IMATINIB ESSINAT SUBSTANSIYASINI SINTEZI, IDENTIFIKATSIYASI VA O’TKIR ZAHARLILIGINI O’RGANISH Текст научной статьи по специальности «Медицинские науки и общественное здравоохранение»

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

STUDY OF SYNTHESIS, IDENTIFICATION AND ACUTE TOXICITY OF IMATINIB AESCINATE SUBSTANCE

Saidov R.R.

Tashkent Pharmaceutical Institute [email protected] Elmurodov L.Q. Tashkent Pharmaceutical Institute [email protected] Gulyamov Sh.Sh. Phd. f.f. Tashkent Pharmaceutical Institute

[email protected] https://doi.org/10.5281/zenodo.11092685

ABSTRACT

ARTICLE INFO

Received: 23th April 2024 Accepted: 29th April 2024 Online: 30th April 2024

KEYWORDS Cancer, tyrosine kinase, toxicity, spectrophotometr, chromatography, imatinib aescinate.

Cancer is a rapidly developing disease worldwide, and it ranks second in the world in terms of mortality rate. According to the World Health Organization, in 2020,18.1 million, and in 2023,19.5 million new cases of the disease were detected. By 2040, the number of new cases is predicted to increase by 50.7% to 29.4 million. Over the past 20 years, 237 new active substances designed for use in the treatment of cancer have been synthesized worldwide. 115 of them were synthesized in the last five years. Tyrosine kinase inhibitors are important in the treatment of cancer. Medicines used in the treatment of cancer are substances with toxic effects, and it is important to synthesize less toxic agents with such pharmacological effects and evaluate their acute toxicity and determine the LD50 dose.

IMATINIB ESSINAT SUBSTANSIYASINI SINTEZI, IDENTIFIKATSIYASI VA

O'TKIR ZAHARLILIGINI O'RGANISH Saidov R.R.

Toshkent farmatsevtika instituti [email protected]

Elmurodov L.Q. Toshkent farmatsevtika instituti [email protected] Gulyamov Sh.Sh.

Phd. f.f. Toshkent farmatsevtika instituti [email protected] https://doi.org/10.5281/zenodo.11092685

ARTICLE INFO

ABSTRACT

Received: 23th April 2024 Accepted: 29th April 2024 Online: 30th April 2024 KEYWORDS

Saraton kasalligi dunyo miqyosida jadal suratlarda rivojlanib borayotgan kasalhk hisoblanib,o'lim ko'rsatkichi bo'yicha dunyoda ikkinchi o'rinni egallaydi.

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

Saraton, tirozinkinaza,

zaharlilik, spektrofotometr, xromatografya,ima tin ib essinat.

Jahon Sog'liqni saqlash tashkilotining ma'lumotlariga ko'ra, 2020-yilda 18.1 mln, 2023-yilda 19.5 mln yangi kasallanish holatlari aniqlangan. 2040-yilga kelib yangi kasallanish ko'rsatkichi 50.7% ga o'sib 29.4 mln nafarga yetishi bashorat qilinmoqda. So'nggi 20 yil ichida dunyo bo'ylab saraton kasalligini davolashda qo'llash uchun mo'ljallangan 237 ta yangi faol substansiya sintezlandi. Ularning 115 nafari so'nggi besh yilllikda sintezlandi. Saraton kasalligini davolashda tirozinkinaza ingibitorlari muhim ahamiyatga ega. Saraton kasalligini davolashda ishlatiladigan dori vositalari zaharli ta'sirga ega moddalar bo'lib, bunday farmakologik ta'sirga ega kam zaharli vositalarni sintezlash va ularning o'tkir zaharliligini baholash va LD50 dozani aniqlash muhim ahamiyatga kasb etadi.

