CC BY
47
УДК 543.552.054.1
ИДЕНТИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЛЕНОЧНЫХ ЭЛЕКТРОДОВ, МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИАРИЛЕНФТАЛИДАМИ
© А. В. Сидельников, Ю. А. Яркаева, Р. А. Зильберг*, В. Н. Майстренко, В. А. Крайкин, И. И. Сахипова, А. В. Храмилова
Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
Email: [email protected]
В данной работе рассматривается применение вольамперометрического метода, основанного на модифицированных полиариленфталидами электродах, для идентификации антиаритмических препаратов, в частности метопролола. Обработка данных проводилась методами хемометрики. Было выявлено, что предложенный метод позволяет различать лекарственные формы одного препарата выпущенные различными производителями.
Ключевые слова: вольтамперометрия, модифицированные электроды, полиариленфта-лиды, метод главных компонент, метод SIMCA, лекарственные вещества, антиаритмические препараты.
Введение
В связи с повышенными требованиями к качеству лекарственных средств возрастает значимость использования современных унифицированных методов их анализа. Наряду с использованием хрома-тографических, оптических методов определения органических веществ широко используются электрохимические методы анализа, в частности вольт-амперометрия.
В последнее время интерес вызывает создание и практическое применение химически модифицированных электродов. На их основе созданы сенсоры, с помощью которых проводят определение большого числа различных веществ, прежде всего лекарственных соединений. Поэтому разработка новых химически модифицированных электродов является актуальной задачей. При модифицировании на поверхность электродного материала наносят химические соединения, полимерные пленки или формируют оксиды из материала электрода, которые существенным образом изменяют способность последнего к вольтамперометрическому отклику в результате появления специфических свойств. При этом «универсальность» электрода заметно сужается либо сводится к минимуму, однако специфичность или селективность отклика возрастает. Способность электропроводящих полимеров в зависимости от внешних условий (окислительно-восстановительный потенциал, рН) обратимо переходить из одной формы в другую лежит в основе действия различных сенсоров на их основе [4].
Впервые для вольтамперометрического анализа антиаритмических лекарственных препаратов предложены новые трехэлектродные мультисенсорные системы с использованием в качестве модификаторов различных полиариленфталидов (табл. 1) [1, 2].
В качестве анализируемых лекарственных препаратов выбрали антиаритмический препарат, входящий в группу в-адреноблокаторов, разных производителей: метопролол-Ратиофарм, метопро-лол-Биохимик, метопролол-Органика. Действующее вещество в них одинаковое - это метопролол:
Н3С сн3
Но эти препараты отличаются составом вспомогательных веществ (табл. 2).
Методика проведения эксперимента
Растворы лекарственных препаратов готовили из точных навесок (масса навески отбиралась таким образом, чтобы масса действующего вещества составляла 50 мг), количественно переносили их в мерную колбу и доводили до метки раствором (0.1 моль/л) фонового электролита (№ОИ).
Для приготовления растворов модификаторов стеклоуглеродных электродов (СУЭ) использовали полимеры, фрагменты звеньев которых представлены в табл. 1. Полимеры растворяли в хлороформе. Концентрация полимера в хлороформе составляет 0.1% по массе.
Вольтамперограммы снимали в трехэлектрод-ной ячейке на потенциостат-гальваностат «Р-8 папоШ» с программным обеспечением (ООО «Элинс», г. Черноголовка). В раствор лекарственных препаратов опускали модифицированный СУЭ, хлоридсеребряный электрод, вспомогательный электрод и регистрировали вольтамперограм-му при циклической развертке потенциалов. В качестве рабочих электродов использовали СУЭ, модифицированные полимерными плёнками ТО, ТОО, ТООО. Электродом сравнения служил хло-ридсеребряный электрод, вспомогательный электрод -платиновый электрод. Фоновым электролитом служил раствор 0.1 М №ОИ.
Проводили регистрацию циклических вольт-амперограмм при интенсивном перемешивании раствора. Рабочий диапазон потенциалов: -1.5 ^ 2.5 В. Скорость развертки: 1 В/с.
Для обработки данных вольтамперограммы дифференцировали в координаты dI/dE=f(E).
