CC BY
108
УДК 616-097.3
В.В. Василенко, Д.Л. Виноградов*, А.С. Бурлакова
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
IGG4-СОПРЯЖЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
V. Vasilenko, D. Vinogradov*, A. Burlakova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
IGG4-RELATED DISEASE: CONDITION OF THE PROBLEM
Резюме
Физиологическая роль IgG4 еще не до конца изучена. Известно, что они, как и другие антитела, участвуют в инактивации и удалении из организма веществ, идентифицированных иммунной системой, как чужеродные антигены. Также IgG4 реализуют эффекторные механизмы: связывание со специализированными иммунными клетками, осуществляющими после такого взаимодействия фагоцитоз чужеродных агентов или уничтожение зараженных клеток организма за счет зависимой от антител цитотоксичности. Мнения относительно способности IgG4 активировать комплемент зачастую противоречивы. Повышение концентрации иммуноглобулинов данного подкласса может свидетельствовать не только о развитии инфекционных и аллергических состояний, но и о наличии у пациента ^4-сопряженной патологии. ^4-сопряженная патология (IgG4-Cn) — относительно недавно выделенная группа патологических состояний, и ее изучение становится все более актуальным. Это связано с тем, что она включает в себя состояния, которые ранее считались самостоятельными нозологическими единицами. В последние годы IgG4-Cn диагностируется все чаще, так как получает все большее признание у медицинской общественности. Данный обзор включает новейшую информацию из последних зарубежных публикаций. Ключевые слова: 1дС4-сопряженная патология, 1дС4-СП, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, фиброз
Для цитирования: В.В. Василенко, Д.Л. Виноградов, А.С. Бурлакова ^4-СОПРЯЖЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(2): 95-106. DOI: 10.20514/2226-6704-2017-7-2-95-106
Abstract
The physiological role of IgG4 is poorly understood yet. It is known, that they, like other antibodies, are involved in the inactivation and removal of organism agent, which are identified as foreign antigens by immune system. IgG4 also release effector mechanisms: contact with the specialized immune cells, which perform phagocytosis foreign antigens or destruction of the infected cells by antibody-dependet cytotoxicity, after this interaction. Opinions about the ability to activate complement system are divided. The elevation concentration of that subclass immunoglobulins can be an indicator not only of development of infectious and allergic conditions, but also the presence of the IgG4-related disease in a patient's organism. IgG4-rd is a recently selected group of pathological conditions and it is becoming relevant to study. It is because they include the conditions, which have been thought to be separate nosology previously. In recent years IgG4 -RD has been diagnosed more often, because it has been increasingly being recognized in the medical community. This review includes the latest information from the latest foreign publication. Key words: IgC4-related disease, IgC4-RD, lymphoplasmacytic infiltration, fibrosis
For citation: Vasilenko V., Vinogradov D., Burlakova A. IGG4-RELATED DISEASE: CONDITION OF THE PROBLEM. Archive of internal medicine. 2017; 7(2): 95-106. [In Russian]. DOI: 10.20514/2226-6704-2017-7-2-95-106
doi: 10.20514/2226-6704-2017-7-2-95-106
IgG4-СП — IgG4-сопряженная патология, Tregs — регуляторные Т-клетки, АИП — аутоиммунный панкреатит, ГН — гломерулонефрит, ИССХ — IgG4-сопряженный склерозирующий холангит, ПСХ — первичный склерозирующий холангит, ТИН — тубулоинтерстициаль-ный нефрит, ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография
Введение 25%. IgG продуцируются и накапливаются в орга-
низме в больших количествах, чем IgM. Кроме того, Иммуноглобулины G составляют 75% от общего они обладают более высоким специфическим срод-количества циркулирующих антител, а все осталь- ством к соответствующим детерминантам антиге-ные классы иммуноглобулинов — суммарно около нов и образуют с ними более прочные иммунные
"Контакты/Contacts. E-mail: [email protected]
комплексы. 1дО, как правило, являются основными факторами гуморального звена иммунной защиты, противодействующего развитию инфекционного процесса в организме. Наличие специфических иммуноглобулинов класса О, появившиеся у человека в результате перенесенной болезни или вакцинации, в большинстве случаев свидетельствует о формировании у него иммунитета к соответствующей инфекции.
Иммуноглобулины всех классов имеют одинаковые легкие цепи, но строение тяжелых цепей у них различается. У 1дО существует 4 типа тяжелых цепей и, в зависимости от наличия той или иной из них, они подразделяются на 4 подкласса: 1дО1, 1дО2, 1дО3, 1дО4.
Относительная концентрация 1дО4 в сыворотке крови в норме ниже, чем других подклассов, и составляет всего 4%. Повышение концентрации данного подкласса встречается при различных бактериальных (хламидии, пилорический хелико-бактер), вирусных (гепатит В, вирус Эпштейна-Барр) и паразитарных (эхинококкоз, аскаридоз, клонорхоз) инфекциях. Кроме того, количество 1дО4 в сыворотке крови повышается при некоторых аллергических состояниях, в частности при атопических экземе и дерматите. Недавно опубликованные результаты исследований свидетельствуют о защитном механизме действии 1дО4, препятствующем эффективному связыванию 1дЕ с аллергеном [5].
В настоящее время проводится множество исследований по применению 1дО4 в лечебных целях. Например, существуют препараты моноклональных антител, которые успешно используют в лечении таких заболеваний, как аллергические конъюнктивит и ринит. Механизм действия данных препаратов основан на нейтрализации человеческого эотаксина-11. Это приводит к угнетению его хемо-аттрактантной функции и подавлению миграции эозинофилов и других клеток, экспрессирующих CCR3 рецепторы, в очаг воспаления. На данный момент проводятся клинические испытания эффективности препаратов моноклональных антител (1дО4) в отношении таких заболеваний, как неспецифический язвенный колит, атопический дерматит и буллезный пемфигоид.
1 Эотаксин-1 представляет собой белок, состоящий из 72 аминокислот, который может продуцироваться самыми разными клетками (в том числе эозинофилами, эпителиальными клетками, фибробластами, клетками эндотелия, Т-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами) после их активации провоспали-тельными медиаторами. Является активным лигандом рецептора 3 хемокина СС (CCR3), который постоянно экспрессируется на эозинофилах. В недавнем времени было показано, что CCR3 экспрессируется на базофилах и Т-хелперах 2 типа, что позволяет сделать предположение о том, что CCR3 может играть определенную роль в запуске и сохранении воспаления.
Повышение концентрации 1дО4 обнаруживалось при многих болезнях и синдромах, которые теперь объединены в 1дО4 — связанную патологию. Клинические исследования проводятся во многих странах, однако существует еще множество нерешенных вопросов относительно этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и прогноза 1дО4-СП. В отечественной литературе проблема 1дО4-СП неоднократно освещалась во многих публикациях, особенно в работах Седышева С.Х. и соавт. [7, 8], а также в публикации Лысенко Г.И. и соавт. [5]. Клинические случаи данного заболевания подробно описаны в публикациях Гав-рилиной Н.С. и соавт. [2], и Винокуровой Л.В. и соавт. [1].
В данном обзоре за основу взята информация из зарубежных публикаций [23, 28]
Предпочтительным названием для подобного состояния является 1дО4-сопряженная патология. Однако существует ряд других названий, описывающих суть патологии [32, 42]. Они включают:
• 1дО4-связанное заболевание
• 1дО4-связанное системное заболевание
• 1дО4-синдром
• 1дО4-ассоциированное заболевание
• 1дО4-связанная склерозирующая болезнь
• 1дО4-связанная системная склерозирующая болезнь
• 1дО4-связанное аутоиммунное заболевание
• 1дО4-позитивный мультиорганный лимфопроли-феративный синдром
• Гипер-1дО4 болезнь
• Системный 1дО4-связанный плазмоцитарный синдром
• Системный 1дО4-связанный склерозирующий синдром
• Мультифокальный фибросклероз
• Мультифокальный идиопатический фиброскле-роз.
