Иммунный статус организма при воздействии цементной пыли и гамма-радиации в отдаленном периоде и фитокоррекции Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.24-003.661-097-612.014.482.001.6

О. З. Ильдербаев

ИММУННЫЙ СТАТУС ОРГАНИЗМА ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ЦЕМЕНТНОЙ ПЫЛИ И ГАММА-РАДИАЦИИ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ И ФИТОКОРРЕКЦИИ

В статье приведены результаты изучения действия фитопрепарата на иммунологическую реактивность организма животных после ионизирующего излучения в отдаленном периоде и при комбинированном воздействий гамма-облучения в дозе 2 Гр и цементной пыли. Отмечено, что нарушения иммунного статуса более значительны при комбинированном поражении организма, чем при обособленном воздействии, проявляется супрааддитивизм. Установлено, что под воздействием фитопрепарата Ве отмечается нормализация количества лейкоцитов и лимфоцитов, происходит увеличение количества СБ3+, СБ4+, СБ8+ и повышение лимфокинпродуцирующей способности лейкоцитов, активизация функциональной и фагоцитарной активности нейтрофилов.

Введение

Иммунная система - такая же важная часть функциональных систем человеческого организма, как нервная, эндокринная, сердечно-сосудистая и др. [1]. Общепризнанным является подразделение всех существующих заболеваний на болезни нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, системы пищеварительного тракта и т.д. В то же время существование болезней иммунной системы и, в частности, вторичных (приобретенных) иммунодефицитов некоторыми авторами подвергается сомнению [2]. Иммунодефициты принято подразделять на первичные (генетически обусловленные), физиологические и вторичные, приобретенные вследствие воздействия негативных повреждающих факторов в процессе роста и развития организма [3].

Иммуномодулирующая терапия - «золотой стандарт» иммунотерапии. Результатом ее влияний при иммунодефицитных состояниях с инфекционным синдромом является восстановление работы дефектных звеньев иммунной системы и адекватности ее реагирования на имеющиеся воспалительные процессы различной этиологии [4]. В настоящее время актуальность проблемы восстановления иммунологических нарушений с помощью иммунокорригирующих средств несомненна, т.к. почти любое заболевание, как правило, сопровождается развитием иммунодефицитных состояний [5].

При лечении многих заболеваний на современном этапе предложен ряд медикаментозных иммуномодулирующих средств местного, перорального и инъекционного применения. Используются средства определенной фармакологической направленности, воздействующие на отдельные звенья патогенеза, однако многие имеют те или иные недостатки [6, 7].

Лекарственные растения и препараты из них, выгодно отличающиеся от своих синтетических аналогов биологическим родством с тканями организма, малой токсичностью и доступностью, являются ценным сырьем получения лекарств для лечения различных заболеваний, связанных с нарушением функциональной активности иммунной системы организма [8, 9]. Препараты природного происхождения, обнаруживая свойства адаптогенов, не вызывают токсические побочные эффекты, оказывают противолучевой эффект до и после облучения и обладают широким спектром биологического действия [10].

Важным и перспективным направлением представляется также разработка и применение фитопрепаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, с целью повышения иммунологической реактивности организма, подвергшегося воздействию радиационного фактора [11-13]. Последние десятилетия дали возможность надеяться на введение в медицину препаратов на основе тритерпеноидов лупанового ряда. Наиболее перспективным из этого ряда является бетулин - тритерпеноид, поразительно широко распространенный в природе, выделенный из коры березы повислой (Betula Pendula Roth). Основная часть бетулина содержится во внешней части коры березы, белый цвет которой обусловлен присутствием в ней этого компонента [14,15].

На основе полученных данных А. С. Аргынбекова с соавторами делают вывод, что тритерпеноид из коры березы повислой обладает стимулирующим действием и перспективен в качестве компонента, входящего в комплекс терапевтических средств, необходимых для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний слизистых облочек верхних дыхательных путей, десны и парадонта, местного гнойно-раневого процесса [16].

Целью исследования явилось изучение действия фитопрепарата Ве (тритерпеноид - из коры березы повислой) на иммунологическую реактивность организма животных после фракционированного ионизирующего излучения в отдаленном периоде и при комбинированном воздействий гамма-облучения в дозе 2 Гр и цементной пыли.