Химический состав модификаторов
Таблица 1
Обозначение
Графическая формула
ПЛ-6 (ТО)
^ÖHoHÖX
\
O /
/ \
O /
O
ПЛ-9 (ТОО)
ЧёНоНёХ M-o ^öx xö^o /
C C C
oic>
O
O
ПЛ-78 (ТООО)
^ÖHÖHÖX Xö^o^x Xö^o^x ^g^o^x /
\
O /
Для установления схожести и различия в вольамперометрическом поведении метопролола на разных модификаторах использовали методы хе-мометрики: метод главных компонент (МГК), метод независимого моделирования аналогий классов ^1МСА-классификация).
Результаты и их обсуждение
Для начала было исследовано поведение метопролола на различных СУЭ. Данные вольтампе-рограмм отражены на рис. 1.
Из вольтамперометрических данных видно, что циклические вольтамперограммы растворов метопролола характеризуются наличием пиков как в анодной, так и в катодной области потенциалов. Для электрода с модификатором ПЛ-78 значение токов в пиках несколько выше во всей области потенциалов. Наименьшие токи протекают в электроде, модифицированном полимером ПЛ-9.
Метод главных компонент позволяет эффективно сжать многомерные данные и представить полезную химическую информацию в более компактном виде, удобном для визуализации и интер-
\
o /
o
C
o
\
o /
\
C
o
/
претации [5]. Поэтому этод метод был применен для сравнения полученных вольтамперограмм. Из графиков счетов МГК-моделирования (рис. 2) видно, что кластеры метопролола в зависимости от модификаторов расположены в разных четвертях. Данные, полученные при использовании модификаторов, сильно отличаются от данных, полученных при использовании немодифицированного СУЭ (рис. 2А). Суммарная объясненная дисперсия составляет 76%, что свидетельствует о наличии, как минимум, двух факторов, влияющих на вольт-амперометрическое поведение компонентов мето-пролола на сенсорах. Кроме этого из рис. 2Б видно, что модификаторы различным образом влияют на вольтамперометрическое поведение препарата. Суммарная дисперсия составляет 71%. Кластеры расположены как вдоль первой компоненты, так и вдоль второй. Наибольшая схожесть в электрохимическом поведении метопролола наблюдается на модификаторах ПЛ-78 и ПЛ-9.
После этого было проведено исследование того же лекарственного препарата, выпущенного различными производителями, с целью установления подходит ли предложенный метод для идентификации
| № | Препарат | Фирма и город производитель |
Исследуемые антиаритмические препараты
Таблица 2
Состав вспомогательных веществ
^ Метопролол-Ратиофарм
2 Метопролол-Биохимик
Метопролол-Органика
«РатиофармГмбХ», МерклеГмбХ, Германия
ОАО «Биохимик» г. Саранск
ОАО «Органика» Кемеровская область, г. Новокузнецк.
крахмал кукурузный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон, кремния диоксид коллоидный.
Крахмал картофельный, лактоза, магния стеарат, повидон, крос-кармеллоза натрия.
Карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат моногидрат, кальция гидрофосфатадигидрат, целюлозамикрокристалличе-ская, повидон-К90.
o
х
o
o
z
одного и того же препарата различных производителей. В качестве примера на рис. 3 приведены анодные области циклических дифференциальных вольт-амперограмм (направление развертки анодное).
с11/с1Е, мкА/мВ
3000
2000 -
1000 -
■ ПЛ-78
ПЛ-6
ПЛ-9
500
■ ПЛ-78
1000
А ПЛ-6
1500 2000
2500 Е,мВ
ПЛ-9
С1/СЕ, мкА/м
В
Рис. 1. Циклические дифференциальные вольтамперо-граммы метопролола на СУЭ, модифицированных ПЛ-6, ПЛ-9, ПЛ-78: А - катодная область; В - анодная область.
Из рис. 3 видно, что для препаратов всех производителей наблюдаются фарадеевские токи окисления основного компонента при 1000-2000 мВ и остальные токи, обусловленные составом матрицы исследуемых препаратов. Однако формы вольтам-перограмм отличаются. Высота токов в пике и емкостное состояние для разных производителей.