Описание и гистология
Главным критерием 1дО4-СП является наличие лимфоплазмоцитарной инфильтрации ткани с преобладанием 1дО4-положительных плазматических клеток и CD4+ Т-лимфоцитов, сопровождающейся фиброзом, облитерирующим флебитом и повышением уровня 1дО4 в сыворотке крови [13]. У значительной части пациентов, примерно 40% в некоторых группах [57], концентрация 1дО4 в сыворотке крови была в норме еще до начала терапии, несмотря на наличие типичных гистопатологиче-ских изменений в тканях [16]. Характерно улучшение состояния при проведении терапии глюкокор-тикоидами, особенно при небольших фиброзных изменениях в тканях [42].
Фиброз, ассоциированный с 1дС4-СП, приобретает характерный вид «мраморного»2 узора, в связи с появлением в ткани упорядоченных фибробластов и воспалительных клеток (рис. 1) [13]. Также в ткани присутствует умеренное количество эозинофилов.
Эпидемиология
1дС4-СП чаще встречается у мужчин пожилого и среднего возраста. Это в первую очередь справедливо для таких расстройств как аутоиммунный панкреатит (АИП), ретроперитонеальный фиброз, 1дС4-сопряженный тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН). Тем не менее, распределение заболеваемости среди представителей разного пола несколько отличается при патологии органов головы и шеи. К примеру, 1дС4-сопряженный сиалоаденит и 1дС4-сопряженные псевдоопухоли орбиты в равной степени встречаются как у мужчин, так и у женщин [32,59].
В исследовании 114 пациентов, имеющих 1дС4-ОП, с ограниченным поражением одной области (голова и шея, торакальная, гепатопанкреатобилиарная и ретроперитонеальная) и с системным поражением
2 В некоторых отечественных источниках можно встретить термин «муароформный» фиброз: Циммерман Я.С. Аутоиммунный панкреатит — особая форма хронического панкреатита; РЖГГК. 2013; 23(3): 9-15.
(более одной области), было проведено сравнение с учетом демографических и клинических признаков. В каждой группе пациенты были примерно одного возраста, от 59 до 68 лет (диапазон от 42 до 79) [59]. Во всех группах, кроме пациентов с поражением головы и шеи, были преимущественно мужчины (75-86%), но в группах с заболеванием головы и шеи болезнь распределялась практически поровну (48% мужчин).
Несмотря на имеющиеся данные, необходимо дальнейшее изучение эпидемиологии IgG4-Cn. Первоначально возникали трудности в исследовании этой патологии из-за отсутствия четких данных, неполной номенклатуры и недостаточной осведомленности клинических специалистов и патологоанатомов о данном заболевании. Эти проблемы постепенно преодолеваются, что должно способствовать получению большего представления об эпидемиологии IgG4-Cn.
Хотя IgG4-Cn чаще встречается у мужчин, стадии болезни и тяжесть течения практически не различаются у представителей разного пола. В группе 125 пациентов с IgG4-Cn, подтвержденной биопсией, число вовлеченных в патологический процесс органов, степень повышения сывороточного IgG4 и общее состояние организма аналогичны как у мужчин, так и у женщин [57].
Патогенез
Патогенез IgG4-Cn мало изучен; по некоторым данным это аутоиммунное расстройство с аллергическим компонентом [13, 43]. Было высказано предположение, что IgG4 играют определенную роль в развитии толерантности к аллергенам и ответной реакции на некоторые инфекционные агенты, однако их физиологическое значение до конца не изучено. Аутоиммунность IgG4 не была доказана, и поэтому неясно, являются ли они патогенными [22]. Формирующийся консенсус свидетельствует, что IgG4-антитела не являются патогенными, скорее регулируют ответную реакцию организма на другой первичный процесс(ы) [36].
Признаки, позволившие предположить аутоиммунную природу, обнаруживаются при АИП и связаны со специфическим классом антигенов гистосовме-стимости II класса [43]. Кроме того, иногда можно выявить антинуклеарные антитела и антитела к лак-тоферрину и карбоангидразе II. Некоторые исследования показали возможное развитие иммунного ответа на антигены Helicobacter pylori (по механизму молекулярной мимикрии) [60]. Было выявлено отложение иммунных комплексов в поджелудочной железе, почках и некоторых других пораженных тканях [19]. Тем не менее, результаты исследований
Рисунок 1. «Мраморный» фиброз и диффузная лимфоцитарная инфильтрация вокруг липоцитов и сосудов, формирование облитерирующего флебита. Figure 1. The «storiform» fibrosis and diffuse lymphocytic infiltration around blood vessels and adipocytes, the formation of obliterating phlebitis.
Источник иллюстрации: Е.М. Пальцева и соавт. 1д04-связанный хронический периаортит с ретроперитонеальным фиброзом. Архив патологии. 2014;76(2): 32-35; https://www.mediasphera.ru/issues/arkhiv-patologii/2014/2/030004-1955201427
оказались весьма противоречивыми, и нельзя дать четкого ответа на вопрос о роли аутоиммунных процессов в развитии АИП.
О наличии аллергической реакции свидетельствует повышение уровня цитокинов ТЬ2 в пораженных тканях и повышение 1дЕ в сыворотке крови. Кроме того, как указывалось выше, у многих пациентов с 1дО4-СП можно обнаружить аллергический ринит и бронхиальную астму. В периферической крови увеличивается количество регу-ляторных Т-клеток (Т ), в пораженных тканях увеличивается уровень цитокинов, производимых Тгедз, включая интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста (ТОР)-бета. ТЬ2 цитокины, Т и ИЛ-10 участвуют в продукции 1дО4 [10]. До 40% пациентов с 1дО4-СП имеют эозинофилию периферической крови.
Клиническая картина
При 1дО4-СП может поражаться один или несколько органов. Чаще встречаются пациенты с развитием очагового образования в пораженном органе (например, псевдоопухоль глазницы, почечная патология, напоминающая почечно-клеточ-ную карциному, узловые образования в легких) или диффузного увеличения органа (например, поджелудочная железа) [32]. Поражение сразу нескольких органов встречается у 60-90% всех пациентов с 1дО4-СП [42, 46]. Независимо от органа во всех поврежденных тканях можно обнаружить сходные патологические, серологические и клинические признаки.
Увеличение лимфатических узлов является частым явлением, симптомы астмы и аллергии встречаются примерно в 40% случаев. Зачастую в момент постановки диагноза пациенты чувствуют себя хорошо [13]. Правда, пациенты с полиорганной патологией до постановки верного диагноза в течение нескольких месяцев теряют в массе тела от 20 до 30 фунтов (около 9-14 кг).
Недавно обнаружено, что около 1/3 пациентов имеют различные симптомы сухости глаз и рта, артрал-гии, повышенную СОЭ, гипергаммаглобулинемию, невысокие титры ревматоидного фактора (РФ) и антинуклеарных антител [8].
Клиницисты также должны быть готовы, что 1д04-CП может имитировать аутоиммунные ревматические болезни, такие как системная красная волчанка, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера [48]. Можно заподозрить диагноз 1дО4-СП при обнаружении гистологических признаков или при выявлении изменений на результатах радиологических исследований.
