CC BY
45Идеальный антикоагулянт?
Г.Е. Гендлин, С.Н. Борисов
Множество кардиологических пациентов страдают от нарушений сердечного ритма или других патологий, требующих постоянной антикоагулянтной терапии (например, имеют протезы клапанов сердца) как в условиях стационара, так и амбулаторно. Тромбозы и тромбоэмболии у таких больных являются одной из основных причин наиболее тяжелых осложнений: ишемического инсульта, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), мезентериаль-ного тромбоза [1-3].
В настоящее время в кардиологии широко используются как прямые, так и непрямые антикоагулянты. Старейший представитель прямых антикоагулянтов - нефракцио-нированный гепарин (НФГ) до сих пор не утратил своих позиций. К его несомненным преимуществам относятся быстрое наступление эффекта и сравнительная дешевизна. Вместе с тем этот препарат имеет ряд недостатков, существенно ограничивающих его применение. Помимо геморрагических осложнений гепарин может вызывать им-муноопосредованную активацию тромбоцитов, приводящую к гепарин-индуцированной тромбоцитопении [4, 5]. Связывание гепарина с белками плазмы обусловливает вариабельность его антикоагулянтного эффекта, вследствие чего при терапии гепарином требуется тщательный лабораторный мониторинг [4]. Кроме того, E. Young et al. показали, что связывание гепарина с белками острой фазы, концентрация которых в крови повышается при воспалительных процессах и остром инфаркте миокарда, может приводить к гепаринорезистентности [6]. Другая причина гепаринорезистентности - дефицит антитромбина III [7].
Низкомолекулярные гепарины (НМГ), избирательно блокирующие Ха-фактор, имеют ряд преимуществ перед НФГ: отсутствие необходимости лабораторного контроля во время терапии НМГ, более высокую биодоступность при подкожном введении [8], меньший процент связывания с белками острой фазы. Тем не менее у них есть определенные недостатки в сравнении с НФГ. Во-первых, антикоагу-лянтный эффект гепарина может быть быстро и полно нейтрализован протамином, что важно в случае развития кровотечения [9]. Во-вторых, при использовании в терапевтических дозах гепарин не выводится почками и потому потенциально безопаснее НМГ у больных с почечной патологией. В-третьих, НМГ менее эффективно предотвраща-
Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Геннадий Ефимович Гендлин - профессор. Сергей Николаевич Борисов - аспирант.
ют контактную активацию фактора XII, чем НФГ, вследствие меньшего размера молекулы [10]. J. Hirsh et al. полагают, что механизм контактной активации имеет значение в развитии тромбозов катетеров, стентов и кава-фильтров [9].
Из непрямых антикоагулянтов в настоящее время наиболее широко используется варфарин - антагонист витамина K (АВК). Этот препарат с успехом применяется уже около 60 лет, и его эффективность в предотвращении тром-боэмболических событий у кардиологических больных многократно подтверждена [11, 12]. Однако варфарин имеет узкое терапевтическое окно со значимым риском кровотечения при приеме в терапевтических дозах. Кроме того, применение его в клинической практике ограничивает ряд нежелательных взаимодействий с лекарственными препаратами (антибиотики, барбитураты) и пищевыми продуктами [12, 13]. Описаны и генетические аномалии, увеличивающие риск геморрагических осложнений при приеме вар-фарина [14]. Перечисленные факторы обусловливают необходимость частого лабораторного контроля при терапии варфарином - исследования международного нормализованного отношения (МНО). Амбулаторный контроль этого показателя в настоящее время осуществляется как в лабораториях, так и самими пациентами на дому при помощи портативных приборов. В работе T.D. Christensen et al. показаны преимущества домашнего контроля МНО перед традиционным лабораторным [15]. Необходимо отметить, что такой способ контроля может использоваться только у ком-плаентных обучаемых пациентов. Кроме того, применение домашнего контроля МНО в нашей стране ограничивается стоимостью приборов и расходных материалов.