1. Kirish

Saraton kasalligi dunyo miqyosida jadal suratlarda rivojlanib borayotgan kasallik hisoblanib,o'lim ko'rsatkichi bo'yicha dunyoda ikkinchi o'rinni egallaydi[1]. Jahon Sog'liqni saqlash tashkilotining ma'lumotlariga ko'ra, 2020-yilda 18.1 mln, 2023-yilda 19.5 mln yangi kasallanish holatlari aniqlangan. 2040-yilga kelib yangi kasallanish ko'rsatkichi 50.7% ga o'sib 29.4 mln nafarga yetishi bashorat qilinmoqda[2]. Yuqorida keltirilgan ma'lumotlardan saraton kasalligi bilan kasallanish va o'lim tendensiyasi tez sur'atlarda oshib borayotganini ko'rish mumkin. Shuning uchun saratonga qarshi yangi moddalar va dori-darmonlarni izlash juda muhimdir[3]. So'nggi 20 yil ichida dunyo bo'ylab saraton kasalligini davolashda qo'llash uchun mo'ljallangan 237 ta yangi faol substansiya sintezlandi. Ularning 115 nafari so'nggi besh yilllikda sintezlandi [4]. Dunyo miqyosida saraton kasalligini davolash uchun tavsiya etiladigan dori vositalarining 53% ko'krak bezi saratoni, kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni, prostata bezi saratoni, miyeloma va buyrak saratoni kasalligini davolash uchun mo'ljallangandir[5].

Saraton kasalligi rivojlanishida organizmda hujayralarning ko'payishi, migratsiyasi, differentsatsiyasi, rivojlanishi kabi turli xil biologik jarayonlarni nazorat qilish va tartibga solish kabi vazifalarini bajaruvchi tirozin kinazalar ishtirok etishi aniqlangan[6]. Inson organizmi genomi 90 ta tirozin kinazani kodlaydi. Tirozin kinazalarni shartli ravishda ikkita katta guruhga retseptorli (RTKs: ERB B1-4, IGF-1R, VEGFR 1-3, va PDGF) va retseptorsiz tirozin kinazalarga ajratish mumkin[7] Tirozin kinazalarning signallari natijasida saraton hujayralari tezlikda bo'linib ko'payadi. Saraton hujayralarini ko'paytirish uchun signal beruvchi g'ayritabiiy oqsil Tirozin kinaza signallari ta'sirini bloklash xususiyatiga ega bo'lgan 535 dan ortiq dori ro'yxatga olingan va 70 dan ortiq turi AQSH Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan saraton kasalligini davolash uchun tavsiya etilgan[8].

Birinchi avlod tirozin kinaza ingibitori (TKI), Imatinib dori vositasi 2001-yilda (FDA) tomonidan Glivec® savdo nomi ostida surunkali miyeloid leykemiyaga (SML) chalingan bemorlarni davolash uchun tasdiqlangan[9]. Imatinib leykemiyadan tashqari qattiq o'smalar,

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

oshqozon-ichak saratoni, prostata bezi saratoni, nevrologik saraton, miyeloma va glioblastoma kabi saratonning barcha turlarini davolashda qo'llaniladi. Shuningdek, u o'pka fibrozi, revmatoid artrit va trombotsitopeniyani davolashda ham qo'llaniladi[10]. TKI saraton kasalligini maqsadli davolashda yuqori samarali vositalar bo'lib, saraton hujayralarining mitoxondrial funktsiyani buzadi, ammo hujayraning tashqi membrana qobig'iga ta'sir ko'rsatmagan holatda, hujayrani nobud bo'lishiga sabab bo'ladi ya'ni apoptozni keltirib chiqaradi. Apoptozning sog'lom hujayralarga nojo'ya ta'siri aniqlanmagan [11].

