CC BY
52
Возможности воздействия на маркеры системного воспаления и тестостерон при помощи методов легочной реабилитации у больных ХОБЛ
^ Н.Н. Мещерякова1, А.С. Белевский2, А.В. Черняк1, Ю.С. Лебедин1
1 НИИ пульмонологии ФМБА России 2 Кафедра пульмонологии Факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Важнейшей составной частью лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в настоящее время признана легочная реабилитация. В НИИ пульмонологии ФМБА России проведено исследование, целью которого была оценка влияния физической тренировки на уровень маркеров системного воспаления и тестостерона у больных ХОБЛ. В исследовании принял участие 31 пациент с ХОБЛ III и IV стадии; 16 пациентам проводилась традиционная медикаментозная терапия и физическая реабилитация, 15 пациентам — только медикаментозная терапия. В 1-й группе показатели теста с 6-минутной ходьбой улучшились на 80 м, показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — на 13%; показатели функциональной остаточной емкости и остаточного объема легких уменьшились на 14 и 30% соответственно; также уменьшились показатели системного воспаления и повысился уровень тестостерона. Во 2-й группе данные показатели не изменились или изменились незначительно. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, физическая реабилитация, маркеры системного воспаления, тестостерон.
Введение
Согласно последним исследованиям, в определении понятия хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) появились новые положения: во-первых, заболевание можно предупредить и лечить; во-вторых, заболевание имеет системные эффекты [1,
2]. Основными проявлениями системных эффектов являются: дисфункция дыхательной и скелетной мускулатуры, снижение питательного статуса, остеопороз, анемия и сердечно-сосудистая недостаточность, эндокринные нарушения, нарушения психологического статуса в виде депрессий [3, 4]. Традиционные медикаментозные методы лечения ХОБЛ недостаточно эффективны для преодоления системных эффектов, ко-
Контактная информация: Мещерякова Наталья Николаевна, [email protected]
торые усугубляют клиническую картину заболевания и часто являются причиной смерти пациентов [5, 6]. Системные эффекты, с одной стороны, обусловлены последствиями болезни на организменном уровне: гиподинамией вследствие одышки, нарушением питательного статуса, оксидатив-ным стрессом, гипоксемией, гиперкапни-ей, электролитными нарушениями, приводящими к снижению толерантности к физической нагрузке за счет дисфункции скелетной и дыхательной мускулатуры, депрессивными расстройствами, с другой — прямым действием медиаторов системного воспаления: фактора некроза опухоли а (ФНО-а), кислородных радикалов, интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-6 и ИЛ-10, С-реактив-ного белка (СРБ). В исследованиях доказано, что воспалительные цитокины ФНО-а,
Легочная реабилитация у больных ХОБЛ
ИЛ-6 и ИЛ-10 вызывают утомление мышц у животных [7, 8]. В ряде исследований повышение уровня ФНО-а наблюдалось у пациентов как с низким, так и с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Таким образом, повышение уровня циркулирующих медиаторов не связано с нарушением питания, но, возможно, является одним из факторов проявления заболевания. В исследованиях отмечена высокая корреляционная зависимость между повышением уровня ИЛ-6 и ИЛ-ip и уменьшением индекса скелетной мышечной массы у больных ХОБЛ, а также выявлено повышение содержания циркулирующих цитокинов, что приводило к увеличению системного воспаления и мышечному истощению [9].
M. Dahl et al. изучали влияние маркеров системного воспаления на прогноз пациентов с ХОБЛ [10]. В исследовании использованы данные 1302 пациентов с бронхиальной обструкцией, полученные в ходе 8-летнего наблюдения в рамках Copenhagen City Heart Study. Результаты исследования свидетельствуют о том, что число госпитализаций и смертей было достоверно выше у пациентов с уровнем СРБ >3 мг/л, чем у пациентов с уровнем СРБ <3 мг/л (р = 0,001). S.F.P. Man et al. изучали взаимосвязь между уровнем сывороточного СРБ и сердечнососудистыми событиями у пациентов с ХОБЛ [5]. В исследование было включено 4803 пациента из базы данных Lung Health Study. По результатам исследования, уровень СРБ коррелировал с летальностью от всех причин, сердечно-сосудистой летальностью и летальностью от рака легких.