Таким образом, антикоагулянты, наиболее широко используемые в настоящее время, имеют определенные недостатки, и весьма важной задачей является поиск новых препаратов этой группы. "Идеальный" антикоагулянт должен удовлетворять следующим критериям [16]:
• назначаться перорально, однократно в сутки;
• иметь короткий период полувыведения, что позволит быстро вывести препарат при развитии кровотечения;
• обладать высокой эффективностью в предупреждении тромбоэмболических событий;
• иметь предсказуемую фармакокинетику;
• не требовать рутинного мониторинга показателей свертывания или уровня тромбоцитов;
• минимально взаимодействовать с пищей и другими препаратами;
• не требовать регулирования дозы;
• иметь возможно более низкий процент связывания с белками плазмы;
N
• ингибировать как свободные, так и активированные факторы гемостаза.
Одним из представителей нового поколения антикоагулянтов является ривароксабан (Ксарелто). Это высокоселективный прямой ингибитор Ха-фактора свертывания. Фактор Ха играет ключевую роль в каскаде свертывания, образуя комплекс с фактором Уа, кальцием и тромбоци-тарным фосфолипидом - так называемую протромбиназу, которая преобразует протромбин в тромбин [17]. Ингиби-рующий эффект препарата в отношении фактора Ха очень высок - в 10000 раз выше, чем у соответствующих сери-новых протеаз [18].
Ривароксабан имеет высокую биодоступность при пероральном приеме - по данным разных авторов, от 80 до 100% [19, 20]. Препарат характеризуется быстрым наступлением эффекта, предсказуемой, дозозависимой фармакокинетикой и фармакодинамикой [19, 21]. Максимальная концентрация ривароксабана в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Период полужизни препарата составляет 5-9 ч у молодых пациентов и 12-13 ч у лиц старше 75 лет, выводится он преимущественно почками - 66% от принятой дозы (причем 36% дозы выводится в неизмененном виде), оставшаяся часть - печенью [21-23]. По результатам ряда исследований показано, что ривароксабан имеет широкое терапевтическое окно [24, 25]. Е. Ре^Ьот е1 а1. продемонстрировали анти-тромботический эффект препарата на различных моделях артериального и венозного тромбоза у животных, причем значимого увеличения времени кровотечения в антитром-ботических дозах не отмечалось [26, 27].
Следует также отметить, что ривароксабан не кумули-рует в организме при многократном применении. Фарма-кокинетика и фармакодинамика препарата не зависят от возраста, пола, массы тела [28, 29]. Ривароксабан не образует значимых активных циркулирующих метаболитов [30]. Абсорбция ривароксабана в желудочно-кишечном тракте не зависит от приема пищи. Препарат минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами. Так, при назначении его совместно с ацетилсалициловой кислотой отмечалось незначительное увеличение продолжительности кровотечения, суммационного эффекта в отношении агрегации тромбоцитов не выявлено [31]. Частота кровотечений при параллельном назначении ривароксабана и нестероидного противовоспалительного препарата на-проксена также возросла незначительно [32]. Не было зарегистрировано значимых взаимодействий и с такими препаратами, как клопидогрел, дигоксин [33, 34]. По данным С. Weinz е1 а1., ривароксабан не проникает через гематоэн-цефалический барьер [35].
Особенностью механизма действия препарата является то, что он не ингибирует непосредственно тромбин, а уменьшает его образование путем блокирования активности фактора Ха. Такой механизм обеспечивает более эффективное предотвращение фибринообразования, чем инактивация тромбина, поскольку одна молекула фактора
Ха вызывает образование около 1000 молекул тромбина [17]. A.G. Turpie полагает, что ингибирование тромбина с большей долей вероятности, чем ингибирование фактора Ха, может вызвать побочные эффекты, так как тромбин помимо коагуляторной функции обладает фибринолитичес-ким и противовоспалительным действием [36]. Кроме того, ривароксабан уменьшает образование тромбина, но не влияет на активность уже имеющегося тромбина и, таким образом, не нарушает его регуляторные функции в отношении гемостаза.
Отличие ривароксабана от непрямого ингибитора фактора Ха фондапаринукса заключается в том, что последний подавляет активность только свободного фактора Ха, ривароксабан же ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха, а также протромбиназу. Преимущества такого действия еще предстоит изучить. D. Kubitza et al. считают, что молекула ривароксаба-на, значительно меньшая по размеру, чем комплекс фон-дапаринукс-антитромбин, может более эффективно проникать в сгустки [37].