Saraton hujayrasining qanday o'lishi juda muhim ahamiyatga ega bo'lib, ko'pgina saraton kasalligini davolashda qo'llaniladigan dori vositalari hujayraning erta nobud bo'lishini ya'ni nekrozni keltirib chiqaradi. Natijada hujayra yorilib sog'lom hujayralarni o'zining tarkibi bilan zararlantiradi va tajovuzkor immunitet reaksiyasini qo'zg'atadi hamda organizmda dori vositasiga nisbatan qarshilik rivojlanadi[12]. Imatinib bilan davolangan bemorlarning 50% dan ko'pida kimyoterapiyaga qarshilik rivojlanadi. Hamda bemorlarning 30-40% da kimyoterapiyani o'zgartirishiga sabab bo'ladi. 60% bemorlarda nojo'ya yon ta'sir sifatida shish paydo bo'ladi[13]. Ko'plab dunyo olimlari tomonidan ushbu muammolarni xal etish maqsadida imatinibning turli tuzlari olingan. Jumladan, imatinibning tartrat, gidroxlorid, sitrat, malat, fumarat, suksinat, benzoat, malonat, salitsilat, laktat, mandelat, hemiglutarat, vanillat va sulfat kabi tuzlari sintezlangan. Yangi imatinib tuzlari [14]. miyeloid leykemiya, o'tkir limfoblastik leykemiya, oshqozon-ichak stromal o'smalari, ko'krak bezi saratoni va boshqa tirozin kinaza vositachiligidagi kasalliklarni davolash va oldini olish uchun ishlatilishi mumkin.

Saraton kasalligini davolash uchun mo'ljallangan (xususiyatiga ega) yangi dori vositasi dastlab, hujayra kulturasi va hayvonlarda klinik oldi sinovlardan o'tkaziladi va olingan ijobiy natijalar klinik sinovlarga o'tishga imkon beradi[15]. Saraton kasalligini davolashda ishlatiladigan dori vositalari zaxarli ta'sirga ega moddalar bo'lib, bunday farmakologik ta'sirga ega vositalarning o'tkir zaharliligini baholash va LD50 (doza sinov hayvonlari populyatsiyasining 50% ni o'ldiradigan) dozani aniqlash muhim ahamiyatga kasb etadi[16][17].

Tadqiqotning maqsadi. Ushbu tadqiqotda imatinib essinat birikmasining olinishi, uning fizik-kimyoviy tavsiflari shu jumladan spektroskopik, spektrofotometrik, yupqa qatlam xromatografiyasi kabi tahlil usullari amalga oshirildi. Bundan tashqari imatinib essinat moddasining o'tkir zaharlilik ko'rsatkichi in vivo usulida sichqonlarda aniqlandi.

Tadqiqot materiallari va usullari

2.1 Imatinib essinat sintezi

Sintezni amalga oshirish uchun kerakli moddalardan imatinib va essin sotib olindi.

Dastlab 0,81 g imatinib 40 ml etil spirtida eritiladi. Natijada kolloid eritma hosil bo'ladi. So'ngra, 1,86 g essin 40 ml etil spirtida eritiladi. Bunda zarg'aldoq rangli chin eritma hosil bo'ladi. Imatinib eritmasiga magnit aralashtirgichda 360C da 2 soat davomida aralashtirib turgan holda essin eritmasi oz-ozdan qo'shib boriladi.

2.2 Imatinib essinat birikmasi infraqizil (IQ) spektrometrik tahlili

Infraqizil spektroskopiya universal fizik kimyoviy usul bo'lib, turli xil organik va noorginik birikmalarning strukturaviy o'ziga xosliklarini tadqiq etishda qo'llaniladi. Ushbu usul tadqiq etilayotgan moddadagi atomlar guruhi tomonidan infraqizil oraliqdagi elektr magnit nurlanishlarni yutilishiga asoslangandir. IQ-spektroskopiya usuli juda qisqa vaqt oralig'ida