Кроме маркеров воспаления на системные эффекты у пациентов с ХОБЛ влияет нарушение выработки некоторых гормонов, в частности тестостерона. Тестостерон обладает анаболическими свойствами: увеличивает синтез белка в мышцах и приводит к их гипертрофии [11]. У мужчин снижение уровня тестостерона обусловлено возрастом, у женщин — менопаузой, по-
скольку половые гормоны связываются с глобулином, с которым соединен тестостерон. У пациентов с ХОБЛ уровень тестостерона снижен и имеет высокую корреляцию с показателями артериальной гипоксемии и гиперкапнии [12]. Известно, что у мужчин, страдающих ХОБЛ, уровень тестостерона ниже, чем у мужчин того же возраста, не страдающих заболеваниями легких [13]. Имеет ли место у пациентов с ХОБЛ гипо-гонадизм и влияет ли изменение уровня тестостерона на силу и выносливость мускулатуры, на данный момент неизвестно.
В настоящее время считается, что важнейшей составной частью лечения ХОБЛ является реабилитация. Согласно рекомендациям GOLD (2008), легочную реабилитацию необходимо применять начиная со
II стадии заболевания (ХОБЛ средней степени тяжести), а основным подходом является физическая тренировка. Цель легочной реабилитации — уменьшение симптомов заболевания, повышение качества жизни и социальной активности пациентов. Поэтому в физическую тренировку входят упражнения, направленные на улучшение толерантности к физической нагрузке, уменьшение одышки и утомления дыхательной мускулатуры. Методы физических тренировок позволяют не только уменьшить указанные симптомы, но и улучшить статус пациента и сохранить его как можно дольше. Реабилитация, в частности физическая тренировка, пожалуй, единственный эффективный метод борьбы с системными проявлениями на всех стадиях заболевания.
Учитывая представленные данные, мы провели исследование, целью которого была оценка влияния методов физической реабилитации на маркеры системного воспаления и тестостерон.
Материал и методы
Проспективное открытое сравнительное нерандомизированное исследование выполнено в 1-м терапевтическом и пульмо-
Таблица 1. Исходные данные пациентов, включенных в исследование
Показатель Группа реабилитации Группа сравнения
Возраст, годы б4,9 і 7,8 (52—74) б3,9 і 7,5 (47—72)
Стаж курения, 38,4 і 5,8 34,б і 11,5
пачек-лет
ОФВ1, % 33,8 і 1б,2 3б,4 і 11,0
от должного
ОФВ1/ФЖЕЛ, % 38,8 і 15,0 39,2 і 9,4
б^ТХ, м 2бб,7 і 215,4 2бб,3 і 177,3
CPБ, мг/л 14,2 і 13,4 10,8 і 8,9
Обозначения: ОФВ, — объем форсированного выдоха за
1-ю секунду; ФЖЕЛ — форсированная жизненная ем-
кость легких; б^ТХ — тест с б-минутной ходьбой.
нологическом отделениях городской клинической больницы № 57 г. Москвы (клиническая база НИИ пульмонологии ФМБА России).
Пациенты. В исследовании принял участие 31 пациент, страдающий ХОБЛ III и IV степени тяжести (тяжелая и крайне тяжелая ХОБЛ, GOLD, 2008), в возрасте от 46 до 72 лет (средний возраст 64 ± 9 лет). Критерии включения: продолжительность
ХОБЛ не менее 12 мес, терапия ингаляционными глюкокортикостероидами в дозе от 750 до 1000 мкг в пересчете на бекломе-тазона дипропионат и в2-агонистами короткого действия, сохраненный интеллект (по мнению исследователей). Критерии
1-я группа (п=16)
Вводный
период
Визит О
2-я группа (п = 15)
Визит 1
Визит 2
4нед
Рис. 1. Дизайн исследования. Визиты 1, 2: исследование функции легких, 6-МТХ, MRC, СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1Р.
исключения: крайне тяжелая ХОБЛ с признаками утомления дыхательной мускулатуры и сопутствующие декомпенсирован-ные заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования. Всех пациентов, включенных в исследование, разделили на две группы. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, тяжести заболевания, стажу курения, функциональным показателям легких и уровню СРБ (табл. 1). В 1-й группе (n = 16) к проводимой терапии была добавлена физическая реабилитация; 2-я группа (n = 15) продолжала получать терапию согласно тяжести состояния.
Всем пациентам в начале исследования (на фоне стихающего обострения) выполнили спирометрию, бодиплетизмографию, диффузионный легочный тест, 6-МТХ, провели оценку одышки по шкале MRC, определили показатели системного воспаления (СРБ, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-ф) и уровень тестостерона в крови. Все исследования проводились повторно через 1 мес (рис. 1).