Проявления IgG4-СП
Ранее описывались состояния, которые являются проявлениями 1дО4-СП. Номенклатура, если не указано иное, включает [32, 42]:
• АИП тип 1 (1дО4-сопряженный)
• 1дО4-сопряженный склерозирующий холангит
• Болезнь Микулича (1дО4-сопряженный дакриоаденит и сиалоаденит)
• Склерозирующий сиалоаденит («опухоль Кюттне-ра», 1дО4-сопряженная патология поднижнече-люстных желез)
• Воспалительная псевдоопухоль глазницы (1дО4-сопряженное воспаление орбиты или орбитальные воспалительная псевдоопухоль)
• Хронический склерозирующий дакриоаденит (увеличение слезной железы, 1дО4- сопряженный дакриоаденит)
• Подгруппа пациентов с идиопатическим ретро-перитонеальным фиброзом (болезнь Ормонда) и связанные заболевания (1дО4-сопряженный ре-троперитонеальный фиброз, 1дО4- сопряженный мезентерит)
• Хронический склерозирующий аортит и периаор-тит (1дО4-сопряженный аортит и периаортит)
• Тиреоидит Риделя (1дО4- сопряженное заболевание щитовидной железы)
• 1дО4-со пряженный интерстициальный пнев-монит и воспалительная псевдоопухоль легких (1дО4-сопряженное заболевание легких)
• 1дО4-сопряженное почечное заболевание (в том числе тубулоинтерстициальный нефрит и мембра-нозный гломерулонефрит (ГН), вторичные по отношению к 1^04^^
• 1д04-со пряженный гипофизит
• 1д04-со пряженный пахименингит
• 1д04-сопряженная срединное деструктивное по-ражение3.
На данный момент изучается частота встречаемости различных проявлений заболевания и их комбинаций при системном поражении. В качестве примера, при исследовании пациентов с АИП были выявлены поражения других органов, в том числе лимфаденопатия внутригрудных лимфатических узлов (в 80% случаев), поражение внепанкреатиче-ских сегментов желчных протоков (74%), слезных и слюнных желез (39%), гипотиреоз (22%), ретропе-ритонеальный фиброз (13%) [24]. Однако АИП был обнаружен только у 17% обследованных пациентов с 1д04-СП слезной, околоушной и поднижнече-люстной желез, также в этой группе были выявлены интерстициальный нефрит (17%) и интерстициаль-ный пневмонит (9%).
3 Midline destructive lesion (MDL) — также известное как «летальная срединная гранулема», представляет собой фиброзно-деструк-тивный процесс, характеризующийся прогрессирующей эрозией носа, придаточных пазух и неба.
Лимфаденопатия
Бессимптомная 1д04-сопряженная генерализованная лимфаденопатия встречается у 80% пациентов с АИП [24]. Увеличение лимфатических узлов, как правило, совпадает с другими клиническими и лабораторными проявлениями синдрома, но также может являться начальным и единственным признаком болезни [15]. Для постановки диагноза 1д04-СП биопсия лимфатических узлов нецелесообразна, так как они редко подвергаются характерному фиброзу, а большое количество 1д04-положительных клеток можно обнаружить и при других заболеваниях. Поэтому для верификации диагноза необходимо проводить биопсию других органов.
В исследовании 114 пациентов с поражением различных органов лимфаденопатия встречалась в 41% случаев [60]. Иногда симптомы возникают из-за давления увеличенного лимфатического узла на окружающие ткани, отдельные узлы, как правило, не более 2 см в диаметре, но могут достигать и 5 см [15].
Как правило, в процесс вовлечены несколько групп лимфатических узлов; наиболее часто поражаются медиастинальные, грудные, внутрибрюшные и подмышечные, что легко обнаруживается при сканировании с галлием-67 [44]. Лимфаденопатия, как правило, не прогрессирует, а сами узлы эластичные.
У пациентов с лимфаденопатией может быть обнаружено повышение уровня 1д04, сывороточных 1д0 и 1дЕ, поликлональная гипергаммаглобулинемия и повышение скорости оседания эритроцитов.
Дифференциальную диагностику генерализованной лимфаденопатии проводят с такими состояниями как саркоидоз, мультицентрическая болезнь Каст-лемана4, инфекционные заболевания (например, туберкулез), лимфомы или другие злокачественные новообразования. 1д04-сопряженная лимфадено-патия отличается от перечисленных заболеваний умеренным увеличением лимфатических узлов, гистологической картиной, отсутствием клинических признаков, и хорошей реакцией на терапию глюко-кортикоидами [13]. У пациентов с двусторонней вну-тригрудной лимфаденопатией можно заподозрить саркоидоз.
4 Болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов) — редкое доброкачественное лимфопролифератив-ное заболевание с длительным бессимптомным течением, ассоциированное с широким спектром аутоиммунных и онкологических заболеваний и риском развития неходжкинской лимфомы. Муль-тицентрическая болезнь Кастлемана — редкий вариант БК. Клинически проявляется периферической лимфаденопатией и органоме-галией (гепатоспленомегалия встречается в 63% случаев). Из других проявлений, позволяющих заподозрить МБК — лихорадка, похудение, болевой синдром, кожный зуд, одышка, диспептические расстройства. Диагноз ставится на основании специфической имму-ногистохимической картины в пораженном лимфатическом узле.
Аутоиммунный панкреатит
АИП тип 1 является самым типичным проявлением 1д04-СП. Распространенность его в Японии составляет 0,82 на 100 000 человек, но вероятно этот показатель значительно выше, так как признание это нозологической единицы началось относительно недавно [41]. На данный момент выделено 2 типа АИП; тип 1 — 1д04-сопряженный АИП, также обозначается как лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит [46].
АИП встречается примерно у 2% пациентов с хроническим панкреатитом. Чаще всего он проявляется очаговым образованием в поджелудочной железе или безболезненной желтухой, и может ошибочно приниматься за злокачественный процесс. АИП типа 1 проявляется острым, рецидивирующим или хроническим панкреатитом, часто ассоциированным с сахарным диабетом. При использовании инструментальных методов диагностики обращает на себя внимание диффузное увеличение поджелудочной железы, ее «колбасовидная» структура, и обширный периферический отек. Эти особенности хорошо видны при компьютерной томографии органа. В большинстве случаев присутствуют и другие сопутствующие проявления 1^04-0^ например 1д04-сопряженный склерозирующий холангит, лимфаденопатия, вовлечение в процесс слюнных или слезных желез.
Дифференцировать АИП от карциномы поджелудочной железы иногда затруднительно из-за схожести клинических проявлений. При онкологическом заболевании в ткани поджелудочной железы также могут быть обнаружены 1д04-положителные плазматические клетки, хотя и в меньшей степени, чем при АИП. У некоторых пациентов с карциномой поджелудочной железы возможно повышение уровня сывороточного 1д04 (> 135 мг/дл), хотя он, как правило, менее чем в два раза превышает верхнюю границу референсного значения. Таким образом, при повышении содержания 1д04 в крови нельзя однозначно исключить злокачественное новообразование [41]. Ретроспективный анализ демонстрирует выполнение панкреатодуоденальных резекций у больных АИП в связи с подозрением на опухоль поджелудочной железы. В США, например, ретроспективно, по результатам гистологических исследований после резекции поджелудочной железы, АИП был выявлен в 10-11% случаев. Анализ данных зарубежных клиник и института хирургии имени А.В. Вишневского показал, что все резекции поджелудочной железы, выполненные по поводу АИП, сопровождались большей технической сложностью, кро-вопотерей, продолжительностью и большим числом осложнений по сравнению с операциями по поводу рака поджелудочной железы [1].
igg4-сопряженный склерозирующий холангит
1д04-сопряженный склерозирующий холангит (ИССХ) является гепатобилиарным вариантом IgG4-СП и часто связан с АИП тип 1 (70%). Наиболее частые клинические симптомы при ИССХ — желтуха (77%), потеря веса (51%), умеренная абдоминальная боль (26%), стеаторея (15%) и вновь сформировавшийся диабет (8%) [3].