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

molekulalarning nisbiy joylashuvi haqida ma'lumot olish, shuningdek ular orasidagi bog' xarakterini baholashga imkon beradi. IQ-spektrlar o'zining indivudialligi bilan ajralib turadi. Bu esa birikmalarning tuzilishini o'rganishda va aniqlashda ular bebaholigini belgilab beradi. Tahlil IRSpirit shimadzu (Yaponiya) IQ-spektrometrida imatinib, essin va sintezlangan birikma imatinib essinat kukunlarining solishtirma tahlili amalga oshirildi

2.3 Yupqa qatlam xromatografiyasi tahlili

Yupqa qatlamli xromatografiya (YuQX) qog'ozli xromatografiyani bir turi hisoblanadi. Bunda erkin osilib turuvchi qog'oz tasmalari o'rnida yupqa qatlamli sorbent surtilgan shisha plastinkalar ishlatiladi. Bunday qatlamni start chizig'iga tadqiq qilinayotgan mahsulotlar aralashmasi surtiladi va plastinkaning start chizig'idan pastki qismi erituvchilarga cho'ktiriladi. Suyuqlikning plastinka bo'ylab harakatlanishi davomida adsorbsiya, taqsimlanishi, ion almashinuv kuchlarini yoki bu sanab o'tilgan omillarning birgalikdagi ta'siri oqibatida moddalar aralashmasini ajralishi sodir bo'ladi.YuQX uchun namuna eritmalarini tayyorlash. Imatinib, essin va imatinib essinat namunalaridan 30 mg dan analitik tarozida aniq tortib olingach, 3 ml metanolda eritiladi, so'ngra ultratovushli vannada 5 daqiqa davomida 40oC harorat ostida qoldirildi va YuQX tahlili amalga oshirildi.

2.4 Imatinib essinat birikmasining Ultrabinafsha(UB)- spektrofotometrik tahlili.

UB - spektroskopiya kimyoviy moddalarning tuzilishini o'rganishda ishlatiladigan

fizikaviy tadqiqot usullarining eng ko'p tarqalgan turini tashkil etadi. Xromofor guruhlarning har xil kimyoviy ta'sirlashuviga qarab UB sohada hosil qiladigan yutish maksimumlari o'zgarishi mumkin. Molekula tarkibidagi UB sohadagi elektromagnit nurlarni tanlab yutadigan guruhlarga xromoforlar deyiladi. Tahlil 10 mm qalinlikdagi kyuvetalarda UV 1900i (Shimadzu Yaponiya) spektrofotometrda amalga oshirildi.

2.5 imatinib essinat birikmasini o'tkir zaharliligini aniqlash.

Imatinib essinat moddasini o'tkir zaharlilikni aniqlash tajribalari sog'lom, tana vazni 1822 g bo'lgan zotsiz oq laboratoriya sichqonlarida olib borildi. Tajribada har bir guruh uchun 6 boshdan sichqon olindi va ushbu hayvonlarning umumiy soni 36 tani tashkil etdi[18]. Barcha farmakologik tekshiruvlar sog'lom, jinsiy yetilgan, 10-14 kun karantinda saqlangan sichqonlarda olib borildi. imatinib essinat sichqonlar oshqozoniga 0,625-4,0 foizli eritma ko'rinishida 125 mg/kg (0,4 ml/20 g), 250 mg/kg (0,4 ml/20g), 500 mg/kg (0,4 ml/20g), 750 mg/kg (0,4 ml/20g) va 1000 mg/kg (0,5 ml/20g) dozalarda maxsus zond yordamida kiritildi. Nazorat guruhi hayvonlariga esa teng hajmda distillangan suv kiritildi. Tajribaning birinchi kuni tadqiqot va nazorat guruhlari hayvonlarining har soatdagi umumiy holati, ro'y berishi mumkin bo'lgan o'lim holatlari kuzatildi. Keyingi 2 hafta davomida vivariy sharoitida har kuni barcha guruhlarda hayvonlarning umumiy holati, faolligi, nafas olish tezligi va chuqurligi, tana vaznining o'zgarishi va boshqa ko'rsatkichlar bo'yicha tekshiruvlar olib borildi. Tajriba hayvonlarining hammasi bir xil odatiy ovqatlanish tartibida, suv va ovqat cheklanmagan sharoitda saqlandi [19,20]. Tajriba yakunida tekshirilayotgan moddaning o'rtacha - o'lim dozasi (LD50) statistik hisoblash dasturi GraphPad Prism version 8.0.0 for Windows, GraphPad Software, San Diego, California USA, www.graphpad.com asosida olib borildi.