Методика физической реабилитации. Поскольку у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью невозможно достижение анаэробного порога, проведение стресс-теста было затруднено [14]. Поэтому толерантность к физической нагрузке исследовали при помощи стандартного 6-МТХ в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества. Тест проводили в коридоре длиной 42 м. Перед началом и в конце теста измеряли артериальное давление, частоту пульса, частоту дыхательных движений, сатурацию артериальной крови с помощью пульсок-симетра Onyx 9500 (Nonin, США), одышку по шкале Борг. Показателем физической толерантности служило расстояние, пройденное пациентом за 6 мин.
Программа физической реабилитации пациентов с ХОБЛ состояла из 26 ± 2 ежедневных занятия по 32 ± 13 мин в зависи-
Легочная реабилитация у больных ХОБЛ
мости от тяжести состояния на госпитальном и амбулаторном этапах.
Каждое занятие включало:
1) тренировку верхней группы мышц: упражнения с гантелями по 1,2 ± 0,3 кг, направленные на повышение выносливости мышц рук, плеч, груди, совместно с оптимизацией дыхательного цикла. Продолжительность тренировки 15 мин;
2) тренировку нижней группы мышц: ходьба по ровной поверхности, упражнения на тредмиле, упражнения с мячом. Для тренировки на тредмиле максимальную переносимость физической нагрузки рассчитывали по формуле: максимальная частота сердечных сокращений = 210 — (0,65 х возраст (годы)) — и брали 60% от предельного значения, учитывая индивидуальные особенности переносимости нагрузки [14]. На начальном этапе тренировки мощность нагрузки на тредмиле составляла
25,9 ± 12,5 Вт, или 9,5 ± 8,3 МЕТ (мл/мин/кг) (протокол Брюса, 1971 г.). Продолжительность тренировки на тред-миле 10 мин. Во время тренировки постепенно увеличивали мощность нагрузки и одновременно проводили оптимизацию дыхательного цикла;
3) тренировку дыхательной мускулатуры: создание сопротивления на выдохе при дыхании через неплотно сомкнутые губы во время физической нагрузки и диафрагмальное дыхание по 5 мин 3—4 раза во время занятий. Для тренировки инспиратор-ной и экспираторной мускулатуры использовали дыхательные тренажеры Threshold IMT и Threshold PEP (Respironics, США) соответственно. Данные тренажеры имеют пружинный клапан, который открывается только тогда, когда инспираторное или экспираторное давление, создаваемое пациентом, превышает напряжение пружины [15]. Тренировка инспираторных и экспираторных мышц позволяет активно использовать силу сокращения диафрагмы и мышц брюшной стенки, что приводит к улучшению вентиляционно-перфузионных отно-
шений, повышению оксигенации крови и уменьшению одышки. Тренировка на дыхательных тренажерах проводилась 3 раза в день по 5 мин с заданной нагрузкой;
4) упражнения с гимнастической палкой, гимнастическим мячом и ручным эспандером для оптимизации работы мелких и крупных суставов конечностей.
Все занятия проводились в аэробном режиме, что позволяло избежать утомления дыхательной и скелетной мускулатуры. Каждое занятие было разделено на 4 этапа. Сначала пациенты выполняли дыхательные упражнения (7 ± 3 мин), затем упражнения, направленные на тренировку силы и выносливости верхних групп мышц (15 ± ± 3 мин). После каждого упражнения проводилось диафрагмальное дыхание. Следующим этапом были упражнения, направленные на тренировку нижней группы мышц (15 ± 2 мин); после них также проводилось диафрагмальное дыхание. Последний этап тренировки включал в себя упражнения, направленные на улучшение функции крупных суставов и мелкой моторики (10 ± 5 мин), в конце которых также проводились дыхательные упражнения.
Исследование функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких. Спирометрия, бодиплетизмография и диффузионный легочный тест проводились по стандартной методике на аппарате Master Screen Body (Erich Jaeger, Германия) в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества и Европейского респираторного общества.
Исследование переносимости физической нагрузки. Для оценки динамики переносимости физической нагрузки и одышки использовали 6-МТХ и шкалу MRC.