К сожалению, клиническое различие между первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и/или холангиокарциномой и ИССХ может быть затруднено. Биопсия ткани осуществляется при помощи эндоскопической ретроградной холангиопанкре-атографии (ЭРХПГ) и не всегда удается получить материал для определения гистологической картины [10].
При ИССХ может быть значительно повышен уровень IgG4 в сыворотке крови. На холангиограммах видны сегментарные стриктуры и стриктуры дис-тальных желчных протоков, в то время как при ПСХ определяются «бусо-подобные» стриктуры. Развитие патологических изменений в других органах и хорошая реакция на терапию глюкокортикоидами также позволяет заподозрить ИССХ [3].
В одном из исследований показано, что у пациентов с холангиокарциномой в отличие от пациентов с IgG4-сопряженным склерозирующим холангитом чаще обнаруживаются желтуха, увеличение поджелудочной железы и лимфатических узлов. Кроме того, у таких пациентов, как правило, более высокие концентрации билирубина и онкомаркера СА 19-9 в сыворотке крови [51].
Поражение слюнных
и слезных желез
Поражение слюнной железы является частым проявлением IgG4-CП. У пациентов это проявляется увеличением слезных и слюнных желез (околоушных и/или поднижнечелюстных) или односторонним или двусторонним склерозирующим сиалоадени-том поднижнечелюстных желез. Ранее эти состояния называли болезнью (или синдромом) Микулича и опухолью Кюттнера соответственно, и ошибочно считали разновидностью синдрома Шегрена. У множества пациентов был описан синдром Шегрена ассоциированный с аутоиммунным панкреатитом, и, вероятно, это была IgG4-СП.
Было проведено исследование пациентов, которые по критериям попадали и под синдром Шегрена и под IgG4-СП. Повышение уровня IgG4 в сыворотке крови было обнаружено у 7,5% в когорте из 133 пациентов с ясно выраженными клинически-
ми признаками первичного синдрома Шегрена [39]. У пациентов с повышенным уровнем 1д04 отмечается высокая частота выявления клинических признаков 1дС4-СП (аутоиммунный панкреатит, аутоиммунный холангит и интерстициальный нефрит), а также более низкие показатели антину-клеарных, ап1т^о/88А и апй^а/88В аутоантител. Кроме того у 2,3% пациентов при биопсии губных слюнных желез было обнаружено большое количество 1дС4-положительных плазматических клеток. Вероятно, у большинства этих пациентов была 1дС4-СП, а диагноз синдром Шегрена им поставили ошибочно.
Клинические признаки, которые характеризуют 1дС4-сопряженный сиалоаденит и позволяют отличить его от синдрома Шегрена, включают [37]:
• Меньшее число пациентов с сухостью во рту, сухостью глаз или артралгиями (38%, 33% и 16% по сравнению с 87%, 94% и 48% соответственно). Несмотря на значительное увеличение слезных и слюнных желез, пациенты испытывают незначительную сухость глаз и сухость во рту
• Более высокая частота аллергического ринита и бронхиальной астмы (41% и 14% по сравнению с 7% и 3% соответственно)
• Более высокая частота АИП и интерстициально-го нефрита (17% и 17% по сравнению с 0% и 7% соответственно)
• Более низкие концентрации аутоантител, в том числе ревматоидного фактора, антинуклеарных антител, апй-ББА апй^В (27%, 23%, 2% и 0% по сравнению с 87%, 90%, 100% и 100% соответственно).
Также было проведено исследование пациентов с 1дС4-сопряженной патологией слезных желез (1дС4-сопряженный дакриоаденит) [47]. Характерно двустороннее поражение слезных желез, хотя начало заболевания может быть асинхронным. Гистологические и серологические результаты аналогичны тем, что наблюдаются при сиалоадените и других формах болезни.
По некоторым данным, 1дС4-СП составляют от 25 до 50% от всех орбитальных псевдоопухолей, в том числе и тех, которые до определения 1дС4-СП были диагностированы как доброкачественная лимфоидная гиперплазия. Также 1дС4-СП признается как причина орбитального миозита (1дС4-сопряженный орбитальный миозит), который зачастую приводит к развитию экзофтальма у пациентов с данным заболеванием [40].
Нельзя определенно сказать предрасполагает ли 1дС4-СП к развитию МАЦГ-лимфомы или других лимфом придатков глаза. Было зарегистрировано несколько таких случаев, но необходимы дальнейшие исследования [52].
Ретроперитонеальный фиброз
и связанные с ним расстройства
Ретроперитонеальный фиброз является одной из наиболее часто встречающихся форм 1д04-СП. Результаты нескольких серий исследований позволяют предположить, что 1д04-СП является причиной большинства случаев ретроперитонеального фиброза, который ранее рассматривался как «идиопати-ческий». По разным данным от 30 до 60 случаев ре-троперитонеального фиброза является проявлением 1д04-СП. При данном заболевании разрастания фиброзной ткани с выраженным воспалительным инфильтратом наиболее часто обнаруживают в области брюшной аорты, подвздошных артерий, поджелудочной железы, мочеточников и почечных артерий. Клинически это проявляется компрессией различных анатомических структур разрастаниями фиброзной ткани [6]. В некоторых случаях эффективна терапия глюкокортикоидами. Постановка диагноза 1д04-СП может быть затруднена из-за обширных фиброзных изменений.
Во всех 14 случаях 1д04-сопряженного ретропе-ритонеального фиброза, собранных в одном обзоре, присутствует поражение других органов, в том числе поджелудочной железы (11 пациентов), слюнных желез (3 пациента), лимфатических узлов (2 пациента), в одном случае поражение гипофиза, и еще в одном случае медиастинальный периаортит [50]. Также описаны случаи изолированного 1д04-сопряженного ретроперитонеального фиброза.
Описаны случаи, когда 1д04-СП стала причиной развития склерозирующего мезентерита, склерози-рующего медиастинита и мультифокального фибро-склероза [25].
Аортит и периаортит
1д04-СП была признана одной из причин неинфекционного аортита [50]. Среди пациентов, которым была проведена резекция участка аорты, в ретроспективных патологоанатомических исследованиях были выявлены больные с лимфоплазмо-цитарным аортитом, воспалительной аневризмой брюшного отдела аорты и брюшным периаортитом [31, 49, 50].
1д04-сопряженный торакальный аортит. В течение 5 лет в североамериканской больнице проводилось исследование 638 пациентов, перенесших резекцию фрагмента аорты, трем из четырех пациентов с лим-фоплазмоцитарным аортитом на основании гистологии выставлен диагноз 1д04-СП [49]. Эти 3 пациента составили 9% из 33 случаев неинфекционного аортита и 0,5% от всех случаев резекций аорты. Эти три пациента были мужчинами в возрасте от 65 до 76 лет [50].
В больнице Японии также были выявлены 2 пациента (1,6%) с 1д04-сопряженным аортитом среди 120 больных, перенесших операцию на аорте [30]. В дополнение у 3 пациентов с атеросклеротиче-скими изменениями, но без других проявлений 1д04-СП, были обнаружены аналогичные инфильтраты с 1д04-положительными плазматическими клетками. Следует ли пациентов с явными атеро-склеротическими изменениями относить к группе пациентов с 1д04-СП окончательно не выяснено [30, 50].
