CC BY
7УДК 616-092.18:616-0089:616.61-036.12 DOI: 10.29039/2224-6444-2024-14-3-86-95
ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА: КОМПЛЕКСНЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОФИЗИОЛОГИЮ, ДИАГНОСТИКУ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ
Шевандова А. А.12, Аметова Л. О.3, Сорокина Л. Е.14, Меджитов А. Л.3, Бычков М. Э.3, Фомочкина И. И.3
'Центральная научно-исследовательская лаборатория Инжинирингового центра «Генетические и клеточные биотехнологии» Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», 295051, бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
2Лаборатория аналитических исследований, инновационных и ресурсосберегающих технологий ФГБУН «Всероссийский национальный научно-исследовательский институт виноградарства и виноделия «Магарач «РАН»», 298600, ул. Кирова, 31, Ялта, Россия
3Кафедра базисной и клинической фармакологии Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского»295051, бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Российская Федерация
4Лаборатория цитологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, ул. Академика Опарина, 4, Москва, Россия
Для корреспонденции: Шевандова Алина Алекеевна, младший научный сотрудник Инжинирингового Центра «Гентические и клеточные биотехнологии» Центральной научно-исследовательской лаборатории, Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: [email protected]
For correspondence: Alina А. Shevandova, Junior Researcher, Central Research Laboratory, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky V. I. Vernadsky Crimean Federal University (Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU), e-mail: [email protected]
Information about authors:
Shevandova A. A., https://orcid.org/0000-0002-9448-6034 Ametova L. O., https://orcid.org/0000-0003-1496-4954 Sorokina L. E., https://orcid.org/0000-0002-1862-6816 Medzhitov A. L., https://orcid.org/0009-0002-5380-0696 Bychkov M. E., https://orcid.org/0009-0008-1854-0917 Fomochkina I. I., https://orcid.org/0000-0003-3065-5748
РЕЗЮМЕ
Хроническая болезнь почек (ХБП) и метаболический синдром (МС) представляют собой глобальную проблему здравоохранения, характеризующуюся высокой распространенностью и неблагоприятным прогнозом для пациентов. Взаимосвязь между ХБП и МС выходит за рамки простой коморбидности, являясь сложным патофизиологическим феноменом. Взаимодействие различных механизмов, таких как инсулинорезистентность, низкоинтенсивное хроническое воспаление, эндотелиальная дисфункция, дисбаланс ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и окислительный стресс, усугубляет течение ХБП, ускоряя её прогрессирование и увеличивая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся основной причиной смертности у этой группы пациентов. Стандартная терапия ХБП, включающая ингибиторы РААС, часто не полностью контролирует эти сложные патофизиологические процессы, поэтому поиск новых терапевтических стратегий, дополняющих существующие подходы лечения, представляет собой актуальную задачу. В последние годы возрос интерес к применению полифенольных концентратов - экстрактов из растительного сырья, богатого биологически активными соединениями, такими как флавоноиды, антоцианы и другие. Многочисленные in vitro и in vivo исследования демонстрируют их потенциал в модуляции ключевых патофизиологических механизмов, характерных для ХБП и МС. Полифенолы проявляют противовоспалительное, антиоксидантное, ангиопротекторное действие, а также способны улучшать чувствительность клеток к инсулину. Кроме этого, внимание исследователей привлекают сахараснижающие препараты, из группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), которые, помимо гликемического контроля, также проявляют нефропротекторные свойства, уменьшая воспаление и улучшая эндотелиальную функцию. Комбинация ингибиторов РААС и сахароснижающих препаратов представляет собой перспективный подход к лечению пациентов с ХБП и МС. Таким образом, целью данного обзора является изучение механизмов, лежащих в основе развития ХБП, ассоциированной с МС, а также поиск терапевтических подходов для коррекции данного патологического процесса.
Ключевые слова: метаболический синдром, хроническая болезнь почек, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, полифенольные концентраты
CHRONIC KIDNEY DISEASE ON THE BACKGROUND OF METABOLIC SYNDROME: A COMPREHENSIVE LOOK AT PATHOPHYSIOLOGY, DIAGNOSIS AND TREATMENT PROSPECTS
Shevandova A. A.12, Ametova L. O.3, Sorokina L. E.14, Medzhitov A. L.3, Bychkov M. E.3, Fomochkina I. I.3
'Central Research Laboratory, Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU named after S. I.