Исследование маркеров системного воспаления и тестостерона проводилось в лаборатории иммунологии НИИ пульмонологии в начале и конце исследования (через 4 нед от начала) при помощи иммунофер-ментного анализа. Изучали следующие показатели: СРБ (мг/л, Хема), ИЛ-6, ИЛ-10
Таблица 2. Изменение функции легких и толерантности к физической нагрузке на фоне физической реабилитации в течение 4 нед
Показатель Группа реабилитации Группа сравнения
визит 1 визит 2 визит 1 визит 2
ОФВ1, % от должного 33,8 ± 16,2 39,5 ± 17,5*** 36,4 ± 11,0 38,8 ± 18,8
ОФВ1/ФЖЕЛ, % 38,8 ± 15,0 42,8 ± 14,6* 39,2 ± 9,4 41,3 ± 3,0
ФОЕ, % от должного 157,6 ± 84,4 143,0 ± 76,6** 154,0 ± 68,0 152,6 ± 65,8
ООЛ, % от должного 186,9 ± 98,0 156,5 ± 80,5* 195,2 ± 90,9 179,6 ± 110,0*
ОЕЛ, % от должного 109,3 ± 54,2 104,8 ± 52,4 125,0 ± 45,6 120,2 ± 58,6
Одышка, баллы 4,1 ± 1,4 3,1 ± 1,3*** 4,1 ± 1,1 3,8 ± 1,2
6-МТХ, м 266,7 ± 215,4 354,8 ± 257,8*** 266,3 ± 177,3 293,3 ± 205,0
Обозначения: ОЕЛ - общая емкость легких; ООЛ - остаточный объем легких; ФОЕ - функциональная остаточная емкость легких.
Примечание: достоверность между показателями на визитах 1 и 2 в каждой группе: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** -р < 0,001.
(пкг/мл, РгоСоп), ФНО-а (пкг/мл, РгоСоп), тестостерон (нмоль/л).
Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы БіагіБгіса 6.0 для Windows. Рассчитывали средние величины и 95% доверительный интервал, для непараметрических показателей - медиану и межквартильный размах. Для сравнения данных между группами использовали 1-критерий Стьюдента, для непараметрических показателей -и-критерий Манна-Уитни. Корреляцион-
90
80
70
60
ю 50
и
§ 40 30 20 10 0
и
«
и
£
8
Группа Группа
физической сравнения
реабилитации
Рис. 2. Изменение показателей 6-МТХ на фоне физической реабилитации в течение 4 нед.
* - р < 0,001.
ньш анализ выполнен при помощи метода Спирмена.
Результаты
Изменение толерантности к физической нагрузке. В группе с физической реабилитацией наблюдалось достоверное увеличение показателей 6-МТХ на 80,75 ± 68,50 м (р < 0,001) по сравнению с показателями в группе, получавшей только медикаментозную терапию, где прирост составил 27,6 ± ± 15,7 м (табл. 2, рис. 2).
В группе с физической реабилитацией также отмечено достоверное уменьшение одышки (с 4,1 ± 1,4 до 3,1 ± 1,3 балла, р < < 0,001). В группе контроля изменения были недостоверными (с 4,1 ± 1,1 до 3,8 ± ±1,2 балла). В группе с физической реабилитацией мощность нагрузки на тредмиле увеличилась с 25,9 ± 12,5 до 65,8 ± 33,1 Вт (с 9,5 ± 8,3 до 28,7 ± 6,8 МЕТ, р < 0,01).
Изменение показателей легочной функции. В группе с физической реабилитацией отмечено увеличение ОФВх на 12,8 ± 8,0% (р < 0,001), тогда как в группе с традиционной медикаментозной терапией — только на 5,6 ± 3,9% (р < 0,001). Более выраженное увеличение ОФВх/ФЖЕЛ также наблюдалось в группе с физической реабилитацией
Легочная реабилитация у больных ХОИЛ
250 г
си
« 200
«1І
I
о
к
*
о
150
100
50
0
ФОЕ1
ФОЕ2 ООЛ1
ООЛ2 ОЕЛ1 ОЕЛ2 ОФВ! ОФВ,/ФЖЕЛ
Группа физической реабилитации ■ Группа сравнения
Рис. 3. Изменение функциональных показателей легких за 4 нед. 1 — визит 1, 2 — визит 2. * — р < < 0,05, ** - р < 0,001.
(6,7 ± 5,2%, р < 0,001) по сравнению с группой контроля (2,8 ± 3,1%, р < 0,001) (см. табл. 2, рис. 3).
Кроме того, в группе с физической реабилитацией отмечено достоверное уменьшение таких показателей легочной функции, как ФОЕ (со 157,6 ± 84,4 до 143,0 ± ± 76,6%, ДФОЕ 14,6%; р < 0,01) и ООЛ (со
186,9 ± 98,0% до 156,5 ± 80,5%, ДООЛ 30,4%; р < 0,05). В контрольной группе отмечено достоверное уменьшение только ООЛ (со 195,2 ± 90,9 до 179,6 ± 110,0%, ДООЛ 15,6%; р < 0,05), однако результат был значительно хуже, чем в группе реабилитации. Что касается такого показателя, как ОЕЛ, то достоверных изменений ни в той ни в другой группе не выявлено (см. табл. 2, рис. 3).