В настоящее время проводится ряд клинических исследований ривароксабана, в которые включены около 20000 человек. Уже завершена программа RECORD, включающая 4 рандомизированных двойных слепых исследования. В них сравнивалась эффективность ривароксабана в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки per os и эноксапарина, вводимого подкожно, для предотвращения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых больных после эндопро-тезирования тазобедренного или коленного сустава. В эту программу было включено более 12000 больных [38-41]. Из исследований исключались пациенты с двусторонним протезированием суставов, с активным кровотечением или высоким риском кровотечения, с выраженной печеночной или почечной недостаточностью, с текущей терапией антикоагулянтами, а также с беременностью или кормлением грудью.
В исследование RECORD1 включен 4541 взрослый пациент [38]. Всем больным проводилось плановое протезирование тазобедренного сустава. Эноксапарин в дозе 40 мг вводился за 12 ч до операции, а затем через 6-8 ч после ее окончания. Применение ривароксабана в дозе 10 мг/сут также начиналось через 6-8 ч после ушивания раны. Далее сравниваемые препараты и, соответственно, подкожное или пероральное плацебо применялись каждые 24 ч в вечернее время в среднем 5 нед (31-35 сут). На следующий день после последнего введения препарата всем больным проводилась двусторонняя контрастная веногра-фия, после которой антикоагулянтная терапия либо отменялась, либо продолжалась, на усмотрение исследователя. Через 4-5 нед после приема последней дозы препарата все больные выполняли повторный плановый визит.
Данные исследования RECORD1 продемонстрировали, что ривароксабан эффективнее, чем эноксапарин, снижает риск ВТЭ, в том числе тяжелой. Анализ частоты достижения первичной конечной точки показал, что применение
ривароксабана способствовало снижению относительного риска (ОР) возникновения общей ВТЭ (тромбоз глубоких вен (ТГВ), нефатальная ТЭЛА и смерть от любой причины) на 70%. При анализе вторичной конечной точки эффективности было отмечено еще большее снижение ОР: частота тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и смерть, связанная с ВТЭ) уменьшилась на 88%.
В исследовании ЯЕС0Я02 сравнивалась эффективность пролонгированной профилактики ривароксабаном и краткосрочного применения эноксапарина у 2509 пациентов, которым было выполнено плановое протезирование тазобедренного сустава [39]. Ривароксабан применялся в дозе 10 мг/сут внутрь в течение 31-39 сут, эноксапарин -10-14 сут в дозе 40 мг подкожно. Эффективность длительной схемы оказалась существенно выше таковой короткого курса профилактики эноксапарином. При анализе первичной конечной точки эффективности было отмечено, что пролонгированная схема с использованием рива-роксабана обеспечила снижение ОР возникновения общей ВТЭ на 79%. Относительный риск возникновения тяжелой ВТЭ (вторичная конечная точка эффективности) уменьшился на 88%.
В исследовании ЯЕСОЯОЗ участвовал 2531 пациент, которому было проведено плановое протезирование коленного сустава [40]. Одна группа больных получала ривароксабан внутрь в дозе 10 мг/сут, вторая - эноксапарин подкожно 40 мг/сут в течение 10-14 сут после операции. Применение ривароксабана оказалось достоверно эффективнее использования эноксапарина. В группе больных, получавших ривароксабан, ОР возникновения общей ВТЭ снизился на 49%, а ОР возникновения симптомной ВТЭ -на 66%.
Исследование ЯЕС0Я04 отличается тем, что в нем применялась североамериканская схема назначения энокса-парина (30 мг 2 раза в сутки) [41]. В исследование было включено 3148 больных, которым проводилось плановое протезирование коленного сустава. Одна группа больных получала ривароксабан 10 мг/сут, вторая - эноксапарин 30 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в обеих группах продолжался 10-14 сут, на следующий день после окончания лечения всем больным проводилась двусторонняя венография.
Хотя суточная доза эноксапарина была в 1,5 раза выше, чем в предыдущих исследованиях, ривароксабан обеспечил снижение ОР возникновения общей ВТЭ на 31%. Снижение по данным анализа вторичной конечной точки эффективности (ОР возникновения тяжелой и симптоматической ВТЭ) было недостоверным. Частота возникновения кровотечений была сравнимой в обеих группах, существенно не различалась и частота других побочных реакций.