Материал и методы

Для реализации поставленной цели было выполнено пять серий опытов на 70 беспородных белых крысах массой 180-200 г. I группа - интактные крысы (п = 10); II группа - облученные в дозе 2 Гр (п = 15); III группа - облученные животные, получавшие фитопрепарат (п = 15); IV группа - облученные в дозе 2 Гр и параллельно затравленные асбестовой пылью (п = 15); V группа - облученные в дозе 2 Гр, параллельно затравленные цементной пылью и получавшие фитопрепарат (п = 15). Животных II, III, IV и V групп облучали однократно за 90 суток до исследования на радиотерапевтической установке Терагам 60Со в дозе 2 Гр. Для воспроизведения экспериментального силикатоза подопытным крысам в легкие (интратрахеально) вводилась цементная пыль методом Е. Н. Городецкой в модификации В. И. Парашиной [17]. Животных забивали путем неполной декапитации, предварительно усыпив эфирным наркозом, через два месяца после интратрахеального введения. Работу с экспериментальными животными проводили согласно требованиям приказа № 755 Минздрава СССР «Правила проведения работ с использованием лабораторных животных» и в соответствии с принципами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации о гуманном обращении с животными.

В качестве фитопрепарата использовался тритерпеноид из коры березы повислой (Ве), который назначался по 2,5 мг на 100 г массы per os в течение 14 дней. У всех животных изучали основные показатели, характеризующие иммунную систему организма, с проведением статистической обработки и вычислением критериев t Стьюдента.

Результаты исследования

Исследование показало, что у контрольных животных лейкоциты крови регистрировались в пределах 6490±172,11 в 1 мкл, а у облученных животных

в отдаленном периоде отмечено 6134±504,82 в 1 мкл (табл. 1). При этом наблюдалось повышение как процентного, так и абсолютного количества лимфоцитов на 32,45 % (р < 0,05) и 16,96 % (р < 0,05) соответственно. Абсолютное количество лимфоцитов у животных, получавших препарат, повысилось на 14,66 % (р < 0,05), или до 3691±146,83 в 1 мкл, а процентное количество имело тенденцию к снижению до 49,74±3,11 % по сравнению со II группой. Общее количество Т-лимфоцитов у облученных животных в отдаленном периоде увеличено до 2734±206,45 (р < 0,001), а относительное количество их имело тенденцию к снижению по отношению к контрольной группе (р > 0,05). Общее количество Т-лимфоцитов в III группе увеличено на 51,35 % по сравнению с I группой (р < 0,05), снижено на 25,18 % (в 1,25 раза) по сравнению со II группой (р < 0,01), а относительное количество увеличено на 12,91 % по сравнению со II группой.

Таблица 1

Иммунологические показатели у экспериментальных животных, подвергавшихся гамма-облучению и фитотерапии

Показатели № Контрольная группа (п = 10) II группа (п = 15) III группа (п = 15)

Лейкоциты 6490±172,11 6134±504,82 7600±321,78 * л

Лимфоциты в 1 мкл 1 39,01±3,24 51,67±4,73 * 49,74±3,11 *

2 2752±110,24 3219±158,62 * 3691±146,83 ** л

СБ3+ 1 31,81±2,41 28,72±2,15 32,43±2,05

2 1443±83,07 2734±206,45 *** 2184±145,33 ** л

СБ4+ 1 20,92±1,41 19,64±1,56 24,27±1,50 л

2 693,22±44,29 629,31±46,73 834,38±47,66 * л

СБ8+ 1 11,24±0,42 11,27±0,89 10,61±1,02

2 479,11±19,61 203,53±21,87 *** 398,73±23,68 *ллл

СБ4+/СБ8+ 1,72±0,22 3,41±0,33 ** 2,01±0,12 лл

РТМЛ 0,79±0,04 0,82±0,05 0,51±0,03 ***ллл

СБ19+ 1 7,21±1,19 12,84±1,07 * 10,18±0,78 *л

2 329,29±21,12 270,72±14,11 * 460,66±35,23 *ллл

ЦИК 1,27±0,02 0,71±0,08 *** 1,12±0,07 *л

ФА ( %) 36,17±2,52 43,24±3,41 43,54±2,44 *л

ФЧ 1,59±0,24 2,24±0,17 * 1,78±0,11 л

НСТ 4,87±0,55 7,69±0,56 * 6,17±0,41 лл

I# А г/л 3,09±0,28 1,83±0,23 * 3,24±0,43 л

I# М г/л 4,05±0,28 4,39±0,34 3,79±0,21

I# в г/л 5,05±0,70 2,89±0,35 * 5,13±0,38 лл

Примечания: 1 - относительное число в %; 2 - абсолютное число лимфоцитов; различия с I группой достоверны: * -р < 0,05, ** -р < 0,01, *** -р < 0,001; различия со II группой достоверны: Л -р < 0,05, лл -р < 0,01, ллл -р < 0,001.

