CC BY
4Холестатические поражения печени у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (по результатам анализа регистра больных в Новосибирске)
Ю.А.Кулыгина1, М.Ф.Осипенко1, М.И.Скалинская1, Е.Ю.Валуйских2, И.О.Светлова2
'ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России;
2ФГБУ НИИ физиологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, Новосибирск
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) объединяют группу заболеваний - язвенный колит, болезнь Крона, неклассифицируемый колит, которые характеризуются хроническим, рецидивирующим иммунно-опосредованным воспалением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Заболевания поражают преимущественно лиц молодого возраста (возраст заболевших колеблется от 20 до 40 лет) [4]. Распространенность ВЗК в разных регионах мира различна, но практически везде характеризуется значительным приростом заболевших в последние годы [2]. В нашей стране высока частота тяжелых осложненных форм ВЗК с высокой летальностью, что связано с поздней диагностикой заболевания. Согласно мировой статистике диагноз язвенного колита (ЯК) в течение первого года болезни устанавливают только в 25% случаев, в остальных случаях диагноз устанавливается на протяжении 3-12 лет от начала клинических симптомов [11]. Аналогична закономерность и для других форм ВЗК.
Для ВЗК характерны и внекишечные проявления с поражением многих органов, которые встречаются у 21-47% пациентов [15, 16, 29]. Внимание на поражение гепатобилиарной системы у больных ВЗК впервые было обращено еще в XIX в., когда была описана большая «жирная печень» у больного, умершего от ЯК [8].
Частота поражения печени при ВЗК колеблется от 2 до 95%, что объясняется разным подбором исследуемых групп больных и использованием разных методов исследования [8, 17, 32, 34]. Наиболее часто встречаются: первичный склерозирующий холангит (ПСХ), аутоиммунный гепатит (АИГ), жировая дистрофия печени и желчнокаменная болезнь [6].
Нами был проведен анализ 969 больных, входящих в регистр больных ВЗК в г. Новосибирске, с целью изучения частоты, структуры холестатических заболеваний печени у больных ВЗК. Из них 529 страдали ЯК, у 401 была диагностирована болезнь Крона, 39 больных наблюдались с недифференцированным колитом. Критериями синдрома холестаза явились повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глютамил-транспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови, гиперби-лирубинемия.
У больных ВЗК в 7,8% (п=76) случаев был выявлен синдром холестаза. Из них в 41% случаев выявлено вирусное поражение печени, с равной частотой поражающее больных как при болезни Крона, так и при ЯК.
В 59% случаев было выявлено поражение печени у больных ВЗК при отсутствии вирусного генеза поражения печени у пациентов в возрасте от 19 до 82 лет (средний возраст 41,3±2,5 года).
Одной из наиболее частых причин холестаза является ПСХ. Согласно данным литературы частота ПСХ у больных ВЗК составляет от 1,4 до 7,5% [31, 35, 38, 39]. С другой стороны, от 70 до 90% больных ПСХ страдают ВЗК (в 50-70% случаев ПСХ сочетается с ЯК, в 10-12% - с бо-
лезнью Крона) и только в 10-25% случаев встречается изолированный вариант ПСХ [25]. Преобладают мужчины; средний возраст пациентов с ВЗК, у которых диагностируется ПСХ, составляет 40 лет [11, 26, 28, 31, 40].
Нами ПСХ был верифицирован у 16 пациентов, входящих в регистр, что составляет 21% больных ВЗК с верифицированным синдромом холестаза (средний возраст 39±7,1 года). ПСХ - это хроническое прогрессирующее заболевание, при котором отмечается скле-розирующее воспаление внутри- и внепеченочных желчных протоков. При ПСХ возникают стенозы, стриктуры и пристеночные расширения желчных протоков (в виде «нитки жемчуга»), которые служат причиной развития других осложнений. Связь ПСХ, впервые описанного как самостоятельная клиническая форма в 1924 г., с ВЗК была выявлена в 1965 г. Полученные в последние годы результаты позволяют сделать вывод, что, несмотря на отчетливую клиническую ассоциацию между ПСХ и ВЗК, иммуногенетические связи между обоими заболеваниями неясны [3]. Нами было выявлено, что в 71,4% случаев у больных ПСХ был обнаружен ЯК, при котором преобладало тотальное поражение толстой кишки (70%).