Georgievsky V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
2Laboratory of analytical research, innovative and resource-saving technologies, "All-Russian National Research
Institute of Viticulture and Winemaking "Magarach" of the RAS", Yalta, Russia
3Department of Basic and Clinical Pharmacology, Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky
CFU, Simferopol, Russia
4Laboratory of cytology, Academician Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and
Perinatology, Moscow, Russia
SUMMARY
Chronic kidney disease (CKD) and metabolic syndrome (MS) are a global health problem characterized by high prevalence and a significantly worsening prognosis for patients. The relationship between CKD and MS goes beyond simple comorbidity, being a complex pathophysiological phenomenon. The interaction of various mechanisms, such as insulin resistance, chronic low-level inflammation, endothelial dysfunction, imbalance of the renin-angiotensin-aldoste-rone (RAAS) system and oxidative stress, exacerbates the course of CKD, accelerating its progression and increasing the risk of developing cardiovascular diseases, which are the main cause of death in this group of patients. Standard CKD therapy, including RAAS inhibitors, often does not fully control these complex pathophysiological processes. Therefore, the search for new therapeutic strategies that complement existing approaches is an urgent task. In recent years, there has been an increased interest in the use of polyphenolic concentrates - standardized extracts from plant raw materials rich in biologically active compounds such as flavonoids, anthocyanins, and others. Numerous in vitro and in vivo studies demonstrate their potential in modulating key pathophysiological processes characteristic of CKD and MS. Polyphenols exhibit anti-inflammatory, antioxidant, angioprotective effects, and able to improve insulin sensitivity. In addition, the attention of researchers is attracted by sugar-lowering drugs from the group of dipepti-dyl peptidase-4 inhibitors, SGLT-2 inhibitors and GLP-1 agonists, which, in addition to glycemic control, also exhibit nephroprotective properties, potentially reducing inflammation and improving endothelial function. The combination of RAAS inhibitors and hypoglycemic drugs represents a promising approach to the treatment of patients with CKD and MS. Thus, the purpose of this review is to study the mechanisms underlying the development of CKD associated with MS, as well as to search for therapeutic approaches to correct this pathological process.
Key words: metabolic syndrome, chronic kidney disease, hyperinsulinemia, arterial hypertension, polyphenolic concentrates.
Хроническая болезнь почек (ХБП) является одной из наиболее значимых медицинских и социально-экономических проблем современности, представляющих серьезное бремя для общественного здравоохранения в связи с высокими показателями инвалидизации и продолжающимся ростом заболеваемости, смертности, значимым ограничением физической и социальности активности пациента, необходимостью применения дорогостоящих медикаментов и методов заместительной почечной терапии [1-3].
У лиц трудоспособного возраста снижение функции почек отмечается в 16 % случаев, а при наличии сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний его частота возрастает до 26 % [4-6]. На протяжении последних десятилетий наблюдается тенденция к росту распространенности ХБП в популяции, что, в том числе, обусловлено и увеличением распространенности метаболического синдрома (МС) - патологического состояния, компонентами которого являются ожирение, артериальная гипертензия (АГ), нарушения липид-ного и углеводного обмена [3-6]. Сочетание ХБП
и МС наблюдается у значительной части пациентов с ХБП, варьируя от 20 % до 50 % в зависимости от региона и популяции [6]. Установлено, что при МС риск развития ХБП и ее тяжесть увеличиваются более чем в 2,5 раза [7-9].
Патофизиологические звенья ХБП и МС формируют «порочный круг», усугубляя нарушения со стороны почек и повышая риск развития сердечно-сосудистых осложнений [3]. Поражение почек при МС сопряжено с развитием ряда жиз-неугрожающих состояний, включая острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркт миокарда (ИМ), внезапную сердечную смерь (ВСС), при таком сочетании повышается вероятность развития других хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [10].
Рост распространенности ХБП и МС в значительной степени связан с изменениями образа жизни в современном обществе, такими как гиподинамия, нерациональное питание, увеличение числа людей с избыточным весом и ожирением
[1-3; 11]. Обращает на себя внимание общность факторов риска ХБП и МС, которые включают пожилой возраст, генетическую предрасположенность, этническую принадлежность, курение, избыточную массу тела вследствие диеты с высоким содержанием жиров и углеводов, низкую физическую активность, инсулинорезистент-ность (ИР) и СД, артериальную гипертензию, заболевания мочевыводящих путей [12-16].
Несмотря на то, что взаимосвязь между ИР и поражением почек была выявлена достаточно давно, имеющиеся в литературе данные, посвященные изучению этиопатогенетических особенностей сочетанного течения указанных патологий, немногочисленны и фрагментарны. Это объясняет отсутствие комплексных диагностических алгоритмов и единой выработанной стратегии лечения пациентов с ХБП на фоне МС. Между тем, ран-
няя диагностика и патогенетически обоснованное лечение ХБП и МС имеют решающее значение в замедлении прогрессирования заболеваний, снижении риска осложнений, улучшениякачества и продолжительности жизни пациентов [4].
Патогенетические механизмы повреждения почек при метаболическом синдроме.
Сочетание ХБП и МС формирует глубокие патофизиологические взаимодействия, основанные на комплексных и взаимозависимых механизмах, усугубляющих течение обоих нозологий. Такая связь не является простой суммой отдельных патологических процессов, а представляет собой сложную систему взаимодействующих факторов, приводящих к усилению негативного воздействия на органы-мишени. Основные звенья патогенеза ХБП, ассоциированной с МС, представлены на рисунке 1.
Рис. 1. Схема патогенеза МС и ХБП Fig. 1. The scheme of pathogenesis of metabolic syndrome and chronic kidney disease
Расширение знаний о влиянии метаболических изменений на органы-мишени, способствовало пересмотру некоторых ранее сформировавшихся представлений, благодаря чему ИР, гипергликемия, дислипидемия, АГ и ожирение превратились из «компонентов патологического симптомокомплекса» в основу патогенеза МС и ХБП.