Объединенный анализ исследований ЯЕС0Я01-4 дал следующие результаты: ОР возникновения симптомной ВТЭ снизился на 52%, ОР в общем периоде лечения - на 58% и ОР в общем периоде исследования (включая период наблюдения) - на 51% [42]. В исследованиях оценивались
четыре конечные точки безопасности: серьезное кровотечение; серьезное кровотечение плюс кровотечение из операционной раны; любое кровотечение; суммарная частота серьезного и клинически значимого небольшого кровотечения. По всем указанным точкам безопасности эноксапарин и ривароксабан достоверно не различались.
Следует отметить, что в программе RECORD проводилась оценка кардиоваскулярных осложнений у больных на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. Частота кар-диоваскулярных осложнений была достаточно низкой на всех этапах исследований; статистически достоверных различий по этому показателю между группами эноксапа-рина и ривароксабана выявлено не было.
Ряд исследований ривароксабана проводится в настоящее время. Это, во-первых, исследование MAGELLAN, в котором сравнивается эффективность ривароксабана в дозе 10 мг/сут и эноксапарина в дозе 40 мг/сут подкожно для предотвращения ВТЭ у иммобилизированных больных терапевтического профиля. В это исследование включаются терапевтические больные с ограниченной подвижностью, госпитализированные по поводу острых состояний; в настоящее время количество включенных больных достигает 8000. Первичная конечная точка эффективности включает бессимптомный ТГВ, выявленный по данным УЗИ, симптомный ТГВ, нефатальную ТЭЛА и смерть, связанную с ВТЭ.
EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE - два независимых исследования с одинаковым протоколом [43]. Их цель - определить, не уступает ли ривароксабан по эффективности энок-сапарину у больных с инструментально подтвержденным ТГВ без симптомной ТЭЛА (EINSTEIN-DVT) и у больных с подтвержденной ТЭЛА без симптомного ТГВ (EINSTEIN-PE). В обоих исследованиях первая группа больных получает комбинацию эноксапарина и АВК, вторая - ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем по 20 мг 1 раз в день. Конечная точка эффективности - рецидивирующий ТГВ и фатальная или нефатальная ТЭЛА.
Исследование EIN STEIN-Extension имеет целью доказать, что ривароксабан в дозе 20 мг/сут превосходит плацебо при вторичной профилактике рецидивирующей ВТЭ у больных с ТГВ или ТЭЛА. Оно является непосредственным продолжением исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE и включает больных, принимавших АВК или ривароксабан в течение 6 или 12 мес. В настоящее время в исследовании участвует около 1300 пациентов; первичная конечная точка эффективности та же, что и в предшествующих исследованиях.
Одним из наиболее актуальных для кардиологов является продолжающееся в настоящее время исследование ROCKET AF, в котором сравнивается эффективность рива-роксабана и варфарина для профилактики ишемического инсульта и системной тромбоэмболии у больных с фибрилляцией предсердий. В это исследование включено около 14000 больных. Критериями включения являлись фибрилляция предсердий (не связанная с клапанными порока-
N
ми), инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная тромбоэмболия в анамнезе. Больные были рандо-мизированы в 2 группы, одна из которых получает рива-роксабан 20 мг/сут и плацебо варфарин, вторая - варфа-рин, оттитрованный до целевых значений МНО (2,0-3,0) и плацебо ривароксабан. Первичные конечные точки - инсульт и тромбоэмболия сосудов большого круга кровообращения.
В исследовании ATLAS ACS TIMI 51 изучается эффективность и безопасность сочетания ривароксабана с аспирином или с аспирином и тиенопиридином у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром (ОКС). Планируемое число пациентов составляет 13500-16000. Цель исследования - выяснить, способствует ли ривароксабан в комбинациях с указанными препаратами снижению риска кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Ранее было проведено исследование ATLAS TIMI 46, в котором установлена оптимальная схема дозирования ривароксабана у больных с ОКС: 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки курсом не менее 6 мес [44].