Ниже приводим клинический случай сочетания ВЗК и ПСХ.
Клинический случай 1
В ноябре 2005 г. у девочки в возрасте 11 лет впервые на фоне полного здоровья появился кашицеобразный стул до 3-4 раз в день с примесью слизи и крови. Она была госпитализирована в педиатрическое отделение по месту жительства, где выставлен диагноз «дискинезия желчевыводящих путей». В январе 2006 г. появились иктеричность склер, кожи, темный цвет мочи. Госпитализирована в инфекционную больницу. При обследовании выявлен синдром цитолиза (повышение трансаминаз до 10 норм), синдром холестаза (повышение ГГТП до 10 норм, ЩФ до 2 норм), гипер-билирубинемия. Высказано предположение о первичном билиарном циррозе. В августе 2006 г. участился стул до 7-8 раз в день. При проведении колоноскопии выявлены признаки ВЗК минимальной степени активности и высказано предположение о наличии у больной болезни Крона.
В дальнейшем на протяжении нескольких лет проводилась дифференциальная диагностика между разными формами ВЗК и причинами холестатического поражения печени.
При многократных эндоскопических исследованиях толстой кишки выявлены признаки воспалительного поражения толстой кишки с тотальным поражением от минимальной до умеренной активности, с признаками, характерными для ЯК (непрерывный характер поражения, вовлечение прямой кишки и др.). При морфологическом исследовании подтвердились признаки
60 | CONSILIUM МЕО1СиМ | 2014 | ТОМ 16 | № 8 | www.con-med.ru |
хронического тотального непрерывного воспаления, подтверждающие ЯК. При видеокапсульной эндоскопии признаков поражения тонкой кишки не было выявлено. Неоднократно выявлялось повышение каль-протектина с максимальными значениями до 6 норм. Многократно в динамике определялись положительные титры антинейтрофильных аутоантител p-ANCA.
В динамике постоянного многолетнего наблюдения и обследования выявлены признаки ПСХ.
В биохимическом анализе крови выявлялся синдром цитолиза (с повышением аланинаминотрансферазы до 9 норм, аспартатаминотрансферазы до 6 норм), синдром холестаза (с повышением ГГТП до 9 норм, ЩФ до 4 норм), гипербилирубинемия (за счет связанной и свободной фракций). Вирусное поражение печени было полностью исключено.
При ультразвуковом исследовании, компьютерной томографии и сцинтиграфии печени выявлены признаки цирротической трансформации печеночной паренхимы, синдром портальной гипертензии. При проведении гепатобилисцинтиграфии выявлено снижение накопительно-выделительной функции печени и желчевыводящих путей.
Трижды проводилась пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании обнаружены морфологические изменения, в большей степени соответствующие диагнозу ПСХ с поражением мелких протоков. Индекс склероза по Desmet 3-4 балла (выраженный с началом формирования цирроза).
При эндоскопическом исследовании верхних отделов ЖКТ выявлены признаки усиления венозного рисунка нижней трети пищевода.
Неоднократное исследование антинуклеарных аутоантител - ANA, аутоантител к растворимому печеночному антигену - SLA, антител к гладкой мускулатуре -SMA, антител к микросомам печени и почек - LKM, ан-тимитохондриальных антител - AMA дало отрицательный результат, что позволило исключить некоторые другие причины холестаза (АИГ, первичный билиар-ный цирроз).
При магнитно-резонансной ретроградной холан-гиопанкреатографии выявлены деформация билиар-ного тракта, диспропорциональность сегментов печени, деформация хвостатой доли, узловатость структуры паренхимы печени, гепатоспленомегалия, увеличение диаметра воротной (14 мм) и селезеночной вены (15 мм).