Преобразование данных вольамперограмм методом главных компонент показало различие в вольтамперометрическом поведении препаратов на всех модифицированных электродах. В качестве примера на рис. 4 показаны графики счетов МГК-моделирования циклических вольтамперограмм антиаритмических препаратов на СУЭ, модифицированном ПЛ-78. Из них видно, что суммарная дисперсия составляет 40% по двум компонентам. По трем компонентам - 45%. Таким образом, существует три фактора, определяющих различие между препаратами разных производителей: концентрация основного вещества, концентрация матрицы и природа матрицы.
Для апробации возможности использования модифицированных электродов для идентификации
лекарственных препаратов различных производителей на основе этих МГК-моделей провели распознавание образцов с использованием метода SIMCA. В табл. 3 представлена SIMCA-классифи-кация в условиях воспроизводимости для препаратов метопролол, а так же амиодарон-Акри, взятого для сравнения, так как он имеет другое активное вещество, следовательно, абсолютно другое вольт-амперометрическое поведение.
ГК2 (20%)
О Без модификатора
ГК1 (56%^пл-6
АПЛ-78 О ПЛ-9
А
ГК2 (9°%)
ГК1 (65%)
40 »ПЛ-6 □ ПЛ-9 Д ПЛ-78
Б
Рис. 2. Графики счетов МГК-моделирования циклических дифференциальных вольтамперограмм метопролола на СУЭ без модификатора (А) и на СУЭ, модифицированных ПЛ-6, ПЛ-9, ПЛ-78 (Б).
- Метопролол-Биохимик —Метопролол-Органика Метопролол-Ратиохим
^^ 3000 п мкА/мВ
2500 -2000 -1500 -1000 -500 -
2000 2500
E, мB
Рис. 3. Анодная область дифференциальной вольтамперограммы метопролола разных производителей на СУЭ, модифицированном ПЛ-78.
Результаты идентификации считаются верными, если исследуемый образец препарата данного производителя правильно отнесен к этому же образцу и не отнесен к образцам препаратов других производителей. Из табл. 3 следует, что система отличает амиодарон и метопролол различных производителей со 100% точностью. Метопролол, вы-
25
20
15
10
10
20
30
40
50
0
0
0
500
1000
1500
пущенный фирмами «Органика» и «Ратиофарм» система различает хуже, количество ошибочных идентификаций достигает 100%, что связано со схожестью вспомогательных веществ препаратов, причем количество ошибочных идентификаций минимальна для электрода, модифицированного ПЛ-78. Метопролол фирмы «Биохимик» предложенная мультисенсорная система отличает с наибольшей вероятностью.
♦ М етопр олол-Биохимик % ■ Метопролол-Органика 20 А Метопр олол-Ратиохим
Рис. 4. Графики счетов МГК-моделирования циклических дифференциальных вольтамперограмм антиаритмических препаратов на СУЭ, модифицированном ПЛ-9.
Выводы
Результаты показывают, что предложенная вольтамперометрическая мультисенсорная система на основе модифицированных полиариленфтали-дами электродах оказывается чувствительна к составу таблетированных лекарственных форм, что позволяет надежно различать лекарственные формы одного препарата выпущенные различными производителями.
Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 14-03-97067 р_поволжье_а).
ЛИТЕРАТУРА
1. Будников Г. К., Евтюгин Г. А., Майстренко В. Н. Модифицированные электроды для вольтамперометрии в химии биологии и медицине. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2009. 415 с.
2. Зильберг Р. А. Модифицированные полиариленфталидке-тонами электроды в вольтамперометрических сенсорных системах типа «электронный язык»: дис. ... канд. химических наук. Уфа, 2011. 154 с.
3. Сидельников А. В., Зильберг Р. А., Кудашева Ф. Х., Майстренко В. Н., Юнусова Г. Ф., Сапельникова С. В. Вольт-амперометрическая идентификация многокомпонентных растворов с использованием метода главных компонент // Журн. аналит. химии. 2008. Т. 63. №10. С. 1072-1078.
4. Kirsanov D., Spelthahn H., Osterrath T., Schöning M. J., Legin A., Schubert J., Zander W. Devolorment of a thin-film sensor array for analytical monitoring of heavy metals in aqueous solutions // Physica Status Solidi. A: Applications And Materials Science. 2012. Т. 209. №5. S. 885-891.
5. Pomerantsev A. L. Chemometries in Excel. New York: Wiley, 2014. 336 c.
Поступила в редакцию 17.10.2014 г.
