developmental Pathways for the Generation of Pathogenic Effector TH17 and Regulatory T-cells / E. Bettelli , Y. Carrier , W. Gao [et al.] // Nature. 2006. Vol. 441.
P. 235 238.
38. Schmielau J. Suppressed T-cells Receptor Zeta Chain Expression and Cytokine Production in Pancreatic Cancer Patients / J. Schmielau, M. A. Nalesnik, O. J. Finn // Clin. Cancer Res. 2001. Vol. 7. P. 933 939.
39. Shevach E. M. CD4+, CD25+ suppressor T-cells: More Questions than Answers / E. M. She-vach // Nat. Rev. Immunol. 2002. Vol. 2. P. 389 400.
40. The Regulatory Role of Valpha14 NKT-cells in Innate and Acquired Immune Response / M. Taniguchi, M. Harada, S. Kojo [et al.] // Annu. Rev. Immunol. 2003. Vol. 21. P. 483 513.
41. Thirteen-year, Long-term Efficacy of Interferon-alpha and Interleukin-2 Based Home Therapy in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma / J. Atzpodien, R. Hoffmann, M. Franzke [et al.] // J. CIin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 7 8.
42. Zou W. Regulatory T-cells, Tumor Immunity and Immunotherapy / W. Zou // Nat. Rev. Immunol. 2006. Vol. 6. P. 295 307.
Поступила 06.05.09.
УДК 617-089:616.61
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В КОРРЕКЦИИ ЭНТЕРАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
П. А. Власов, А. В. Суслов, В. А. Шибитов, С. П. Тимошкин, М. А. Логинов
Изучены основные механизмы энтеральной недостаточности на модели острого перитонита. Показано, что одним из триггерных механизмов этой патологии является мембранодестабилизирующий эффект вследствие перекисного окисления липидов. Установлен положительный эффект антиоксидантной терапии в коррекции энтераль-ной недостаточности, особенно при комбинированном применении антиоксидантов (парэнтеральный и энтеральный путь).
Важнейшим патогенетическим звеном острого перитонита является синдром энте-ральной недостаточности. В настоящее время именно ему отводится ведущая роль в насыщении организма токсическими веществами (эндотоксинами), являющимися основными индукторами развития более грозных синдромов — системного воспалительного ответа, абдоминального сепсиса и полиорганной недостаточности [3; 4].
Одним из значимых патологических процессов в развитии эндогенной интоксика-
ции при энтеральной недостаточности является транслокация микроорганизмов из просвета кишечника в свободную брюшную полость через кишечную стенку, что в последующем определяет возникновение других не менее грозных осложнений, в частности перитонита. При этом организм дополнительно насыщается продуктами метаболизма непрерывно размножающейся микрофлоры [1]. По научным данным последних лет, важнейшим фактором в поддержании и прогресси-ровании интоксикационного синдрома вы© Власов П. А., Суслов А. В., Шибитов В. А., Тимошкин С. П., Логинов М. А., 2013