1д04-сопряженный абдоминальный аортит. По результатам исследования в медицинском центре Японии за период 15 лет, 4 из 10 пациентов с воспалительной аневризмой брюшной аорты страдают 1д04-СП, что подтверждается наличием инфильтрата с 1д04-положительными плазматическими клетками и повышением 1д04 в сыворотке крови [31]. Все пациенты в возрасте от 58 до 72 лет. Воспалительный абдоминальный аортит связан с ретроперитонеаль-ным фиброзом [50].
Заболевания щитовидной железы
Были описаны два варианта поражения щитовидной железы: тиреоидит Риделя (1д04- сопряженное заболевание щитовидной железы) и фиброзный тиреоидит Хашимото [34, 35].
Заболевания легких и плевры
Было зафиксировано множество случаев 1д04-сопряженных заболеваний легких, которые могут протекать бессимптомно или проявляться кашлем, кровохарканием, одышкой, плевритом или болью за грудиной. Возможны псевдоопухоли и интер-стициальная пневмония ассоциированные с АИП [60]. Может наблюдаться утолщение висцеральной и париетальной плевры, в пораженных тканях обнаруживаются лимфоплазмоцитарные инфильтраты, обогащенные 1д04-положительными плазматическими клетками, с очагами характерного фиброза. При 1д04-СП облитерирующий артериит чаще встречается в легких, чем в других органах [59]. Были описаны четыре типа поражения легких:
• Твердый узелок
• Бронховаскулярный (с утолщением бронховаску-лярных пучков и междольчатых перегородок)
• Альвеолярно-интерстициальный («сотовое» легкое, бронхоэктазы, симптом «матового стекла»)
• Образования округлой формы, затемнения в виде «матового стекла».
Значительные трудности представляет дифференциальная диагностика 1д04-СП с саркоидозом. Проводилось исследование пациентов с подозрением на саркоидоз, у которых были выявлены двусто-
роннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов и/или узелки в легких при КТ-исследовании грудной клетки. У некоторых пациентов обнаружены высокие уровни 1д04 в сыворотке крови, причем уровни бронхоальвеолярных 1д04, 1дС4/1дО, 1д04/1д03 у таких больных значительно выше, чем у пациентов с нормальным уровнем сывороточного 1дС4 [53].
Болезни почек
Описано множество случаев поражения почек у людей с 1дС4-СП; чаще всего это тубулоинтерстици-альный нефрит (ТИН). Как правило, данная форма заболевания поражает мужчин среднего возраста и пожилых. Гистологические и лабораторные признаки аналогичны таковым при АИП. Имеют место очаговые поражения ткани, имитирующие злокачественные новообразования.
Из нескольких медицинских центров Японии собрали 153 человека с подозрением на 1дС4-СП для ретроспективного исследования и обнаружили у 23 пациентов (15%) вторичный ТИН [45]. За исключением одного человека, все пациенты (96% с ТИН) имели и другие проявления 1дС4-СП. К этим проявлениям относились: сиалоаденит (83%), лимфаденопатия (44%), АИП (39%), дакриоаденит (30%), поражения легких (26%), а также поражение других органов. Помимо ТИН у 3 из 23 пациентов был обнаружен умеренный мезан-гиопролиферативный гломерулонефрит (ГН), в 1 случае были обнаружены мембранозная нефро-патия и очаговая сегментарная интракапиллярная гиперклеточность.
Почечные нарушения были выявлены при нарушении функции органа и/или с помощью инструментальных методов: изменение почечного рисунка на КТ и усиленное поглощение почкой цитрата галлия на сцинтиграфии.
У пациентов с 1дС4-сопряженным ТИН была выраженная гипокомплементемия, уровни сывороточного С3 и С4 как при системной красной волчанке и смешанной криоглобулинемии [57]. Причина развития гипокомплементемии не совсем ясна, так как сам 1д04 связывается с комплементом плохо.
1дС4-сопряженная мембранозная нефропатия встречается намного реже чем ТИН. Иногда их можно обнаружить одновременно [9]. В исследовании 9 пациентов с 1дС4-сопряженным мембранозным ГН у 5 выявлен 1дС4-сопряженный ТИН, у 7 присутствовали другие проявления 1дС4-СП [89]. Ни у одного из пациентов при биопсии не выявлено ау-тоантител к рецепторам фосфолипазы А2, хотя они определяются у всех пациентов с первичный мем-бранозным ГН.
Поражение других органов и тканей
Дополнительно было описано несколько случаев поражения других органов и тканей:
• Кожные заболевания, в том числе кожная псевдо-лимфома. Повреждения обычно проявляются на коже головы, лица, шеи и ушной раковины [14].
• 1дС4-сопряженные поражения печени, напоминающие аутоиммунный гепатит и воспалительную псевдоопухоль печени [56].
• Лимфоплазмоцитарный гастрит, связанный с аутоиммунным панкреатитом [54].
• Склерозирующий мастит и воспалительные псевдоопухоли молочной железы [12].
• Поражения ЦНС, гипопитуитаризм, ассоциированный с 1дС4-сопряженным повреждением гипофиза, наиболее частое проявление — пахиме-нингит [27].
• Простатит [55].
• Констриктивный перикардит [32].
• Назофарингеальные заболевания [21].
• Срединное деструктивное поражение [17]
Диагностика
Диагностика 1дС4-СП основана на гистопатоло-гических и иммунногистохимических результатах биопсии. Они включают в себя: лимфоплазмоци-тарную инфильтрацию ткани, в основном 1дС4-положительными плазматическими клетками и лимфоцитами, очаги фиброза с характерным узором и облитерирующий флебит. Можно выявить умеренную эозинофилию. В обязательном порядке измеряют уровень сывороточных 1д04, хотя их повышение не всегда является диагностическим критерием 1дС4-СП. Гистопатологические и иммуногистохи-мические особенности 1дС4-СП схожи во всех пораженных органах и тканях.
Показания к диагностике — проведение мероприятий по диагностике 1дС4-СП целесообразно при клинической картине поражения органов, характерного для 1дС4-СП.
Пациенты имеют повышенный риск наличия 1дС4-СП, при любом из следующих условий:
• Панкреатит неизвестной этиологии
• Склерозирующий холангит
• Двустороннее увеличение слюнных и/или слезных желез
• Ретроперитонеальный фиброз
• Орбитальная псевдоопухоль или экзофтальм.
Вероятность того, что у пациента 1дС4-СП при наличии хотя бы одного из этих условий значительно повышается, если, кроме того, повышен уровень сывороточного 1д04, имеются симптомы аллергии и/или в организме выявляются другие фиброзные процессы.
Диагностические исследования
Биопсия ткани. Выбор процедуры зависит от конкретного пораженного органа и доступности патологического очага. В основном применяют сердцевинную биопсию5, тонкоигольная аспирационная биопсия не может обеспечить достаточного количества ткани [13, 59]. При наличии нетипичных па-томорфологических и клинических признаков, совместимых с 1д04-СП, биопсия других органов, не проводится, особенно при положительном эффекте терапии глюкокортикоидами.
Сывороточный 1д04. В исследовании 114 пациентов, у 86% было выявлено увеличение уровня 1д04 в сыворотке крови (> 135 мг/дл) [59]. Степень повышения 1д04 не коррелирует со степенью активности процесса. Однако, увеличение титров 1д04, позволяет заподозрить у пациента 1д04-СП. Концентрация данных иммуноглобулинов увеличивается при вовлечении в патологический процесс большего числа органов, и уменьшается при терапии глюкокортико-идами [13, 29].