При фиброэластометрии от 2012 г. определена плотность печени 11-14,8 кПа, что соответствует F3-F4 по системе METAVIR. В настоящее время диагноз следующий:
• ВЗК: ЯК, дебют от 2005 г., тотальное поражение толстой кишки, тяжелое течение, ремиссия с 2012 г. на фоне приема 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) 4,0 г/сут и азатиоприна 150 мг/сут;
• цирроз печени в исходе ПСХ, прогностический класс по Чайлд-Пью В, А1, F4. Синдром портальной гипер-тензии. Синдром печеночно-клеточной недостаточности (геморрагический синдром). Синдром печеночной энцефалопатии латентный.
Учитывая данные клиники, результатов лаборатор-но-инструментальных исследований, а также морфологического исследования с 2008 по 2009 г., была назначена терапия системными глюкокортикостерои-дами (Метипред) в дозе 1 мг/кг/сут. С целью поддерживающей терапии с 2008 г. пациентка принимает: азатиоприн 2,5 мг/кг/сут, препараты 5-АСК 4,0 г/сут, урсодезоксихолиевой кислоты в дозе 15 мг/кг/сут.
В результате лечения наблюдалось улучшение общего самочувствия, отмечено снижение активности трансаминаз, нормализация показателей холестаза, в связи с чем системные глюкокортикостероиды были отменены. Эпизод повышения активности в 2010 г. с
повышением трансаминаз до 9 норм, повышением ЩФ до 4 и ГГТП до 5 норм в течение 5 мес привел к необходимости добавить к базисной терапии будесонид в дозе 9 мг/сут, что привело к нормализации функциональных проб печени и, как следствие, отмене будесонида через 6 мес.
С начала 2012 г. по настоящее время у 20-летней пациентки: стул регулярный, оформленный без патологических примесей, периодически иктеричность склер и кожи. При обследовании периодически отмечается незначительный синдром цитолиза, умеренный синдром холестаза с повышением ЩФ и ГГТП до 3 норм, изредка уровень билирубина повышается до 1,5 нормы.
Учитывая стадию процесса в печени и прогноз, пациентка поставлена в лист ожидания трансплантации печени в феврале 2013 г.
Таким образом, данное наблюдение демонстрирует характерное сочетание ЯК и ПСХ. Дебют заболевания в детском возрасте сопровождался практически одновременным появлениям патологии кишечника и печени.
Другой формой внекишечного поражения печени при ВЗК является АИГ, который среди пациентов нашего регистра был обнаружен у 6 больных. Средний возраст пациентов составил 40,50±14,14 года. В 3 случаях АИГ был выявлен у пациентов с ЯК и в 3 случаях - при болезни Крона.
По данным литературы, частота лекарственного гепатита у пациентов с ВЗК составляет в среднем 2,6% [24]. Исследования показали, что разные препараты могут вызвать поражение печени. Так, компонент 5-АСК препарата сульфасалазина может вызвать как острый, так и хронический гепатит, который может возникнуть в любое время от 6 дней до 1 года от начала приема препарата [22, 25, 30, 33, 41].
Анализ нашего регистра показал, что в 9% случаях выявлен лекарственный гепатит; средний возраст больных составляет 51,7±5,4 года; преобладают женщины. В 36% случаях установлено, что лекарственное поражение было вызвано приемом азатиоприна, в 24% - приемом сульфасалазина, в 40% случаях четкую связь с конкретным препаратом установить не удалось, учитывая комбинированную терапию у пациентов. Во всех случаях наблюдалось улучшение клинико-ла-бораторной картины после отмены препарата.
Наглядный пример ВЗК и лекарственного поражения печени приводится ниже.
Клиническийслучай 2
Пациентка с раннего детства страдала рецидивирующей крапивницей, множественной лекарственной аллергией.
Дебют заболевания возник в 16 лет. После приема комбинированного комплекса поливитаминов появились жидкий стул до 3 раз в сутки без патологических примесей, крапивница. Обнаружен лямблиоз, по поводу которого проведена противопаразитарная терапия. Несмотря на это, кишечная симптоматика усугублялась (стул до 7-12 раз в день без слизи и крови). В 18 лет была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение, где при обследовании в общеклинических анализах выявлены анемия средней степени тяжести, синдром лабораторного воспаления. При проведении ко-лоноскопии выявлено тотальное непрерывное поражение толстой кишки средней степени тяжести, что подтверждено и морфологическим исследованием. Поставлен диагноз: ЯК, дебют с 2002 г., тотальное поражение толстой кишки средней степени тяжести.