У облученных животных абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов с хелперной активностью (СБ4+) имеет тенденцию к снижению; у животных, получавших препарат, процентное количество Т-хелперов увеличивается на 23,57 % (р < 0,05), а абсолютное количество - на 32,58 % (р < 0,05). Исследование показало, что у животных, получавших фракционированные дозы облучения в отдаленном периоде, абсолютное количество Т-лимфоцитов с супрессорной активностью (СБ8+) достоверно отличается от

контрольного показателя, т.е. снижено в 2,35 раза (р < 0,001), относительное же количество остается без изменения. Напротив, у III группы абсолютное количество достоверно повышается на 95,90 % (р < 0,05) при сравнении со II группой, а процентное количество имеет тенденцию к снижению. Данное изменение вызывает снижение иммунорегуляторного индекса, который составляет в среднем 2,01±0,12, что достоверно ниже, чем во II группе (3,41±0,33 (р < 0,01)).

Известно, что лимфокинпродуцирующая активность Т-лимфоцитов отражает функциональную активность Т-системы иммунитета. Исследование показало, что у облученных животных отмечено снижение лимфо-кинпродуцирующей способности Т-лимфоцитов, увеличение индекса миграции в РТМЛ на ФГА с 0,79±0,04 в контрольной группе до 0,82±0,05 во

II группе, а у животных, получавших фитопрепарат, отмечено увеличение лимфокинпродуцирующей способности Т-лимфоцитов, снижение индекса миграции в РТМЛ на ФГА с 0,82±0,05 во II группе до 0,51±0,03 в третьей группе (р < 0,001). Вероятно, в контрольной группе выражена способность клеток продуцировать цитокины, подавляющие миграцию лейкоцитов, тогда как при воздействии радиации в дозе 2 Гр в отдаленном периоде продукция цитокинов, видимо, была значительно меньше, т.к. индекс миграции составил большее значение, чем у интактных животных. Фитопрепарат наоборот способствовал увеличению продукции цитокинов.

У облученных животных со стороны количества В-лимфоцитов (CD19+) отмечено достоверное снижение в 1,21 раза (р < 0,05), относительное количество CD19+ увеличивается в 1,78 раза (р < 0,05). После фитотерапии наблюдается повышение абсолютного количества В-лимфоцитов на 70,16 % по сравнению со II группой, а относительное количество CD19+ стремится в сторону контрольного показателя.

У облученных животных в отдаленном периоде фагоцитарная активность (ФА) клеток крови составила 43,24±3,41 % (р > 0,05), в III группе - 43,54±2,44 % (р < 0,05). Фагоцитарное число (ФЧ) у животных II группы составляет в среднем 2,24±0,17 (р < 0,05), у III группы - 1,78±0,11 (р > 0,05). Фитопрепарат направленно действовал на нормализацию показателей в этой ситуации.

В сыворотке крови у облученных крыс отмечено снижение концентрации циркулирующих иммунных комплексов до 0,71±0,08 усл. ед., что почти 1,8 раза ниже контрольных значений (р < 0,001). На фоне фитотерапии в

III группе отмечено статистически значимое повышение примерно в 1,6 раза (р < 0,05) по сравнению со II группой.

Учет кислородзависимого фагоцитарного киллинга в тесте восстановления НСТ является показателем фагоцитарной и метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов. НСТ-тест отражает итоговую реакцию одной из ключевых ферментных систем, ответственных за эффекторный потенциал фагоцитов. Исследование показало, что показатель НСТ-теста у экспериментально облученных животных статистически достоверно возрос с 4,87±1,55 до 7,69±0,56 (р < 0,05), что свидетельствует о повышении функциональной активности нейтрофилов в отдаленном периоде. Выявленное нами напряжение фагоцитарного звена в виде повышения фагоцитарной активности, фагоцитарного числа и показателей НСТ-теста у фракционированно облученных животных в отдаленном периоде свидетельствует о важной роли неспецифических факторов резистентности организма в поддержании иммунологиче-

ского гомеостаза. Снижение показателей НСТ-теста у III группы приводило к тому, что они приближались к исходному уровню контрольных животных.