Традиционно, ИР рассматривается как основа развития МС. Нарушение утилизации глюкозы в периферических тканях стимулирует гиперпродукцию инсулина поджелудочной железой [17-18], однако, из-за ИР клетки становятся невосприимчивыми к гормону, и уровень глюкозы в крови остается повышенным. В норме инсулин связывается с инсулиновыми рецепторами (Ж) на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных сигнальных путей, приводящих к транслокации глюкозного транспортера 4-го типа (GLUT4) на клеточную мембрану и увеличению поглощения глюкозы клетками [19]. В случае развития ИР эта цепь событий нарушается: снижается чувствительность Ж к инсулину, и падает эффективность передачи сигнала о поглощении глюкозы [18]. В результате снижения чувствительности клеток к инсулину увеличивается уровень глюкозы, и органы-мишени, в том числе почки, подвергаются хронической гипергликеми-ческой нагрузке [1; 2; 11]. Гипергликемия способствует образованию избыточного количества активных форм кислорода (АФК), провоцирующих развитие системного окислительного стресса, что приводит к структурно-функциональным изменениям нефрона и индукции воспаления в почечной ткани [2-6].
ИР не только нарушает функцию инсулино-вых рецепторов, но и влияет на экспрессию и активность других рецепторов, участвующих в воспалительном процессе. Так, согласно данным литературы, снижение чувствительности ткани к инсулину повышает на поверхности клеток экспрессию То11-подобных рецепторов (TLR) - главных компонентов системы врожденного иммунитета, распознающих патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs) [20-21]. Активация TLR запускает каскад сигнальных путей, приводящих к продукции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а (ТОТ-а), интерлейкин 1р 1Р), интерлейкин-6 (^-6), и хемокинов, привлекающих иммунные клетки в очаг воспаления [2-6; 20]. Вместе с этим возникают нарушения сигналинга в молекулярных путях, регулирующих структурно-функциональную целостность почек. Например, активация сигнального пути ядерного фактора «каппа би» (ОТ-кВ) приво-
дит к продукции провоспалительных цитокинов, что способствует повреждению почечной ткани [1; 19]. Также в случае ИР установлен факт активации сигнального пути трансформирующего фактора роста в (TGF-P) - главного цитокина, участвующего в развитии фиброза. TGF-P стимулирует синтез внеклеточного матрикса, усиливая отложение коллагена и других белков, что приводит к утолщению клубочковой мембраны и повышению сопротивления току крови [22].
Кроме того, ИР стимулирует высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани, что приводит к увеличению их концентрации в крови [20; 21]. СЖК вовлечены в патогенез ХБП, что обусловлено их способностью к запуску оксидативного стресса в почках с последующим воспалением, увеличением проницаемости клубочковой мембраны и ростом фильтрационной нагрузки [11].
Гиперинсулинемия способствует секреции лептина адипоцитами, что в свое время приводит к повреждению почек посредством нескольких патогенетических механизмов, включая стимулирование экспрессии TGF-P1 в паренхиматозных клетках почек, увеличение выработки коллагена IV типа. Указанные биохимические изменения провоцируют атрофию почечных канальцев, ин-терстициальный фиброз, гломерулосклероз [1; 2; 23] и усиливают реабсорбцию натрия, оказывая, тем самым, влияние на почечную гемодинамику [24; 25].
Выступая ключевым компонентом МС, артериальная гипертензия также оказывает значительное влияние на морфологию и функциональное состояние почек [25]. Повышение АД способствует увеличению нагрузки на почки, нарушая нормальное функционирование и способствуя развитию нефропатии и прогрессиро-ванию хронической болезни почек [2]. АГ приводит к повышению фильтрационного давлению в клубочках, что способствует гиперфильтрации, т.е. росту объема фильтруемой жидкости за единицу времени и увеличению количества первичной мочи. В результате повышается нагрузка на клубочки, что, в свою очередь, активирует сигнальные пути, участвующие в формировании гипертрофии и фиброза [1; 26]. Одним из ключевых сигнальных механизмов является активация ренин-ангиотензин-альдостероно-вая система (РААС). Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, способствующим сужению сосудов и еще большему повышению артериального давления [27]. Также увеличивается количество АФК, в результате чего дополнительно повреждаются клеточные структуры, активируются проапоптотические влияния, развивается фиброз [2-11].
По данным некоторых авторов, АГ приводит к гипертрофии и гиперплазии гломерулярных клеток, увеличению проницаемости клубочковой мембраны, усилению пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток. В этом случае результирующим событием становится утолщение мезангиального матрикса, и развитие гломеруло-склероза [25]. Кроме этого, возникает повреждение эндотелия почечных сосудов, повышается проницаемость сосудистой стенки, что способствует развитию микроальбуминурии и прогрес-сированию нефропатии [10]. АГ может приводить к гипертрофии и дисфункции почечных ту-булярных клеток, нарушению реабсорбции воды и электролитов, способствуя повышению уровня АД и увеличению нагрузки на почки [25; 26].
Абдоминальное ожирение, являясь многофакторной патологией, оказывает значительное влияние на функцию почек. Одним из важных звеньев патогенеза ожирения является хроническое низкоинтенсивное системное воспаление, которое играет ключевую роль в развитии нефропатии [27-29]. Избыток жировой ткани, особенно висцеральный жир, выступает в роли «иммунного органа», секретирующего провоспалительные цитокины, такие как ТОТ-а, ^-6, ^-1Р, фактор хемотаксиса моноцитов (CCL2) [30; 32], которые, попадая в кровоток, активируют и поддерживают воспалительный процесс в почках [31; 32]. Вышеуказанные цитокины, в свою очередь, стимулируют продукцию других провоспалительных медиаторов, таких как интерферон-у (^N-7), фактор некроза опухоли в (ТОТ-Р), интерлейки-ны (1Ь-17, 1Ь-12) и хемокины (СХ^10, СХ^9), которые также участвуют в патогенезе нефропа-тии [28-30].