Назначен сульфасалазин в дозе 2,5 г/сут. На фоне терапии в первые 6-7 дней наступило кратковременное улучшение, но неожиданно стул участился до 20 раз в сутки с примесью крови, появились тошнота и периоди-
| www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 8 | 61
ческая рвота, что было расценено как реакция на сульфа-салазин. Отмена препарата привела к исчезновению перечисленных симптомов. В этом же году пациентка повторно госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение, где диагноз ЯК был подтвержден. Пациентке назначены системные глюкокортикостероиды (предни-золон), приведшие к улучшению состояния. Пациентка длительно бесконтрольно самостоятельно принимала преднизолон в дозе 2 5 мг/сут, что привело к развитию у нее лекарственного кушингоидного синдрома.
В возрасте 20 лет при обращении за консультативной помощью с учетом непереносимости сульфасала-зина и наличия стероидозависимости в качестве базисного препарата назначен азатиоприн. На 10-й день приема азатиоприна в дозе 25 мг/сут отмечено повышение трансаминаз до 5 норм и ГГТП до 10 норм. Пациентке было произведено генотипирование по тио-пурин S-метилтрансферазе (ТРМТ). Полиморфизма гена ТРМТ не выявлено, что не позволило расценить реакцию на азатиоприн как фармакологический ответ в результате аллельного варианта гена, кодирующего биотрансформации азатиоприна и 6-меркаптопурина.
После отмены азатиоприна через 1 мес лабораторные показатели нормализовались. Ситуация была расценена как острый лекарственный гепатит на азатиоприн.
В настоящее время больная получает терапию 5-АСК и антибактерильные препараты в качестве базисной.
Диагноз следующий - ВЗК: болезнь Крона, дебют с 2002 г., тотальное поражение толстой кишки, воспали-тельно-инфильтративная форма, непрерывно рецидивирующее течение. Стероидозависимость. Непереносимость сульфасалазина. Острый лекарственный гепатит на азатиоприн от 2008 г. Удается поддерживать состояние неполной ремиссии. Рассматривается вопрос о назначении больной антицитокиновой терапии.
При анализе регистра в 2 случаях выявлен холестаз как проявление overlap-синдрома (ПСХ/АИГ). В одном случае у мужчины 53 лет с ЯК средней степени тяжести с тотальным поражением толстой кишки. Во втором - у женщины 22 лет с болезнью Крона средней степени тяжести. По данным литературы, частота выявления признаков АИГ у больных ПСХ составляет 1,4-8%, а признаков ПСХ у больных АИГ - 6%. Больным АИГ/ПСХ перекрестом свойственна частая ассоциация с ВЗК [36].
Не всегда легко установить причину холестаза у больных, в том числе и с ВЗК. Так, в настоящее время анализ регистра показал, что в 24% случаев холестаза его происхождение остается невыясненным.
Заключение
1. Поражение печени разного генеза - нередкая внеки-шечная проблема у больных ВЗК.
2. Частота холестатического поражения печени разного генеза составляет 7,8%.
3. Почти у 1/4 больных выяснение причин холестаза представляет объективные трудности и требует динамического наблюдения, тщательного анализа и последовательной неодновременной замены лекарственной терапии для возможности установления связи симптомов с конкретным лекарственным препаратом, а также мониторирования показателей функциональных проб печени при назначении новых препаратов.
Список использованной литературы
1.Белоусова ЕА. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: Триада, 2002; с. 128.
2. Воробьев ГИ., Халиф ИЛ. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош, 2008; с. 400.
3.Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. Пер. с нем. АШептулин. М, 2005; с. 18-176.
4. ШерлокШ., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство. Пер. с англ. под ред. ЗГАпросиной, НАМухина. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999; с. 309-18.
5- Белоусова ЕА. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона. Фарматека. 2013; 14:34-43. 6. Бурневич Э, Авдеев В. Поражение печени при язвенном колите и болезни Крона.Врач.2005; 7:27-9.
7-Валуйских ЕЮ, Светлова И.О., Курилович СА. и др. Клинико-генетиче-ские аспекты воспалительных заболеваний кишечника. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.2008; 18 (6): 68-75.