В одном учреждении в течение 10 лет (с 2001 по 2011г.г.) проводилось исследование по измерению концентрации 1д04 в сыворотке крови [11]. В течение этого времени у 190 пациентов были повышены концентрации сывороточного 1д04 (> 135 мг/дл). Для сравнения были отобраны еще 190 человек с нормальными показателями 1д04. Исследование показало:
• В группе из 72 пациентов с диагностированной или предполагаемой 1д04-СП 65 имели высокие концентрации сывороточного 1д04 (в среднем: 405 мг/дл; диапазон: 140-2000 мг/дл). Диагностическая чувствительность — 90%.
• Среди 308 испытуемых без 1д04-СП, у 125 пациентов были повышены уровни 1д04 (в среднем: 234 мг/дл, диапазон: 135-1180 мг/дл), у 183 нормальные уровни иммуноглобулина. Диагностическая специфичность — 60%.
• Прогностическая ценность отрицательных результатов анализа на концентрацию сывороточного 1д04 составила 96%, прогностическая ценность положительных результатов лишь 34%.
• Увеличение верхней границы нормы вдвое повысило специфичность (91%), но снизило чувствительность до 35%. Анализ соотношения 1д04/1д0 не улучшил диагностическую значимость исследования.
Плазмобласты крови как биомаркеры. Концентрация в сыворотке крови плазмобластов может быть более значимым биомаркером, чем концентрация 1д04, причем как для диагностики 1д04-СП, так и для определения активности процесса. У пациентов с 1д04-СП до начала лечения брали образцы крови,
5 Сердцевинная биопсия (соге-биопсия) — забор мягких тканей при помощи трепана с гарпунной системой.
в которых были обнаружены высокие уровни плаз-мобластов. Плазмобласты были обнаружены с помощью проточной цитометрии стробированием на клетках CD19low CD38+ CD20- CD27+ [38]. В исследовании принимали участие 37 нелеченных пациентов с 1д04-СП, в контрольной группе 35 человек, в том числе абсолютно здоровых (п=14) и с другими активными нелеченными воспалительными заболеваниями (п=21). У пациентов с 1д04-СП, даже при нормальных уровнях сывороточных 1д04, концентрация плазмобластов будет повышена. Поэтому их считают потенциально полезными биомаркерами для диагностики и оценки эффективности лечения. Необходимы дополнительные исследования плаз-мобластов, в частности, результаты исследования «1д04+плазмобласты» могут оказаться полезными для оценки реакции клеток на лечение и для прогнозирования рецидивов заболевания.
Диагностические критерии
В соглашении межнациональной многопрофильной группы экспертов по 1д04-СП описаны рекомендации по диагностике и гистологические признаки, необходимые для постановки диагноза [20, 33]. Четкие диагностические критерии ранее были описаны только для АИП. Плотный лимфоплаз-моцитарный инфильтрат, характерный фиброз и облитерирующий флебит являются главными ги-стопатологическими критериями для постановки диагноза. Наличие в инфильтрате эозинофилов и 1д04-положительных плазматических клеток подтверждает диагноз 1д04-СП.
Количество 1д04-положительных плазматических клеток может отличаться в разных типах тканей. Подсчет 1д04-положительных клеток в ткани и коэффициента отношения 1д04 к 1д0-положительным клеткам в диагностическом плане считают вторичным, по сравнению с гистопатологической картиной [13, 20, 32, 37, 59]. Как правило, для большинства тканей минимальный уровень 1д04-положительных клеток от 30 до 50 в 1 стандартном поле зрения. В некоторых органах и тканях, например почках и других органах, минимальный уровень 1д04-положительных клеток 10 в 1 стандартном поле зрения.
Диагноз не может основываться исключительно на количестве 1д04-положительных плазматических клеток, так как они могут встречаться и при других заболеваниях. Нельзя ставить диагноз на основании высокой концентрации сывороточного1д04, данный показатель является ни достаточно чувствительным, ни достаточно специфическим для 1д04-СП. Поэтому для подтверждения диагноза, если есть возможность, необходимо провести биопсию пораженного органа. Определение концентрации плазмобластов, особенно «1д04+плазмобласты», не является широкодоступным методом.
Лечение
Оптимальное лечение 1дС4-СП официально не утверждено. Имеет место консенсус по следующим пунктам [33]:
• Всем пациентам с симптомами активной 1дС4-СП требуется лечение, некоторым в срочном порядке. Подгруппе пациентов с бессимптомным течением 1дС4-СП также требуется лечение.
• Глюкокортикоиды являются препаратами выбора у всех пациентов с активной нелеченной 1дС4-СП, при отсутствии противопоказаний.
• После успешного завершения курса индукционной терапии, следует продолжать прием препаратов в поддерживающих дозах.
• Повторное лечение глюкокортикоидами проводят пациентам с рецидивами в том случае, если после первого курса терапии была достигнута ремиссия. После рецидива, необходимо проводить стероид сберегающую терапию для поддержания ремиссии.
Те же эксперты, которые согласились с приведенными выше решениями, разделились во мнении относительно следующего утверждения: «Некоторым пациентам необходимо начинать терапию с комбинации глюкокортикоидов и стероид-сберегающих препаратов. Потому что глюкокортикоидная монотерапия, в конечном счете, может оказаться неэффективной, а длительное применение этих препаратов, повышает риск развития тяжелых осложнений» [33]. Такое расхождение во мнениях в значительной степени отражается в практике лечения в различных странах, 80% (16 из 20) экспертов из Японии не согласны с ранним использованием второго средства, а 76% (13 из 17) экспертов из других регионов (Северная Америка, Европа, Корея, Китай) согласны.
Большинство пациентов реагируют на терапию в течение нескольких недель, как правило, наблюдается смягчение симптоматики, уменьшаются размеры очаговых образований либо самого увеличенного органа, улучшается его функция, и снижается уровень сывороточного 1дС4. В некоторых случаях требуется несколько месяцев для достижения эффекта. Были зафиксированы случаи, когда пациенты слабо реагируют на терапию или не реагируют совсем. Предполагается, что пациенты, которые слабо реагируют на терапию, имеют более распространенные фиброзные изменения, но это не доказано.
Несколько типов лимфом были зарегистрированы у пациентов с 1дС4-СП как в Японии, так и в США [13, 47, 52]. В ходе исследования в США, в котором участвовали 111 пациентов с 1дС4-СП (91% с АИП), у 3 пациентов в течение 3-5 после постановки диагноза были обнаружены неходжкинские лимфомы [52].
В серии исследований 108 человек с 1дС4-сопряженным панкреатитом, у 15 пациентов (14%)
были обнаружены 18 видов злокачественных новообразований; средний период наблюдения составил 3,3 года [26]. Наиболее распространенной патологией был рак желудка, также встречались злокачественные новообразования легких, простаты, толстой кишки, желчных протоков, щитовидной железы и неходжкинские лимфомы. Из 8 пациентов, которым делали биопсию новообразования перед началом лечения IgG4-сопряженного панкреатита глюкокортикоидами, у 6 в гистологическом препарате ткани опухоли были обнаружены инфильтраты с IgG4-положительными плазматическими клетками. Ни у одного из пациентов не наблюдалось рецидивов IgG4-сопряженного панкреатита после успешного лечения рака, в связи с этим решается вопрос о том, может ли у некоторых пациентов IgG4-СП протекать как неопластический синдром. Также сообщалось о нескольких случаях рака поджелудочной железы, карциномы слюнных протоков, аденокар-циномы легких, мелкоклеточного рака легких, свет-локлеточной саркомы желудочно-кишечного тракта [13]. Необходимы дальнейшие исследования для определения степени риска развития этих и других злокачественных новообразований.