Таблица 3
Результаты SIMCA-классификации амиодарона и метопролола различных производителей на модифицированных СУЭ
в условиях воспроизводимости (n=15, P=0.95)
Образец Серия2 Амиодарон-акри Метопролол-Биохимик Метопролол-Органика Метопролол-ратиофарм
Амиодарон-Акри
Метопролол-
Биохимик
Метопролол-
Органика
Метопролол-
Ратиофарм
Амиодарон-Акри
Метопролол-
Биохимик
Метопролол-
Органика
Метопролол-
Ратиофарм
Амиодарон-Акри
Метопролол-
Биохимик
Метопролол-
Органика
Метопролол-
Ратиофарм
100 0
0
0
100 0
0
0
100 0
0
0
На ПЛ 78 0
100
На ПЛ 6 0
100
55
На ПЛ 9 0
100 100 100
0
50 100 95
0 0
100
100
0
75 100 75
0 60
100
100
0 15
100
100
0 95
100
100
0
0
0
1176
XHMH£
IDENTIFICATION OF ANTIARRHYTHMIC DRUGS USING FILM ELECTRODES MODIFIED POLYARYLENEPHTHALIDES
© A. V. Sidelnikov, Y. A. Yarkaeva, R. A. Zilberg*, V. N. Maistrenko, V. A. Kraykin, I. I. Sakhipova, A. V. Khramilova
Bashkir State University 32 Zaki Validi St., 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
Phone: +7 (917) 444 90 19.
*Email: [email protected]
Development of new chemically modified electrodes is an actual problem. For voltammetric analysis of antiarrhythmic drugs new three-electrode multisensory systems using as modifiers of various polyarylenephthalides were proposed. Antiarrhythmic drug included in a group of P-blockers, different manufacturers was chosen as analytes: metoprolol-Ratiopharm, metoprolol-Biochemist, metoprolol-Organika. The active substance in them identical - it is metoprolol, but they differ in formulations of excipients. These electroanalytical determinations of metoprolol were carried out in 0.1 mol L-1 NaOH. The polymers were dissolved in chloroform. The concentration of the polymer in chloroform is 0.1% by weight. Voltammograms were measured in a three-electrode cell on po-tentiostat-galvanostat "P-8 nano 8" with software (LLC "ELINS"). Operational range of potentials were from -1.5 to 2.5 V, sweep rate was 1 Vs-1. For data processing voltammograms were differentiated into coordinates dI/dE = f (E). It was found that modifiers affect the voltammetric behavior of the drug variously. Voltammetric methods of identify the nature of antiarrhythmic drugs of different manufacturers were developed using chemometric methods of principal component analysis and soft independent modeling of class analogy (SIMCA) based on multivariate analysis voltammogram. The proposed voltammetric multisensory system based on electrodes modified polyarylenephthalides is sensitive to the composition of tablet dosage forms that allows reliable distinguish one drug dosage forms of various manufacturers.
Keywords: voltammetry, modified electrodes, polyarylenephthalides, principle component analyses, SIMCA, drug substances, antiarrhythmic drugs.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Budnikov G. K., Evtyugin G. A., Maistrenko V. N. Modifitsirovannye elektrody dlya vol'tamperometrii v khimii biologii i meditsine [Modified Electrodes for Voltammetry in Chemistry, Biology and Medicine]. Moscow: BINOM. Laboratoriya znanii. 2009.
2. Zil'berg R. A. Modifitsirovannye poliarilenftalidketonami elektrody v vol'tamperometricheskikh sensornykh sistemakh tipa «el-ektronnyi yazyk»: dis. ... kand. khim. nauk. Ufa, 2011.
3. Sidel'nikov A. V., Zil'berg R. A., Kudasheva F. Kh., Maistrenko V. N., Yunusova G. F., Sapel'nikova S. V. Zhurn. analit. khimii. 2008. Vol. 63. No. 10. Pp. 1072-1078.
4. Kirsanov D., Spelthahn H., Osterrath T., Schoning M. J., Legin A., Schubert J., Zander W. Physica Status Solidi. A: Applications And Materials Science. 2012. Vol. 209. No. 5. Pp. 885-891.
5. Pomerantsev A. L. Chemometries in Excel. New York: Wiley, 2014. 336 c.
Received 17.10.2014.