Говоря о применении ривароксабана на практике, следует прежде всего отметить удобство его использования. Препарат выпускается в виде таблеток 10 мг для приема внутрь, назначается per os 1-2 раза в сутки, не требует лабораторного мониторинга показателей гемостаза [20]. Это обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению и дает возможность применять ривароксабан как в стационаре, так и амбулаторно.
Дозировки препарата у кардиологических больных в настоящее время уточняются. На данный момент оптимальным является назначение ривароксабана в дозе 2,5-5 мг 2 раза в сутки у больных, перенесших ОКС, и 20 мг 1 раз в сутки у больных с фибрилляцией предсердий.
Как уже упоминалось, ривароксабан не имеет клинически значимых взаимодействий с пищевыми продуктами и, следовательно, может назначаться вне зависимости от приема пищи. Риск нежелательных взаимодействий рива-роксабана с другими лекарственными средствами также крайне низок; тем не менее на фоне терапии препаратом следует с осторожностью назначать нестероидные противовоспалительные препараты, потенциально увеличивающие риск кровотечения [31, 32].
Ривароксабан противопоказан при клинически значимом кровотечении, при заболеваниях печени с коагулопа-тией, сопровождающейся повышенным риском кровотечения, при гиперчувствительности к препарату или вспомогательным веществам [20]. Данных по применению рива-роксабана у беременных и кормящих грудью женщин в настоящее время нет, в связи с чем использование препарата у этих категорий больных противопоказано. Препарат следует с осторожностью назначать при тяжелой печеночной или почечной недостаточности вследствие повышенного риска развития кровотечения. Кроме того, риск кровотечения может повыситься при совместном назначении ривароксабана с ингибиторами цитохрома P 450 3A4 и гли-
копротеида P - антимикотическими средствами из группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ (ритонавир) [20]. Осторожность следует соблюдать также при назначении ривароксабана больным с эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта, с внутричерепным кровоизлиянием или вмешательством на головном или спинном мозге в недавнем прошлом, с тяжелой артериальной ги-пертензией, не поддающейся контролю, с сосудистой ретинопатией. У пациентов с повышенным риском кровотечения следует тщательно контролировать гемодинамичес-кие показатели и уровень гемоглобина, при любом снижении которого следует заподозрить кровотечение и безотлагательно начать поиск его источника.
Тем не менее во всех исследованиях с участием рива-роксабана показан низкий риск возникновения серьезных кровотечений на фоне терапии этим препаратом. При возникновении клинически значимого кровотечения можно применить активированный уголь. Специфических антидотов у ривароксабана в настоящее время нет, однако в работах E. Perzborn et al. показано, что рекомбинантный фактор Vila (NovoSeven) и концентрат активированного про-тромбинового комплекса (FEIBA) могут нейтрализовать эффекты высоких доз ривароксабана [45-47]. В любом случае при возникновении кровотечения следует отменить ривароксабан и применить симптоматическое лечение: механическую компрессию, при необходимости - хирургическое вмешательство, переливание крови или ее компонентов. Применение протамина сульфата и витамина К нецелесообразно.
Таким образом, по основным фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам ривароксабан максимально близок к "идеальному" антикоагулянту, характеристики которого представлены выше. Этот препарат обладает важными фармакоэкономическими преимуществами в сравнении с традиционно использующимися антикоагулянтами, может применяться как стационарно, так и амбу-латорно у широкого круга пациентов вне зависимости от возраста, пола и массы тела. Есть все основания полагать, что в ближайшем будущем ривароксабан займет достойное место в арсенале врачей многих специальностей.