Изменение показателей системного воспаления и тестостерона. За 4 нед проведения физической реабилитации отмечено достоверное уменьшение уровня таких маркеров системного воспаления, как СРБ (на 8,1 ± 7,6 мг/л; р < 0,01) и ИЛ-6 (на 8,3 ± ± 4,4 пкг/мл; р < 0,05); уровень ИЛ-10 уменьшился на 4,1 ± 4,2 пкг/мл, однако уменьшение было недостоверным (р < 0, 16).
Уровень тестостерона на фоне физической тренировки достоверно увеличился на 0,79 ± 0,32 пмоль/л (р < 0,001) (рис. 4).
В группе, получавшей только медикаментозную терапию, отмечено достоверное увеличение содержания СРБ (на 3,6 ± ±3,6 мг/л; р < 0,05) и уменьшение — ИЛ-6 (на 4,5 ± 3,7 пкг/мл; р < 0,05). Снижение уровня ИЛ-ір на 7,4 ± 6,8 пкг/л носило недостоверный характер. Что касается ФНО-а, то достоверных изменений получить не удалось, так как повышение уровня
п м &
> о 15
Д __А
О —т* . си
К-8 -10
_ *
Ідил-6 4.ДИЛ-1
ІДСРБ ■ ■ Тдте
I
ТДТестостерон
Группа физической реабилитации ■ Группа сравнения
Рис. 4. Изменение уровня маркеров системного воспаления и тестостерона за 4 нед.
данного маркера отмечено только у 4 пациентов: у 3 — в группе реабилитации и у 1 — в группе контроля. Однако в группе реабилитации на фоне физической тренировки у этих пациентов наблюдалось уменьшение уровня ФНО-а.
Обсуждение
Представленное проспективное открытое сравнительное нерандомизированное исследование было направлено на оценку влияния методов физической реабилитации на функциональный статус пациентов с ХОБЛ и показатели системного воспаления.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что использование методов физической реабилитации позволяет улучшить показатели функции легких и уменьшить гиперинфляцию за счет тренировки дыхательной мускулатуры. Тренировка инспи-раторных мышц, при которой активно используется сила сокращения диафрагмы и мышц брюшной стенки, улучшает вен-тиляционно-перфузионные отношения, повышает оксигенацию крови и уменьшает одышку. Напряжение экспираторных мышц способствует увеличению скорости потока выдыхаемого воздуха, что обеспечивает уменьшение гиперинфляции при физической нагрузке и улучшение дренирующей функции бронхиального дерева.
Применение методов физической реабилитации также увеличивает толерантность пациентов к физической нагрузке (о чем
свидетельствуют данные 6-МТХ и тренировок на тредмиле) и уменьшает одышку.
Показано, что физические тренировки способны уменьшать уровень маркеров системного воспаления в крови пациентов с ХОБЛ по сравнению с показателями контрольной группы. Механизм такого изменения не совсем ясен, однако фактически можно говорить о противовоспалительном эффекте физических тренировок.
Известно, что у пациентов с ХОБЛ часто встречается гипогонадизм. В нашем исследовании у пациентов с ХОБЛ также отмечалось снижение уровня тестостерона, причем у тех, кто соглашался пройти курс реабилитации, он был выше. По-видимому, чрезвычайно низкий уровень тестостерона может быть препятствием для выполнения физической нагрузки. Физическая нагрузка в группе исследования достоверно повышала уровень тестостерона.
Заключение
Физические тренировки являются универсальным методом, направленным на различные звенья патогенеза системных эффектов ХОБЛ, что подтверждает необходимость проведения реабилитационных мероприятий у всех пациентов с клинически значимым течением заболевания.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
How Pulmonary Rehabilitation Influences Markers of Systemic Inflammation and Testosterone in Patients with COPD
N.N. Mescheryakova, A.S. Belevsky, A.V. Chernyak, and Yu.S. Lebedin
Pulmonary rehabilitation plays important role in the treatment of patients with COPD. The study conducted at Federal State Institution Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical Biological Agency (Russia, Moscow) aimed to assess how training influenced markers of systemic inflammation and testosterone in patients with COPD. The study included 31 patients with severe and very severe COPD. 16 patients were administered drug therapy and physical rehabilitation and 15 patients were administered only drug therapy. The first group showed an improvement in 6-MWT by 80 m, FEV1 by 13%, equilibrium capacity by 14%, residual volume by 30%, markers of systemic inflammation, and testosterone level. In the second group the parameters did not change or changed insignificantly.
Key words: COPD, physical rehabilitation, markers of systemic inflammation, testosterone.