3. Natijalar va muhokamalar.

3.1 Imatinib essinat sintezi

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

Imatinibning tiniq eritmasiga, essin eritmasidan qo'shilganda tiniq bo'lmagan kolloid eritma hosil bo'ladi. 16 soat qorong'u joyda saqlanganida tiniq och-yashil rangli eritma hosil bo'ladi. Idishda oq rangli daraxt shoxi kabi shoxlangan massa qoladi. Eritma filtrlanadi va tiniq och-yashil rangli filtrat hosil bo'ladi. Filtrat atseton yordamida cho'ktirilganda, oq rangli cho'kma hosil bo'ladi. Cho'kma dastlab oq rangda bo'lib 3 soatdan so'ng sariq rangga kiradi. Dastlabki moddalar mahsulotlari esa atsetonda eritilganda cho'kma ajralmaydi. Mikroskopik tasviri 1 rasmda keltirilgan

1-rasm. Imatinib essinatni mikroskopda ko'rinishi

3.2 Imatinib essinat birikmasi infraqizil(IQ) spektrometrik tahlili

Imatinib, essina va imatinib essinat kukunlarining IQ natijalari 4000-400 sm-1 mintaqada baholandi namunalarining ATR-FTIR spektrlari 2-rasmda keltirilgan. Olingan natijalar adabiyot ma'lumotlari bilan solishtirildi . ATR-FTIR 3256 cm -1 N-H cho'zuvchi tebranish, 1657 sm -1 C=O bandi, 1570, 1525 va 1444 cm -1 aromatik C=C, C=N cho'zilgan tebranishda xarakterli chiziqlarni ko'rsatdi, 1158 sm -1 C-N cho'zuvchi tebranish, 1036 cm-1 C-O cho'zuvchi tebranish va 807 cm-1 C-H aromatik tekislikdan tashqari shtammlar[21]. Amorf shakldagi molekulalar kristall tuzilishli birikmaga qaraganda bog' uzunligi va energiyasi yuqoriroqdir. Sintezlangan birikmada imatinib va essinda kuzatilmagan o'ziga xos cho'qqilarni ko'rishimiz mumkin.

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

2-rasm. Imatinib essinat va dastlabki moddalar IQ-spektri.

3.3 Yupqa qatlam xromatografiyasi tahlili.

Yupqa qatlam xromatografik (YuQX) tahlil. .

YuQX tahlili lyuminestsent indikator bilan qoplangan | Silica gel 60 F254 alyuminiy plastinkalarida (20x20 cm) o'tkazildi. YuQX tahlili o'tkazish uchun dastlab xromatografiya kamerasi hozirlandi [22]. Qo'zg'aluvchan faza tayyorlash uchun 24:18:3 nisbatdagi xloroform, metanol va suvdan foydalanildi. Dastlab xromatografik plastinkalarning oldindan belgilab qo'yilgan nuqtalarga imatinib essinat namunasidan 20 [ikl dan tomizildi. Tajriba qo'zg'aluvchan faza plastinkada 12 sm ko'tarilguncha davom ettirildi.So'ngra quritish pechida quritildi va plastinka UB lampada ko'rildi hamda ajralgan modda belgilab olinib Rf ko'rsatkichi hisoblandi. Tahlillar 10 marta amalga oshirildi. Olingan natijalarga statistik qayta ishlov berildi hamda imatinib essinat birikmasining Rf qiymati 0,83 ga tengligi aniqlandi. YuQX tahlili natijasi 3-rasmda keltirilgan.