Общий уровень ^А в сыворотке крови у облученных животных был достоверно снижен (1,83±0,23 г/л при норме 3,09±0,28 г/л (р < 0,05)). Выявлено достоверное увеличение уровня ^А в 1,8 раза у животных, принимавших фитопрепарат. Отмечена тенденция к увеличению общего уровня ^М (4,39±0,34 г/л против 4,05±0,28 г/л). После фитопрепарата происходит недостоверное снижение уровня ^М. Уровень во II группе был статистически достоверно снижен (2,89±0,35 г/л против 5,05±0,70 г/л (р < 0,05)). У животных III группы отмечено увеличение уровня по сравнению со II группой (5,13±0,38 г/л против 2,89±0,35 г/л (р < 0,01)).

Таким образом, проведенные исследования позволяли выявить нарушения иммунного статуса у экспериментальных крыс, подвергавшихся радиационному фактору в отдаленном периоде, которые характеризуются в целом снижением количества СБ4+, СБ8+-лимфоцитов и ^А, на фоне уве-

личение содержания абсолютного количества СБ3+ и снижения относительного количества СБ19+. Снижается лимфокинпродуцирующая способность лейкоцитов. Компенсаторным механизмом выступает усиление интенсивности фагоцитоза с увеличением фагоцитарного числа, повышением функциональной активности нейтрофилов в НСТ-тесте. Под воздействием фитопрепарата Ве отмечается лейкоцитоз, на фоне лимфоцитоза наблюдается увеличение количества СБ3+, СБ4+, СБ8+ и повышение лимфокинпродуцирую-щей способности лейкоцитов и нормализация функциональной активности нейтрофилов и содержания иммуноглобулинов классов А, в. На основе показателей исследований можно заключить, что препарат обладает больше иммуномодулирующим эффектом.

Исследование иммунного статуса у экспериментальных животных, подвергшихся комбинированному воздействию радиации (2 Гр) и цементной пыли, в отдаленном периоде показало, что у них отмечена лейкопения -5336±374,55 в 1 мкл (р < 0,05) (табл. 2). При действии фитопрепарата достоверно повышается число лейкоцитов в 1,27 раза по сравнению со II группой. У животных после комбинированного воздействия отмечается повышение как процентного, так и абсолютного количества лимфоцитов в 1,26 раза и 1,13 раза соответственно. Отмечена тенденция к снижению абсолютного и относительного количества лимфоцитов у животных, получавших препарат, до 2987±155,44 в 1 мкл, а процентного количества до 43,73±2,36 % по сравнению с IV группой.

Под воздействием препарата общее количество СБ3+ достоверно увеличено на 30,76 % (р < 0,05), а относительное количество - на 30,51 % (р < 0,05) по отношению к IV группе. У животных, подвергавшихся пылерадиационному фактору, абсолютное и относительное количество СБ4+ статистически достоверно снижалось: абсолютное - в 1,32 раза (р < 0,05), процентное - в 1,27 раза (р < 0,05), а у животных, получавших фитопрепарат, абсолютное количество СБ4+ увеличивалось в 1,31 раза (р < 0,05), процентное количество - в 1,3 раза (р < 0,05).

Исследование показало, что у животных, получивших фракционированные дозы облучения и подвергавшихся запылению (IV группа), абсолютное и процентное количество СБ8+ снижается по сравнению с контрольным показателем (абсолютное: 411,22±38,66 в 1 мкл при норме 479,11± 19,61

в 1 мкл, процентное: 9,07±0,87 % при норме 11,24±0,42 % (р < 0,05)). У животных, получивших препарат (V группа), процентное количество Т-супрессоров увеличивается на 36,16 %, а абсолютное количество - на 15,70 %. Данное изменение вызывает увеличение СБ4+/СБ8+, которое составляет в среднем 1,45±0,09. Для сравнения в IV группе данный показатель равен 1,31±0,07.