Список литературы
1. Wolf P.A. et al. // Stroke. 1991. V. 22. P. 983.
2. Fuster V. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. V. 38. P. 1231.
3. Fuster V. et al. // Eur. Heart J. 2006. V. 27. P. 1979.
4. Hirsh J., Raschke R. // Chest. 2004. V. 126. P. 188.
5. Arepally G., Cines D.B.// Autoimmun. Rev. 2002. V. 1. № 3. P. 125.
6. Young E. et al. // Thromb. Haemost. 1992. V. 67. № 6. P. 639.
7. Rosborough T.K., Shepherd M.E. // Pharmacotherapy. 2003. V. 23. № 2. P. 142.
8. Hirsh J., Levine M.N. // Blood. 1992. V. 79. P. 1.
9. Hirsh J. et al. // Circulation. 2007. V. 116. P. 552.
10. Olson S.T. et al. // Thromb. Haemost. 2004. V. 92. № 5. P. 929.
11. Pirmohamed M. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2006. V. 62. P. 509.
12. Geerts W.H. et al. // Chest. 2004. V. 126. P. 338.
13. Hirsh J. et al. // JACC. 2003. V. 41. P. 633.
14. Schwarz U.I. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 10. P. 999.
15. Christensen T.D. et al. // Int. J. Cardiol. 2007. V. 118. № 1. P. 54.
16. Bounameaux H. // Swiss Med. Wkly. 2009. V. 139. № 5-6. P. 60.
17. Mann K.G. et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. V. 1. P. 1501.
18. Perzborn E. et al. // J. Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 514.
19. Kubitza D. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. V. 78. P. 412.
20. Annex 1 Summary of Product Characteristics Rivaroxaban // http://www.xarelto.com/html/downloads/ Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_ 30sept2008.pdf
21. Kubitza D. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005. V. 61. P. 873.
22. Kubitza D. et al. // Blood. 2005. V. 106. Abstr. 1872.
23. Weinz C. et al. // Drug Metab. Rev. 2004. V. 36. Suppl. 1. P. 98. Abstr. 196.
24. Turpie A.G. et al.; OdiXa-Knee Study Group // J. Thromb. Haemost. 2005. V. 3. № 11. P. 2479.
25. Eriksson B.I. et al.; ODIXa-HIP Study Investigators // J. Thromb. Haemost. 2006. V. 4. № 1. P. 121.
26. Perzborn E. et al. // J. Thromb. Haemost.2005. V. 3. P. 514.
27. Biemond B.J. et al. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2004. V. 33. P. 24. Abstr. 0C014.
28. Kubitza D. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. № 2. P. 218.
29. Cubitza D. et al. // Blood. 2006. V. 108. Abstr. 905.
30. Biemond B.J. et al. // Thromb. Haemost. 2007. V. 97. № 3. P. 471.
31. Kubitza D. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2006. V. 46. P. 981.
32. Kubitza D. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 63. P. 469.
33. Kubitza D. et al. // Eur. Heart J. 2007. V. 28. Suppl. 1. Abstr. 189.
34. Kubitza D. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2006. V. 46. Abstr. 11.
35. Weinz C. et al. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2004. V. 33. Suppl. 2. Abstr. PO054.
36. Turpie A.G. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. V. 27. № 6. P. 1238.
37. Kubitza D., Haas S. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2006. V. 15. № 8. P. 843.
38. Eriksson B.I. et al.; RECORD1 Study Group // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 26. P. 2765.
39. Kakkar A.K. et al.; RECORD2 Investigators // Lancet. 2008. V. 372. № 9632. P. 31.
40. Lassen M.R. et al.; RECORD3 Investigators // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 26. P. 2776.
41. Turpie A.G. et al.; RECORD4 Investigators // Lancet. 2009. V. 373. № 9676. P. 1673.
42. Turpie A. et al. // Blood. 2008. V. 112. P. 36.
43. Buller H.R. et al.; Einstein-DVT Dose-Ranging Study investigators // Blood. 2008. V. 112. № 6. P. 2242.
44. Mega J.L. et al.; ATLAS ACS-TIMI 46 study group // Lancet. 2009. V. 374. № 9683. P. 29.
45. Perzborn E., Harwardt M. // J. Thromb. Haemost. 2007. V. 5. Suppl. 2. Abstr. P-W-640.
46. Tinel H. et al. // J. Thromb. Haemost. 2007. V. 5. Suppl. 2. Abstr. P-W-652.
47. Perzborn E. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2008. V. 36. P. A40. Abstr. P061.
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Новости кардиологии"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 37211
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 81610
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 100 руб., на один номер - 50 руб.
Подписной индекс 81166
АТМОСФЕРА
■-i / ^/lii.vy-i/l ■•/
НЕРВНЫЕ БОЛОНИ
е
*3iju> ;ия
АТМОСФЕРА
_'-7 t mrtvyc/f 4* г~ш*
пульмонология и аллергология
г
N