Патологическое увеличение массы жировой ткани приводит к нарушению контроля накопления липидов на молекулярном уровне, проявляющегося повышением уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и увеличением содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [25; 26; 30; 33]. Указные изменения липидного профиля способствуют развитию атеросклероза сосудов почек, усугубляя ишемизацию тканей почек, активацию юкста-гломерулярного аппарата и РААС [32]. Развивающиеся дислипидемические нарушения способствуют активации рецепторов и и запускают каскад воспалительных реакций [5]. Стоит подчеркнуть, что на фоне воспаления происходит также стимуляция рецепторов CD36 и «рецептора-поглотителя А» ^Я-А) [45], что опосредует дополнительное чрезмерное поступление ЛПНП и ТГ в клетки почек [33].
Наряду с этим, повышенное высвобождение лептина из-за увеличения пула адипоци-тов, приводит к стимуляции проопиомелано-кортиновых нейронов. Возникающее в результате этого индуцированное высвобождение а-меланоцитстимулирующего гормона способствует активации симпатической нервной системы через рецепторы меланокортина-4 (МС4Я) в гипоталамусе, стволе мозга и спинном мозге, провоцируя увеличение показателей АД [34]. Приведенные данные указывают на то, что подавляющее большинство патогенетических механизмов ХБП и МС тесно взаимосвязано и потенцирует друг друга.
Диагностика поражений почек, ассоциированных с МС
Согласно диагностическим критериям, ХБП, ассоциированная с МС, - это изменения почек у пациентов с метаболическими нарушениями, среди которых гломерулярная гиперфильтрация, СКФ < 60 /мл/мин на 1,73 м2, протеинурия и/или микроальбуминурия, дисфункция почечных канальцев, ультразвуковые (повышенные внутри-почечные резистивные индексы) и гистопатоло-гические отклонения [1; 2].
Как было упомянуто ранее, каждая составляющая МС может вызывать повреждения почек различного характера. Патологические изменения в структуре почечной паренхимы на фоне МС наиболее часто включают увеличение размера клубочков, нарушение функции подоцитов, разрастание мезангиальных клеток и внеклеточного матрикса, утолщение базальной мембраны клубочков, диффузный и сегментарный склероз, атрофию канальцев, фиброз стромы и повреждение почечных сосудов (артериальный склероз и гиалиноз) [35].
На данном этапе развития нефрологии микроальбуминурия уже не является самым ранним признаком повреждения почек, а свидетельствует о выраженном почечном поражении.
Последние исследования показывают, что уровень некоторых биомаркеров, таких как фактор GDF-11, значительно меняется в крови и моче у пациентов с МС. GDF-11 - важный эндокринный фактор, регулирующий обмен веществ; отмечена его отрицательная корреляция с индексом массы тела и окружностью талии у пациентов с МС [36; 37]. Еще один эндокринный фактор, участвующий в метаболизме - фактор дифференциации роста 15 (GDF-15). Показатели GDF-15 значительно повышены у людей старшего возраста с МС, и эта корреляция не зависит от других факторов [38]. Установлена связь между мочевым А-мегалином и степенью выраженности проявлений МС, включая высокий уровень гомоцисте-ина [39].
В настоящее время мочевые подоцит-произ-водные внеклеточные везикулы (pEVs) признаны специфическим маркером повреждения подоци-тов. Известно, что количество pEVs значительно возрастает при вторичных подоцитопатиях, таких как ранняя диабетическая нефропатия, гипертоническая нефропатия и эклампсия [39]. В экспериментах in vivo было отмечено повышение уровня мочевых pEVs у свиней с МС. Гистологические исследования подтвердили повреждение подоцитов и митохондрий в группе экспериментальных животных с МС. В связи с чем мочевые pEVs могут рассматриваться как предиктор повреждений почек, связанных с МС [40].
Помимо указанных биомаркеров, в последние годы появились новые исследования, указывающие на роль мочевого KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) в качестве маркера повреждения почек. KIM-1 - белок, который выделяется поврежденными почечными клетками, его уровень повышается при различных типах повреждения почек [39].
Подходы к терапии ХБП, ассоциированной с МС, и перспективы
Разработка новых лекарственных препаратов и подходов для лечения ХБП и МС сосредоточена на мишенях, связанных с ключевыми патофизиологическими механизмами, лежащими в основе этих заболеваний. Лечение пациентов с ХБП на фоне МС - сложный и комплексный процесс, требующий понимания индивидуальных особенностей каждого пациента, с учетом его эндогенных и средовых особенностей, психологического состояния, социального окружения и образа жизни. Цель лечения - не только замедлить прогрес-сирование ХБП и предотвратить развитие осложнений, но и улучшить качество жизни, оптимизировать самочувствие и продлить жизнь пациенту.