Таблица 2

Иммунологические показатели у экспериментальных животных, подвергавшихся пыле-радиационному фактору и фитотерапии

Показатели № Контрольная группа (п = 10) IVгруппа(п =15) V группа (п = 15)

Лейкоциты 6490±172,11 5336±374,55 * 6804±344,67 л

Лимфоциты в 1 мкл 1 39,01±3,24 49,24±3,66 * 43,73±2,36

2 2752±110,24 3132±251,49 2987±155,44

СБ3+ 1 31,81±2,41 22,71±1,95 * 29,64±2,06 л

2 1443±83,07 1209±98,47 1581±112,32 л

СБ4+ 1 20,92±1,41 13,73±1,55 * 18,64±1,32 л

2 693,22±44,29 503,38±48,77 * 660,43±43,67 л

СБ8+ 1 11,24±0,42 9,07±0,87 * 12,35±1,13 л

2 479,11±19,61 411,22±38,66 475,82±35,23

СБ4+/СБ8+ 1,72±0,22 1,31±0,07 1,45±0,09

РТМЛ 0,79±0,04 1,22±0,09 ** 0,83±0,07 л

СБ19+ 1 7,21±1,19 8,37±0,75 9,64±0,51

2 329,29±21,12 354,22±30,48 340,43±21,23

ЦИК 1,27±0,02 1,12±0,10 1,21±0,10

ФА ( %) 36,17±2,52 34,03±2,66 38,67±2,87

ФЧ 1,59±0,24 1,39±0,09 1,64±0,12

НСТ 4,87±0,55 9,62±1,02 ** 7,02±0,42 л

I# А г/л 3,09±0,28 1,77±0,12 ** 2,85±0,30 л

I# М г/л 4,05±0,28 2,97±0,18 * 4,21±0,34 л

I# в г/л 5,05±0,70 3,46±0,25 * 5,13±0,41 л

Примечания: 1 - относительное число в %; 2 - абсолютное число лимфоцитов; различия с I группой достоверны: * - р < 0,05, ** - р < 0,01; различия со II группой достоверны: л - р < 0,05.

Анализ полученных результатов показал, что у животных, подвергавшихся пыле-радиационному фактору, отмечено снижение лимфокинпроду-цирующей способности Т-лимфоцитов, увеличение индекса миграции в РТМЛ на ФГА с 0,79±0,04 в контрольной группе до 1,22±0,09 (р < 0,01), а у животных V группы по сравнению с IV группой отмечено снижение индекса до 0,83±0,07 (р < 0,05). Это показывает, что под воздействием фитопрепарата повысилась лимфокинпродуцирующая способность СБ3+ клеток.

Под воздействием препарата абсолютное количество СБ19+ имеет тенденцию к снижению (по сравнению с IV группой), а абсолютное количество -к повышению. Вместе с тем наблюдается тенденция к снижению концентрации ЦИК в сыворотке крови на 13,39 % у животных, подвергавшихся пылерадиационному фактору. В группе получивших фитопрепарат отмечена тенденция к увеличению иммунных комплексов (1,21±0,10 усл. ед. против 1,12±0,10 усл. ед.).

У животных IV группы фагоцитарная активность (ФА) клеток крови составила 34,03±2,66 %, у V группы - 38,67±2,87 % (р > 0,05). Фагоцитарное число у животных IV группы составило в среднем 1,39±0,09, у V группы -1,64±0,12 (р > 0,05). Показатель НСТ-теста у V группы статистически достоверно снижен до 7,02±0,42 % (р < 0,05) по сравнению с IV группой, но статистически достоверно выше, чем в контрольной группе.

Общий уровень ^А в сыворотке крови у животных IV группы был достоверно снижен (1,77±0,12 г/л при норме 3,09±0,28 г/л (р < 0,01)). Выявлено достоверное увеличение уровня ^А в 1,61 раза (р < 0,05) у животных V группы, принимавших фитопрепарат. При исследовании общего уровня ^М отмечено достоверное снижение в IV группе (2,97±0,18 г/л против 4,05±0,28 г/л (р < 0,05)). После фитотерапии происходит статистически достоверное увеличение уровня ^М в V группе в 1,41 раза (р < 0,05). Уровень в IV группе был статистически достоверно снижен (3,46±0,25 г/л против 5,05±0,70 г/л, (р < 0,05)). У животных V группы уровень увеличивался почти в 1,5 раза (р < 0,05).

Заключение

Обобщая полученные результаты, можно констатировать, что у экспериментальных животных, подвергавшихся пыле-радиационному фактору, в отдаленном периоде были выявлены значительные изменения, которые характеризовались снижением абсолютного и процентного количества СБ3+, в том числе иммунорегуляторных СБ4+, СБ8+, уровня ЦИК и ^А, ^М, на фоне незначительного увеличения количества СБ19+, а также снижением функциональной активности нейтрофилов. Происходило торможение активности фагоцитоза со снижением фагоцитарного числа.