Выводы и рекомендации
1. IgG4-СП получает все большее признание во врачебном сообществе; этиология ее неизвестна; чаще страдают люди среднего и пожилого возраста. Проявляется совокупностью нарушений, имеющих специфические патологические, серологические и клинические признаки. У одного пациента можно обнаружить несколько проявлений болезни, хотя ранее эти патологии считались не связанными между собой:
• Аутоиммунный панкреатит тип 1 и IgG4-сопряженный склерозирующий холангит
• Болезнь Микулича и склерозирующий сиалоаде-нит (опухоль Кюттнера), воспалительная псевдоопухоль орбиты и склерозирующий дакриоаденит
• Идиопатический ретроперитонеальный фиброз и связанные с ним патологии
• Хронический склерозирующий аортит и периа-ортит
• Тиреоидит Риделя и тиреоидит Хашимото
• IgG4-сопряженный интерстициальный пневмо-нит и воспалительные псевдоопухоли легких
• IgG4-сопряженное заболевание почек, особенно ТИН
2. Признаками IgG4-СП являются лимфоплазмо-цитарная инфильтрация ткани, преимущественно IgG4-положительными плазматическими клетками и лимфоцитами, фиброз, облитерирующий флебит, зачастую повышение концентрации сывороточного IgG4. У пациентов часто обнаруживается образование в пораженном органе или диффузное увеличение органа. Часто выявляется увеличение
лимфатических узлов, симптомы астмы и аллергии. Характерна хорошая терапевтическая реакция на глюкокортикоиды.
3. Диагноз IgG-4-СП выставляется по характерным гистопатологическим результатам биопсии. Уровень сывороточного IgG4 должен быть изменен; в отдельных случаях повышение концентрации иммуноглобулина в крови является полезным для диагностики, но не является диагностическим критерием. Поражение других органов при IgG4-Cn можно обнаружить при тщательном сборе анамнеза, объективном обследовании, при использовании рутинных лабораторных анализов и инструментальных методов исследования.
4. Рекомендуется начинать лечение с глюкокорти-коидов.
5. Течение болезни и прогноз до конца не изучены. Иногда можно наблюдать спонтанные улучшения, но без лечения болезнь часто рецидивирует.
Конфликт интересов/Conflict of interests
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов/ТЬе authors state that this work, its theme, subject and content do not affect competing interests
Список литературы/ References
1. Винокурова Л. В., Дубцова Е. А., Быстровская Е. В. и др. Трудности диагностики и критерии ремиссии при аутоиммунном панкреатите, ЭиКГ. 2012; 7: 80-84.
Vinokurova L.V., Dubtsova E.A., Bystrovskaya E.V. et al. Diagnostic challenges and remission criterian autoimmune pancreatitis, Experimental and Clinical Gastroenterology. 2012; 7: 80-84 [in Russian].
2. Гаврилина Н.С., Седова Г.А., Косюра С.Д., и др. Аутоиммунный панкреатит, Архивъ внутренней медицины. 2014; 3: 22-27. Gavrilina N.S, Sedova G.A., Kosiura S.D. et al. Autoimmune pancreatitis, Archives of Internal Medicine. 2014; 3: 22-27
[in Russian].
3. Ильченко А.А. ^4-ассоциированные заболевания органов пищеварения — новая проблема в гастроэнтерологии. ЭиКГ. 2009; 4: 58-70.
Il'chenko A.A. IgG4-related diseases of digestive system — a new problem in gastroenterology, Experimental and Clinical Gastroenterology. 2009; 4: 58-70 [in Russian].
4. Лысенко Г.И., Химион Л.В., Гармиш Е.А. и др. «Новости медицины. ^4-связанное заболевание», Украинский ревматологический журнал. 2013; 2(52): 8-13 http://www.rheumatology.kiev. ua/article/5579/novosti-mediciny-igg4-associirovannoe-zabolevanie (2013
Lysenko G.I., Himion L.V., Garmish E.A. et al. New in medicine. IgG4-related disease, Ukrainian Journal of Rheumatology, 2013; 2(52): 8-13
5. Офицеров В.И. «Подклассы иммуноглобулина G: возможности использования в диагностической практике» Закрытое акционерное общество «Вектор-Бест», Кольцово. 2005; с. 19. Ofitserov V.I. «Subclasses of immunoglobulin G: the possibility of using in diagnostic practice», Closed corporation «Vector-Best», Koltsovo. 2005; p.19 [in Russian].
6. Пальцева Е.М. Должанский О.В. Морозова М.М. и др. IgG4-связанный хронический периаортит с ретроперитонеальным фиброзом. Архив патологии. 2014; 2 (76): 32-35.
Paltseva E.M., Dolzhansky O.V., Morozov M.M., et al. IgG4-related chronic periaortitis with retroperitoneal fibrosis. Arkhiv Patologii. 2014; 2 (76): 32-35 [in Russian].
7. Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М. Диагностика новой нозологической группы: ^4-ассоциированное системное заболевание. Научно-практическая ревматология. Сборник материалов II конгресса ревматологов России, 26-29 апреля 2011. Ярославль, с. 70.
Syedyshev S.H., Vasiliev V.l., Kovrigina A.M. Diagnosis of a new nosological group: IgG4-associated systemic disease. Nuchno-prak-ticheskaya revmatologiya. The collection of materials II Congress of Rheumatology Russia, April 26-29, 2011. Yaroslavl, p. 70 [in Russian].
8. Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Насонов Е.Л. «^4-связанное системное заболевание. Современный взгляд на «старые» болезни». Научно-практическая ревматология. 2012; 5 (54): 64-72.
Syedyshev S.H., V.I. Vasiliev, A.M. Kovrigina, E.L. Nasonov «IgG4-related systemic disease. The modern view of "old" disease. " Nuchno-prakticheskaya revmatologiya. 2012; 5 (54):64-72 [in Russian]. http://cyberleninka.ru/article/n/igg4-svyazannoe-sistemnoe-zabolevanie-sovremennyy-vzglyad-na-starye-bolezni#ixzz4AtxS3d5O
9. Alexander M.P., Larsen C.P., Gibson I.W. et al. Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease. Kidney Int. 2013; 83: 455.
10. Björnsson E. Immunoglobulin G4-associated cholangitis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 24: 389.
11. Carruthers M.N., Khosroshahi A., Augustin T. et al. The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease. Ann. Rheum. Dis. 2015; 74:14.
12. Cheuk W., Chan A.C., Lam W.L. et al. IgG4-related sclerosing mastitis: description of a new member of the IgG4-related sclerosing diseases. Am. J. Surg. Pathol. 2009; 33: 105.
13. Cheuk W., Chan J.K. IgG4-related sclerosing disease: a critical appraisal of an evolving clinicopathologic entity. Adv. Anat. Pathol. 2010; 17: 303.
14. Cheuk W., Lee K.C., Chong L.Y. et al. IgG4-related Sclerosing disease: a potential new etiology of cutaneous pseudolymphoma. Am. J. Surg. Pathol. 2009; 33: 1713.
15. Cheuk W., Yuen H.K., Chu S.Y., et al. Lymphadenopathy of IgG4-related sclerosing disease. Am. J. Surg. Pathol. 2008; 32: 671.
16. Deheragoda M.G., Church N.I., Rodriguez-Justo M. et al. The use of immunoglobulin g4 immunostaining in diagnosing pancreatic and extrapancreatic involvement in autoimmune pancreatitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5: 1229.
17. Della-Torre E., Mattoo H., Mahajan V.S. et al. IgG4-related midline destructive lesion. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73: 1434.
18. Della Torre E., Mattoo H., Mahajan V.S. et al. Prevalence of atopy, eosinophilia, and IgE elevation in IgG4-related disease. Allergy. 2014; 69: 269.
19. Deshpande V., Chicano S., Finkelberg D. et al. Autoimmune pancreatitis: a systemic immune complex mediated disease. Am. J. Surg. Pathol. 2006; 30: 1537.