3-rasm Imatinib essinat YuQX tahlili plastinkasining ko'rinishi

3.4 Imatinib essinat birikmasining Ultrabinafsha(UB)- spektrofotometrik tahlili.

Imatinib mezilatning UVI-1900i spektrofotometrda nur yutish ko'rsatkichi (A) 257 nm ga

teng. Imatinibning nur yutish ko'rsatkichi esa 258 nm ekanligi aniqlandi. Essin moddasining nur yutish ko'rsatkichi 210 nm ga teng. Ularning o'zaro 1:1 mol nisbatda reaksiyadan olingan Filtratdan 0,1 ml olib 100 ml o'lchov kolbasida belgisigacha suyultirildi va UV-1900i spektrofotometrda 10 mm qalinlikdagi kyuvetada tahlil olib borildi. 266 nm to'lqin uzunligida yagona nur yutish ko'rsatkichi qayd etildi 4-rasm.

4-rasm Imatinib essinat UB-spektri.

3.5 imatinib essinat birikmasini o'tkir zaharliligini aniqlash

Imatinib essinatning umumiy ta'siri va o'tkir zaharliligi zotsiz oq laboratoriya sichqonlarida o'tkazildi.Imatinib essinatning o'rganilgan 125 mg/kg dozasida, barcha xayvonlarning butun tajriba davomida o'limi kuzatilmadi. Imatinib essinatning 250 mg/kg

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

dozasini qabul qilgan hayvonlarning birini sutkada o'lim kuzatilmadi. Ikkinchi sutkada bitta, uchinchi sutkada ikkita o'lim kuzatildi. Imatinib essinatning 500 mg/kg dozasini qabul qilgan hayvonlarning birinchi va ikkinchi sutkada bittadan, uchinchi sutkada esa ikkita o'lim kuzatildi. Imatinib essinatning 750 mg/kg dozasini qabul qilgan hayvonlarning birinchi sutkada to'rtta, ikkinchi sutkada bitta o'lim kuzatildi. Imatinib essinatning 1000 mg/kg dozasini qabul qilgan hayvonlarning birinchi sutkada hammasida o'lim kuzatildi. Olingan natijalardan kelib chiqib imatinib essinatning bir marotaba maxsus zond yordamida oshqozonga kiritilgandagi o'rtacha o'lim dozasi (LD50) 305,5 mg/kg ekanligi aniqlandi. Olingan natijalar 1-jadval va 5-rasmda keltirildi.

1-jadval

Imatinib essinatni sichqonlar oshqozoniga kiritilganda uning o'tkir zaharlash ko'rsatkichlari (n=6; M±m)

Tekshiriluvchi modda nomi Hayvon turi, Dozalar mg/kg, ml Guruhdagi jami hayvon soni /o'lgan hayvon soni LD50 ishonch oralig'I bilan mg/kg

Imatinib essinat sichqon 125 6/0 305,5 (211,5-443,2)

250 6/3

500 6/4

750 6/5

1000 6/6

150-1

0 500 1000

Doza (mg/kg)

5-rasm. Imatinib essinatni LD50 ko'rsatkichi.

Xulosa: Ilk bor imatinib essinat sintezi amalga oshirildi va reaksiyaning optimal sharoitlari aniqlandi. Olingan moddani indentifikatsiyasi YuQX, IQ va UB-spekroskopik usullarda amalga oshirildi. Olingan natijalarni dastlabki moddalar bilan qiyosiy solishtirish orqali, yangi birikma sintez qilingani haqida fikr yuritildi. Shuningdek, o'tkir zaharlilik tadqiqoti natijasida imatinib essinatning bir marotaba oshqozonga kiritilganda o'rtacha o'lim dozasi (LD50) 305.5mg/kg ekanligi aniqlandi.