Изменение образа жизни
Одним из важнейших аспектов лечения и профилактики дальнейших осложнений МС является модификация образа жизни. Снижение массы тела способствует уменьшению инсули-норезистентности, нормализует показатели АД и липидного профиля [40]. В связи с этим, могут быть рекомендованы регулярные физические упражнения: ходьба в умеренном темпе в течение 30-40 минут, подсчет количества сделанных за день шагов (минимум 10 000), посредством применения специализированных смарт-часов или приложений в телефоне. Важен переход на сбалансированную диету с ограничением соли, жиров, сахара и увеличением потребления овощей, цельнозерновых продуктов [41; 42].
Медикаментозная терапия
Антигипертензивные препараты
Ингибиторы ангитензинпревращающего фермента (АПФ) позволяют эффективно контролировать АГ, препятствуя развитию гиперфильтрации, воспаления, повреждению гломерулярного фильтра, фиброзных изменений [43].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) предотвращают связывание ангиотензина II с рецепторами и оказывают противовоспалительное действие за счет снижения экспрессии ANGPTL2/ ^4/№-кВ [43]. БРА обладают аналогичным ингибиторам АПФ действием, но в некоторых случаях они более эффективны и безопасны [44]. В контексте ХБП, среди БРА особый интерес вызывает азилсартан, обладающий нефропротек-торными свойствами. Азилсартан снижает уровень протеинурии и улучшает реологию крови в почках. Несколько клинических исследований показали, что Азилсартан может замедлить про-грессирование ХБП у пациентов с диабетической нефропатией и другими формами заболевания, а также снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [45].
Сахароснижающие препараты
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспор-тера 2 типа (иНГЛТ-2) (канаглифлозин, дапа-глифлозин, эмпаглифлозин) представляют собой новый класс лекарственных препаратов, блокирующий натрий-глюкозный котранспортер 2 типа в проксимальных канальцах почек. НГЛТ-2 ответственен за реабсорбцию глюкозы из мочи обратно в кровь. Ингибируя активность НГЛТ-2, эти препараты увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, что нормализует гликемию крови и способствует повышению чувствительности к инсулину. Помимо гипогликемического эффекта, иНГЛТ-2 также оказывают нефропротективное действие, замедляя прогрессирование ХБП. Это связано с несколькими механизмами:
1 - снижением внутриклубочкового давления, что защищает клубочки от повреждения;
2 - антиоксидантным эффектом: иНГЛТ-2 снижают окислительный стресс в почках, оказывая нефропротекторное действие;
3 - противовоспалительным потенциалом [46].
Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-
4): газоглиптин, ситаглиптиг, вилдаглиптиг, механизм действия которых основан на блокировании фермента, обеспечивающего деградацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глю-козозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Основное действие ингибиторов ДПП-4 заключается в повышении уровня эндогенных гормонов-инкретинов, особенно ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4, как известно, оказывают также независимое от ГПП-1 действие, поскольку ДПП-4 расщепляет широкий спектр других субстратов, таких как нейропептиды, гормоны, цитокины и
хемокины. Одними таких субстратов является фактор стромальных клеток-1а (SDF-1a), хемо-кин, широко экспрессирующийся в клетках дис-тальных канальцев.
Другие субстраты фермента ДПП-4, такие как предсердный натрийуретический пептид, субстанция Р, субъединица Р меприна А и нейро-пептид Y также обладают противовоспалительными, натрийуретическими и вазоактивными свойствами, что указывает на независимость вышеописанного действия ДПП-4 [47].
ДПП-4 также связывается с поверхностью многих типов клеток, включая клетки проксимальных канальцев почек и эндотелиальные клетки [48]. Повышение экспрессии ДПП-4 в почечных клубочках происходит при воспалении и обычно сопровождает развитие диабет-индуци-рованного гломерулосклероза [49]. ДПП-4 секре-тируется эпителиальными клетками канальцев и обнаруживается в моче, и может быть ранним маркером почечного повреждения до появления альбуминурии.
Почечные эффекты ингибиторов ДПП-4, по-видимому, частично опосредованы повышением уровня ГПП-1. В дополнение к поджелудочной железе рецептор ГПП-1 экспрессируется в других тканях, включая эндотелиальные клетки клубочков, мезангиальные клетки, подоциты, а также клетки проксимальных канальцев [50]. Исследования показали, что ГПП-1 обладает противовоспалительными свойствами и снижает выработку конечных продуктов гликирования (КПГ) за счет активации протеинкиназы А.
Агонисты ГПП-1 - пептидные гормоны, которые стимулируют секрецию инсулина и подавляют выработку глюкагона, что приводит к снижению гликемии крови. Агонисты ГПП-1 также оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, улучшая функцию эндотелия и снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний [51]. В контексте лечения ХБП, агонисты ГПП-1 демонстрируют нефропротективное действие, замедляя прогрессирование ХБП и улучшая функцию почек. Современные научные исследования активно развиваются в области лечения ХБП на фоне МС, и сегодня мы видим появление новых препаратов, которые предлагают более эффективные и безопасные методы терапии [51].
Также все больше внимание привлекают по-лифенольные концентраты из винограда, богатые антиоксидантами. Эти вещества обладают рядом свойств, которые могут быть полезны для борьбы с прогрессированием ХБП и МС [52].
Полифенолы нейтрализуют свободные радикалы, которые являются одной из причин повреждения клеток почек при ХБП. Флавоноиды, ан-тоцианы и катехины, эффективно нейтрализуют
свободные радикалы, такие как гидроксильные радикалы, супероксидные анионы и пероксид-ные радикалы, посредством отдачи электронов или блокирования их образования [53]. Этот механизм реализуется за счет структурных особенностей полифенольных веществ, включающих фенольные гидроксильные группы, способные к переходу электронов и хемосорбции свободных радикалов [54].