20. Deshpande V., Zen Y., Chan J.K. et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod. Pathol. 2012; 25: 1181.
21. Fatemi G., Fang M.A. IgG4-related pharyngitis-an addition to the nomenclature of IgG4-related disease: comment on the article by Stone et al. Arthritis Rheum. 2013; 65: 2217.
22. Fragoulis G.E., Moutsopoulos H.M. IgG4 syndrome: old disease, new perspective. J. Rheumatol. 2010; 37: 1369.
23. Haralampos M. Moutsopoulos, MD, FACP, FRCP, Master ACR George E. Fragoulis, MD John H. Stone, MD, MPH «Overview of IgG4-related disease» http://www.uptodate.com/contents/overview-of-igg4-related-disease
24. Hamano H., Arakura N., Muraki T. et al. Prevalence and distribution of extrapancreatic lesions complicating autoimmune pancreatitis. J. Gastroenterol. 2006; 41: 1197.
25. Hamed G., Tsushima K., Yasuo M. et al. Inflammatory lesions of the lung, submandibular gland, bile duct and prostate in a patient with IgG4-associated multifocal systemic fibrosclerosis. Respirology 2007; 12: 455.
26. Inoue D., Yoshida K., Yoneda N. et al. IgG4-related disease: dataset of 235 consecutive patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e680.
27. Joshi D., Jager R., Hurel S. et al. Cerebral involvement in IgG4-related disease. Clin. Med. 2015; 15: 130.
28. Dr. Terumi Kamisawa, MD, Prof. Yoh. Zen, MD, Prof. Shiv. Pillai, MBBS, Dr Prof. John H. Stone, MD «IgG4-related disease» http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(14)60720-0.pdf
29. Kamisawa T., Okamoto A., Funata N. Clinicopathological features of autoimmune pancreatitis in relation to elevation of serum IgG4. Pancreas. 2005; 31: 28.
30. Kasashima S., Zen Y., Kawashima A. et al. A clinicopathologic study of immunoglobulin G4-related sclerosing disease of the thoracic aorta. J. Vasc. Surg. 2010; 52: 1587.
31. Kasashima S., Zen Y., Kawashima A. et al. Inflammatory abdominal aortic aneurysm: close relationship to IgG4-related periaortitis. Am. J. Surg. Pathol. 2008; 32: 197.
32. Khosroshahi A., Stone J.H. A clinical overview of IgG4-related systemic disease. Curr. Opin. Rheumatol. 2011; 23: 57.
33. Khosroshahi A., Wallace Z.S., Crowe J.L. et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2015; 67: 1688.
34. Li Y., Nishihara E., Hirokawa M. et al. Distinct clinical, serological, and sonographic characteristics of hashimoto's thyroiditis based with and without IgG4-positive plasma cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 1309.
35. Li Y., Nishihara E., Kakudo K. Hashimoto's thyroiditis: old concepts and new insights. Curr. Opin. Rheumatol. 2011; 23: 102.
36. Mahajan V.S., Mattoo H., Deshpande V. et al. IgG4-related disease. Annu. Rev. Pathol. 2014; 9: 315.
37. Masaki Y., Sugai S., Umehara H. IgG4-related diseases including Mikulicz's disease and sclerosing pancreatitis: diagnostic insights. J. Rheumatol. 2010; 37: 1380.
38. Mattoo H., Mahajan V.S., Della-Torre E. et al. De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134: 679.
39. Mavragani C.P., Fragoulis G.E., Rontogianni D. et al. Elevated IgG4 serum levels among primary Sjogren's syndrome patients: do they unmask underlying IgG4-related disease? Arthritis Care. Res. (Hoboken) 2014; 66: 773.
40. Mehta M., Jakobiec F., Fay A. Idiopathic fibroinflammatory disease of the face, eyelids, and periorbital membrane with immunoglobulin G4-positive plasma cells. Arch. Pathol. Lab. Med. 2009; 133: 1251.
41. Nishimori I., Tamakoshi A., Otsuki M., Research Committee on Intractable Diseases of the Pancreas, Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan. Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002. J. Gastroenterol. 2007; 42 Suppl 18: 6.
42. Okazaki K., Chiba T. Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002; 51:.1.
43. Ota M., Katsuyama Y., Hamano H. et al. Two critical genes (HLA-DRB1 and ABCF1) in the HLA region are associated with the susceptibility to autoimmune pancreatitis. Immunogenetics. 2007; 59: 45.
44. Saegusa H., Momose M., Kawa S. et al. Hilar and pancreatic gallium-67 accumulation is characteristic feature of autoimmune pancreatitis. Pancreas. 2003; 27: 20.
45. Saeki T., Nishi S., Imai N. et al. Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Kidney Int. 2010; 78: 1016.
46. Sah R.P., Chari S.T., Pannala R. et al. Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus type 2 autoimmune pancreatitis. Gastroenterology. 2010; 139: 140.
47. Sato Y., Ohshima K., Ichimura K. et al. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol. Int. 2008; 58: 465.
48. Soliotis F., Mavragani C.P., Plastiras S.C. et al. IgG4-related disease: a rheumatologist's perspective. Clin. Exp. Rheumatol. 2014; 32: 724.
49. Stone J.H., Khosroshahi A., Deshpande V., Stone J.R. IgG4-related systemic disease accounts for a significant proportion of thoracic lymphoplasmacyticaortitis cases. Arthritis Care. Res. (Hoboken). 2010; 62: 316.
50. Stone J.R. Aortitis, periaortitis, and retroperitoneal fibrosis, as manifestations of IgG4-related systemic disease. Curr. Opin. Rheumatol. 2011; 23: 88.
51. Tabata T., Kamisawa T., Hara S. et al. Differentiating immunoglobulin g4-related sclerosing cholangitis from hilarcholangiocarcinoma. Gut. Liver. 2013; 7: 234.
52. Takahashi N., Ghazale A.H., Smyrk T.C. et al. Possible association between IgG4-associated systemic disease with or without autoimmune pancreatitis and non-Hodgkin lymphoma. Pancreas. 2009; 38: 523.
53. Tsushima K., Yokoyama T., Kawa S. et al. Elevated IgG4 levels in patients demonstrating sarcoidosis-like radiologic findings. Medicine (Baltimore). 2011; 90: 194.
54. Uehara T., Hamano H., Kawa S. et al. Chronic gastritis in the setting of autoimmune pancreatitis. Am. J. Surg. Pathol. 2010; 34: 1241.
55. Uehara T., Hamano H., Kawakami M. et al. Autoimmune pancreatitis-associated prostatitis: distinct clinicopathological entity. Pathol. Int. 2008; 58: 118.
56. Umemura T., Zen Y., Hamano H. et al. IgG4 associated autoimmune hepatitis: a differential diagnosis for classical autoimmune hepatitis. Gut. 2007; 56: 1471.
57. Wallace Z.S., Deshpande V., Mattoo H. et al. IgG4-Related Disease: Clinical and Laboratory Features in One Hundred Twenty-Five Patients. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 :2466.
58. Zen Y., Inoue D., Kitao A. et al. IgG4-related lung and pleural disease: a clinicopathologic study of 21 cases. Am. J. Surg. Pathol. 2009;
33: 1886.
59. Zen Y., Nakanuma Y. IgG4-related disease: a cross-sectional study of 114 cases. Am. J. Surg. Pathol. 2010; 34: 1812.
60. Zen Y., Nakanuma Y. Pathogenesis of IgG4-related disease. Curr.
Opin. Rheumatol. 2011; 23: 114. -®
Статья получена/Article received 01.12.2016 г. Принята к публикации/ Adopted for publication
07.03.2017 г.