Таким образом, иммунная система активно вовлекается в патологический процесс при комбинированном воздействии факторов ионизирующего излучения и производственной пыли. Нарушения иммунного статуса более значительны при комбинированном поражении организма, чем при обособленном воздействии факторов радиационного и нерадиационного генеза, т.е. проявляется супрааддитивное действие данных факторов.

Под воздействием фитопрепарата Ве отмечается тенденция к нормализации количества лейкоцитов и лимфоцитов, на фоне этих изменении происходит увеличение количества СБ3+, СБ4+, СБ8+ и повышение лимфокин-продуцирующей способности лейкоцитов. Наблюдается умеренное повышение уровня ЦИК и активизация функциональной и фагоцитарной активности нейтрофилов. Таким образом, назначение фитопрепарата Ве оказало положительное воздействие на иммунологическую реактивность организма, экспериментальные данные свидетельствуют об иммуномодулирующих свойствах данного препарата. Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод о необходимости дальнейших исследований отдаленных последствий радиационного поражения в комбинации с нерадиационными факторами, которые трудно корригируются и являются малоизученными.

Список литературы

1. Хаитов, Р. М. Иммунология: учебник / Р. М. Хаитов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320 с.

2. Нестерова И. В. // РАЖ. - 2008. - № 1 (приложение 1). - С. 199-203.

3. Клиническая иммунология и аллергология : пер. с нем. / под ред. Л. И. Йегера : в 3-х т. - М. : Медицина, 1996. - 480 с.

4. Нестерова И. В. // РАЖ. - 2008. - № 1 (приложение 1). - С. 199-203.

5. Земсков, В. М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции / В. М. Земсков, А. М. Земсков // Иммунология. - 1996. - № 3. - С. 4-6.

6. Кр ажал И. А., Гаража Н. И. // Стоматология. - 2002. - № 5. - С. 11-13.

7. Невзоров Г. И., Лобанова Л. В., Векслер Т. Б. // Клиническая фармакология. - 1992. - № 5. - С. 31.

8. Бакуридзе, А. Д. Иммуномодуляторы растительного происхождения / А. Д. Ба-куридзе, М. Ш. Курцикидзе, В. М. Писарев [и др.] // Хим.-фармац. журнал. - 1993. -№ 8. - С. 43-47.

9. Лазарева, Д. Н. Растения, стимулирующие иммунитет / Д. Н. Лазарева, В. В. Плечев, Т. В. Моругова, Л. И. Самигуллина. - Уфа, 2005. - 96 с.

10. Гончаренко, Г. Н. Противолучевые средства природного происхождения / Г. Н. Гончаренко, Ю. Б. Кудряшов // Успехи современной биологии. - 1991. -Т. 3. - № 2. - С. 302-316.

11.Арыстанова, Т. А. Новый комбинированный лекарственный препарат на основе сухого экстракта корня солодки / Т. А. Арыстанова, А. Б. Шукирбаева, Ш. К. Ай-набаева [и др.] // Мед. журнал. - 2005. - Т. 2. - С. 160-164.

12. Шайдаров, М. З. Иммунотропный эффект нового отечественного фитопрепарата алхидин / М. З. Шайдаров // Мед. журнал. - 2005. - Т. 14. - С. 153-157.

13.Хасанбекова, Ж. Р. Изучение иммунотропной активности субстанции растения saussurea amara / Ж. Р. Хасанбекова, С. С. Буркитбаева, К. Х. Алмагамбетов [и др.] // Мед. журнал. - 2005. - Т. 3. - С. 120-122.

14. Бронштейн А. Л., Лобанова Л. В., Векслер Т. Б. // Тезисы докл. со-вещ. «Лесохимия и органический синтез». - Сыктывкар, 1994. - С. 34.

15.Jaaskebainen, P. Betulinol and its utilization / P. Jaaskebainen // Pap. ja puu. - 1981. -Vol. 63. - №10. - P. 599-603.

16.Аргынбекова, А. С. О фармакологической активности бетулина из березы повислой / А. С. Аргынбекова, С. Б. Ахметова, Е. Ю. Терентьев [и др.] // Фармацевтический бюллетень. - 2007. - № 9-10. - С. 22-23.

17. Гадаскина, И. Д. Методы изучения экспериментальных пневмокониозов / И. Д. Гадаскина // Воспроизводство заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований. - Л., 1954.