Полифенолы влияют на воспалительные процессы, модулируя экспрессию и активность ключевых провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, IL-6 и IL-ip, а также ферментов, участвующих в воспалительном каскаде, например, ци-клооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и 5-липоксигеназы [22; 36]. Противовоспалительное действие полифенолов может реализовываться посредством активации ядерного фактора эритроидного связанного фактора 2 (Nrf2), который регулирует экспрессию антиоксидантных и противовоспалительных генов [54]. Такие полифенолы как куркумин, рес-вератрол и кверцетин, могут улучшать чувствительность клеток к инсулину и снижать уровень гликемии. Они активируют сигнальные пути инсулина, включая путь PI3K/Akt, что приводит к увеличению захвата глюкозы клетками, а также могут ингибировать активность а-глюкозидазы, фермента, который расщепляет сложные углеводы на простые сахара, что приводит к замедлению абсорбции глюкозы в кишечнике [54-55].
Исследования in vivo показали, что полифе-нольные концентраты из винограда могут защищать клетки почек от повреждения и замедлять прогрессирование ХБП у животных. Они инги-бируют синтез коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, а также подавляют активацию миофибробластов - клеток, участвующих в образовании фиброзной ткани; могут улучшать функцию почек, снижая СКФ и уровень протеи-нурии [54-55].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ХБП, развивающаяся на фоне МС, представляет собой серьезную проблему для здравоохранения.
Сочетание ХБП и МС обуславливает наличие глубокой патофизиологической связи, основанной на комплексных и взаимозависимых механизмах, усугубляющих течение обеих нозологий. Расширение знаний о метаболических влияниях на органы-мишени привело к пересмотру устаревших представлений, благодаря которому ИР, гипергликемия, дислипидемия, АГ и ожирение превратились из «компонентов патологического симптомокомплекса» в «краеугольный камень» патогенеза МС и ХБП.
Понимание механизмов патогенеза ХБП на фоне МС имеет решающее значение для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения данных патологий. Комплексный подход, включающий контроль артериального давления, уровня глюкозы в крови, липидов, а также снижение веса и регулярные физические нагрузки, является основой лечения. Новые лекарственные препараты, такие как ингибиторы НГЛТ-2 и агонисты рецепторов ГПП-1, демонстрируют многообещающие результаты в замедлении про-грессирования ХБП у пациентов с метаболическими нарушениями.
Несмотря на достигнутый прогресс, необходимы дальнейшие исследования для выявления оптимальных методов диагностики, лечения и профилактики ХБП на фоне МС. Особое внимание следует уделять персонализированному подходу к лечению, учитывая индивидуальные особенности пациентов, стадию заболевания и коморбидные патологии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious or potential conflict of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Данное исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-25-20132.
Financing. This research has supported by the grant the Russian Science Foundation, RSF 24-2520132.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Zhang X., Lerman L. O. The metabolic syndrome and chronic kidney disease. Transl Res. 2017 May;183:14-25. doi: 10.1016/j. trsl.2016.12.004.
2. Lin L., Tan W., Pan X., et al. Metabolic Syndrome-Related Kidney Injury: A Review and Update. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 23;13:904001. doi:10.3389/fendo.2022.904001.
3. Fahed G., Aoun L., Bou Zerdan M., et al. Metabolic Syndrome: Updates on Pathophysiology and Management in 2021. Int J Mol Sci. 2022 Jan 12;23(2):786. doi:10.3390/ijms23020786.
4. Saklayen M. G. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome. Curr Hypertens Rep. 2018 Feb 26;20(2):12. doi:10.1007/s11906-018-0812-z.
5. Rochlani Y., Pothineni N. V., Kovelamudi S., et al. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2017 Aug;11(8):215-225. doi:10.1177/1753944717711379.
6. Kovesdy C. P. Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022. Kidney Int Suppl
(2011). 2022 Apr;12(1):7-11. doi:10.1016/j. kisu.202L11.003.
7. Chen J., Muntner P., Hamm L. L., et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med. 2004 Feb 3;140(3):167-74. doi:10.7326/0003-4819-140-3-200402030-00007.
8. Chen J., Gu D., Chen C. S., et al. Association between the metabolic syndrome and chronic kidney disease in Chinese adults. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(4):1100-6. doi: 10.1093/ndt/gfl759.
9. Ninomiya T., Kiyohara Y., Kubo M., et al. Metabolic syndrome and CKD in a general Japanese population: the Hisayama Study. Am J Kidney Dis. 2006 Sep;48(3):383-91. doi:10.1053/j. ajkd.2006.06.003.
10. Ndumele C. E., Neeland I. J., Tuttle K. R., et al. A Synopsis of the Evidence for the Science and Clinical Management of Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14;148(20): 1636-1664. doi: 10.1161/ CIR.0000000000001186.
11. Xu H., Li X., Adams H., et al. Etiology of Metabolic Syndrome and Dietary Intervention. Int J Mol Sci. 2018 Dec 31;20(1):128. doi:10.3390/ ijms20010128.