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

References:

1. Ferlay J. et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview // Int J Cancer. 2021. Vol. 149, № 4.1-12

2. Siegel R.L. et al. Cancer statistics, 2023 // CA Cancer J Clin. 2023. Vol. 73, № 1. 17-48

3. Karpinski T.M., Adamczak A. Anticancer activity of bacterial proteins and peptides // Pharmaceutics. 2018. Vol. 10, № 2.2-26 https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports-and publications/reports/global-oncology

4. D'Aiello A., Miao E., Cheng H. Advances in the Management of Central Nervous System Metastases in Non-Small Cell Lung Cancer // Cancers. 2023. Vol.15,№3.4-16

5. Blaukat A. Tyrosine Kinase Inhibitors // Encyclopedia of Molecular Pharmacology / ed. Offermanns Stefan and Rosenthal W. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2008. P. 1253-1257.

6. Narayan V. et al. Early Increases in Blood Pressure and Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Renal Cell Carcinoma and Thyroid Cancer Treated With VEGFR TKIs // JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2023. Vol. 21, № 10. 150-175

7. Zhong L. et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives // Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021. Vol. 6, № 1. 11-48

8. Shimada A. Hematological malignancies and molecular targeting therapy // European Journal of Pharmacology. 2019. Vol. 862. 124-138

9. Hartmann J. et al. Tyrosine Kinase Inhibitors - A Review on Pharmacology, Metabolism and Side Effects // Curr Drug Metab. 2009. Vol. 10, № 5. 252-276

10. Morana O., Wood W., Gregory C.D. The Apoptosis Paradox in Cancer // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, № 3. 48-64

11. Lu L. et al. Tumor necrosis factor-a sensitizes breast cancer cells to natural products with proteasome-inhibitory activity leading to apoptosis // PLoS One. 2014. Vol. 9, № 11. 23-38

12. Han Z. et al. Analysis of progress and challenges for various patterns of c-MET-targeted molecular imaging: a systematic review // EJNMMI Research. 2017. Vol. 7.WO 2005/075454A

13. Zhang Z. et al. CpG Oligodeoxynucleotides for Anticancer Monotherapy from Preclinical Stages to Clinical Trials // Pharmaceutics. 2022. Vol. 14, № 1. 178-199

14. Li H. et al. Inhibition of YAP suppresses CML cell proliferation and enhances efficacy of imatinib in vitro and in vivo // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2016. Vol. 35, № 1. 52-66

15. Chen X.J. et al. Effect of Etoposide on Elimination of Chronic Myeloid Leukemia Stem Cells by Imatinib in Vivo // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2021. Vol. 29, № 2.15-29

16. Yevropeyskaya konvensiya po zashite pozvonochnix jivotnix, ispolzuyemix v eksperimentalnix i drugix nauchnix selyax // ETS № 123. 82-98 1986 - Strasburg (Konvensiya)

17. Mironov A.N. Metodicheskiye rekomendatsii po izucheniyu obshetoksicheskogo deystviya lekarstvennix, "Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskix issledovaniy lekarstvennix sredstv" I chast, 2012, Mironov A.N., Bunyatyan N.D. i dr //, 2012 g. S. 15-17.

18. Metodi ispitaniye po vozdeystviyu ximicheskoy produksii na organizm cheloveka. Ostraya peroralnaya toksichnost- metod opredeleniye klassa ostroy toksichnosti. (OECD, Test №423: 2001, IDT) Minsk 2013 36-61

EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES

Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz

19. Karolewicz B. et al. Molecular mobility and stability studies of amorphous imatinib mesylate // Pharmaceutics. 2019. Vol. 11, № 7. 12-28

20. Al-Hadiya B.M.H., Bakheit A.H.H., Abd-Elgalil A.A. Chapter Six - Imatinib Mesylate // Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. 2014. Vol. 39. 124-135