12. Lear S. A., Gasevic D. Ethnicity and Metabolic Syndrome: Implications for Assessment, Management and Prevention. Nutrients. 2019 Dec 19;12(1):15. doi:10.3390/nu12010015.
13. Aberg F., Byrne C. D., Pirola C. J., et al. Alcohol consumption and metabolic syndrome: Clinical and epidemiological impact on liver disease. J Hepatol. 2023 Jan;78(1):191-206. doi:10.1016/j. jhep.2022.08.030.
14. Godfrey T. M., Cordova-Marks F. M., Jones D., et al. Metabolic Syndrome Among American Indian and Alaska Native Populations: Implications for Cardiovascular Health. Curr Hypertens Rep. 2022 May;24(5):107-114. doi:10.1007/s11906-022-01178-5.
15. Hayden M. R. Overview and New Insights into the Metabolic Syndrome: Risk Factors and Emerging Variables in the Development of Type 2 Diabetes and Cerebrocardiovascular Disease. Medicina (Kaunas). 2023 Mar 13;59(3):561. doi:10.3390/medicina59030561.
16. Aguilar-Salinas C. A., Viveros-Ruiz T. Recent advances in managing/understanding the metabolic syndrome. F1000Res. 2019 Apr 3;8:F1000 Faculty Rev-370. doi:10.12688/ f1000research.17122.1.
17. van Gerwen J., Shun-Shion A. S., Fazakerley D. J. Insulin signalling and GLUT4 trafficking in insulin resistance. Biochem Soc Trans. 2023 Jun 28;51(3):1057-1069. doi:10.1042/BST20221066.
18. Ighbariya A., Weiss R. Insulin Resistance, Prediabetes, Metabolic Syndrome: What Should Every Pediatrician Know? J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 30;9(Suppl 2):49-57. doi:10.4274/jcrpe.2017.S005.
19. Nolan C. J., Prentki M. Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: Time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):118-127. doi:10.1177/1479164119827611.
20. Kosmas C. E., Bousvarou M. D., Kostara C. E., et al. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Int Med Res. 2023 Mar;51(3):3000605231164548. doi:10.1177/03000605231164548.
21. Satish M., Saxena S. K., Agrawal D. K. Adipokine Dysregulation and Insulin Resistance with Atherosclerotic Vascular Disease: Metabolic Syndrome or Independent Sequelae? J Cardiovasc Transl Res. 2019 Oct;12(5):415-424. doi:10.1007/ s12265-019-09879-0.
22. Kahn C. R., Wang G., Lee K. Y. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019 Oct 1;129(10):3990-4000. doi:10.1172/ JCI129187.
23. Kim J. E., Kim J. S., Jo M. J., et al. The Roles and Associated Mechanisms of Adipokines in Development of Metabolic Syndrome. Molecules. 2022 Jan 6;27(2):334. doi:10.3390/ molecules27020334.
24. Hall J. E., do Carmo J. M., da Silva A. A., et al. Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nat Rev Nephrol. 2019 Jun;15(6):367-385. doi:10.1038/s41581-019-0145-4.
25. Johnson R. J., Bakris G. L., Borghi C., et al. Hyperuricemia, Acute and Chronic Kidney Disease, Hypertension, and Cardiovascular Disease: Report of a Scientific Workshop Organized by the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2018 Jun;71(6):851-865. doi:10.1053/j. ajkd.2017.12.009.
26. da Silva A. A., do Carmo J. M., Li X., et al. Role of Hyperinsulinemia and Insulin Resistance in Hypertension: Metabolic Syndrome Revisited. Can J Cardiol. 2020 May;36(5):671-682. doi: 10.1016/j. cjca.2020.02.066.
27. Grandl G., Wolfrum C. Hemostasis, endothelial stress, inflammation, and the metabolic syndrome. Semin Immunopathol. 2018 Feb;40(2):215-224. doi:10.1007/s00281-017-0666-5.
28. Gadde K. M., Martin C. K., Berthoud H. R., et al. Obesity: Pathophysiology and Management. J Am Coll Cardiol. 2018 Jan 2;71(1):69-84. doi:10.1016/j.jacc.2017.11.011.
29. Heymsfield S. B., Wadden T. A. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of
Obesity. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):254-266. doi:10.1056/NEJMra1514009.
30. Sikorska D., Grzymislawska M., Roszak M., et al. Simple obesity and renal function. J Physiol Pharmacol. 2017 Apr;68(2):175-180.
31. Kovesdy C. P., Furth S. L., Zoccali C.; World Kidney Day Steering Committee. Obesity and kidney disease: hidden consequences of the epidemic. J Nephrol. 2017 Feb;30(1):1-10. doi:10.1007/s40620-017-0377-y.
32. Erion K. A., Corkey B. E. Hyperinsulinemia: a Cause of Obesity? Curr Obes Rep. 2017 Jun;6(2):178-186. doi:10.1007/s13679-017-0261-z.
33. Furuta K., Tang X., Islam S., et al. Endotheliopathy in the metabolic syndrome: Mechanisms and clinical implications. Pharmacol Ther. 2023 Apr;244:108372. doi:10.1016/j. pharmthera.2023.108372.
34. Opazo-Ríos L., Mas S., Marín-Royo G., et al. Lipotoxicity and Diabetic Nephropathy: Novel Mechanistic Insights and Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2020 Apr 10;21(7):2632. doi: 10.3390/ ijms21072632.
35. Chen T. K., Knicely D. H., Grams M. E. Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review. JAMA. 2019 Oct 1;322(13):1294-1304. doi:10.1001/jama.2019.14745.
36. Carbone A., Al Salhi Y., Tasca A., et al. Obesity and kidney stone disease: a systematic review. Minerva Urol Nefrol. 2018 Aug;70(4):393-400. doi:10.23736/S0393-2249.18.03113-2.
37. Lu B., Zhong J., Pan J., et al. Gdf11 gene transfer prevents high fat diet-induced obesity and improves metabolic homeostasis in obese and STZ-induced diabetic mice. J Transl Med. 2019 Dec 17;17(1):422. doi: 10.1186/s12967-019-02166-1.
38. Asrih M., Wei S., Nguyen T. T., et al. Overview of growth differentiation factor 15 in metabolic syndrome. J Cell Mol Med. 2023 May;27(9):1157-1167. doi:10.1111/jcmm.17725.
39. Khanijou V., Zafari N., Coughlan M. T., et al. Review of potential biomarkers of inflammation and kidney injury in diabetic kidney disease. Diabetes Metab Res Rev. 2022 Sep;38(6):e3556. doi:10.1002/ dmrr.3556.
40. Zhang L. H., Zhu X. Y., Eirin A., et al. Early podocyte injury and elevated levels of urinary podocyte-derived extracellular vesicles in swine with metabolic syndrome: role of podocyte mitochondria. Am J Physiol Renal Physiol. 2019 Jul 1;317(7):F12-F22. doi:10.1152/ajprenal.00399.2018.
41. Naber T., Purohit S. Chronic Kidney Disease: Role of Diet for a Reduction in the Severity of the Disease. Nutrients. 2021 Sep 19;13(9):3277. doi:10.3390/nu13093277.
42. Kalantar-Zadeh K., Joshi S., Schlueter R., et al. Plant-Dominant Low-Protein Diet for
Conservative Management of Chronic Kidney Disease. Nutrients. 2020 Jun 29;12(7):1931. doi:10.3390/nu12071931.
43. Tawfik M. K., Keshawy M. M., Makary S. Blocking angiotensin 2 receptor attenuates diabetic nephropathy via mitigating ANGPTL2/TL4/NF-kB expression. Mol Biol Rep. 2021 Sep;48(9):6457-6470. doi:10.1007/s11033-021-06647-9.
44. Bhandari S., Mehta S., Khwaja A., et al. Renin-Angiotensin System Inhibition in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Dec 1;387(22):2021-2032. doi:10.1056/ NEJMoa2210639.
45. Khan Q. A., Sharma S., Mulk I. U., et al. Effect of Azilsartan on clinical blood pressure reduction compared to other angiotensin receptor blockers: a systematic review and meta-analysis. Ann Med Surg (Lond). 2023 Dec 8;86(2):958-967. doi:10.1097/MS9.0000000000001547.
46. Dai Z. C., Chen J. X., Zou R., et al. Role and mechanisms of SGLT-2 inhibitors in the treatment of diabetic kidney disease. Front Immunol. 2023 Sep 21;14:1213473. doi:10.3389/fimmu.2023.1213473.
47. Bylander J., Li Q., Ramesh G., et al. Targeted disruption of the meprin metalloproteinase beta gene protects against renal ischemia-reperfusion injury in mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Mar;294(3):F480-90. doi:10.1152/ ajprenal.00214.2007.
48. Hocher B., Reichetzeder C., Alter M. L. Renal and cardiac effects of DPP4 inhibitors--from preclinical development to clinical research. Kidney Blood Press Res. 2012;36(1):65-84. doi:10.1159/000339028.
49. Sun A. L., Deng J. T., Guan G. J., et al. Dipeptidyl peptidase-IV is a potential molecular biomarker in diabetic kidney disease. Diab Vasc Dis Res. 2012 Oct;9(4):301-8. doi:10.1177/1479164111434318.
50. Kodera R., Shikata K., Kataoka H. U., et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia. 2011 Apr;54(4):965-78. doi:10.1007/s00125-010-2028-x.
51. Greco E. V., Russo G., Giandalia A., et al. GLP-1 Receptor Agonists and Kidney Protection. Medicina (Kaunas). 2019 May 31;55(6):233. doi:10.3390/medicina55060233.
52. Zhang S., Xu M., Zhang W., et al. Natural Polyphenols in Metabolic Syndrome: Protective Mechanisms and Clinical Applications. Int J Mol Sci. 2021 Jun 6;22(11):6110. doi:10.3390/ijms22116110.
53. Ali A., Ali A., Ahmad W., et al. Nephroprotective effect of polyphenol-rich extract of Costus spicatus in cisplatin-induced nephrotoxicity in Wistar albino rats. 3 Biotech. 2022 Sep;12(9):189. doi:10.1007/s13205-022-03233-z.
54. Guerreiro i., Ferreira-Pego C., Carregosa D., et al. Polyphenols and Their Metabolites in Renal Diseases: An Overview. Foods. 2022 Apr 6;11(7):1060. doi:10.3390/foods11071060.
55. Hossain U., Das A. K., Ghosh S., et al An overview on the role of bioactive a-glucosidase inhibitors in ameliorating diabetic complications. Food Chem Toxicol 2020 Nov;145:111738. doi:10.1016/j.fct.2020.111738.