8. Григорьева ГА, Мешалкина НЮ. О проблеме системных проявлений воспалительных заболеваний кишечника. Фарматека. 2011; 15:44-9.
9.Ливзан МА, Макейкина МА. Прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита. Эксперим. и клин, гастроэнтерология. 2013; 8:17-23.
10. Надинская М.Ю. Заболевания печени, протекающие с синдромом внутрипеченочного холестаза. Cons. Med.. 2001; 6:286-92.
11. Никулина ИВ, ЗлаткинаАР, Белоусова ЕА. и др. Оценка клинико-эпи-демиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997; 2: 67-71.
12. Охлобыстина О.З., Шифрин О.С., Андросова Л.Н. и др. Современные подходы к диагностике и лечению язвенного колита. Фарматека. 2014;
2: 66-71.
13.Яковенко ЭП, Григорьев ПЯ., Агафонова НА, Яковенко АВ. Внутри-печеночный холестаз - от патогенеза к лечению. Практ. врач. 1998; 13:20-3.
14. Bargiggia S, Maconi G, Elli M е1 al. Sonographic prevalence of liver steatosis and biliary tract stones in patients with inflammatory bowel disease: study of 511 subjects at a single center. J Clin Gastroenterol2003; 36 (5): 417-20.
15. Bernstein CN, BlanchardJF, Rawsthorne P et al. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol2001; 96:1116-22.
16. Bernstein CN, Wajda A, BlanchardJF. The clustering of other chronic inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Ga-stroenterology 2005; 129: 827-36.
17. Broome U, Bergquist А. Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon cancer. SeminLiverDis 2006; 26 (1): 31-41.
18. Chapman RW, Marborgh BA, Rhodes JM et al. Primary sclerosing cholangitis: a review of its clinical features, cholangiography, and hepatic histology. Gut 1980; 21 (10): 870-7.
19. Cuffari C, Theoret Y, Latour S, Seidman G. 6-Mercaptopurine metabolism in Crohn's disease: correlation with efficacy and toxicity. Gut 1996; 39 (3): 401-6.
20. Daniel F, CadranelJF, Seksik P et al. Azathioprine induced nodular regenerative hyperplasia in IBDpatients. Gastroenterol Clin Biol2005; 29 (5): 600-3.
21. de DombalFT, Goldie W, Watts JMcK, Goligher JC. Hepatic histological changes in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1966; 1:220-7.
22. Deltenre P, Berson A, Marcellin P et al. Mesalazine (5-aminosalicylic acid) induced chronic hepatitis. Gut 1999; 44 (6): 886-8.
23. Dubinsky MC, Yang H, Hassard PV et al. 6-MP metabolite profiles provide a biochemical explanationfor 6-MP resistance in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002; 122 (4): 904-1524. Gisbert JP, Luna M, Gonzalez-Lama Yet al. Liver injury in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 786 patients. Inflamm Bowel Dis 2007; 13 (9): 1106-14.
25. Hautekeete ML, Bourgeois N, Potvin P et al. Hypersensitivity with hepatotoxi-city to mesalazine after hypersensitivity to sulfasalazine. Gastroenterology 1992; 103 (6): 1925-726. Karlsen TH, Schrumpf E, Boberg KM. Update on primary sclerosing cholangitis. Dig Liver Disease 2010; 42:390-400.
2 7. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: Epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med
2010; 42:97-114.
28. Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995; 332 (14): 924-33.
29. MendozaJL, Lana R, Taxonera C et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease: differences between Crohn's disease and ulcerative colitis. Med Clin (Barc) 2005; 125:297-300.
30. Nahon S, CadranelJF, Chazouilleres O et al. Liver and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin Biol 2009; 33 (5): 370-81.
31. Navaneethan U, Shen B. Hepatopancreatobiliary manifestations and complications associated with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010; 16 (9): 1598-61932. Olsson R, Danielsson A, Jarnerot G et al. Prevalence of primary sclerosing cholangitis in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1991; 100 (5 Pt 1): 1319-23.
33. RachmilewitzD, Barbier F, Defrance P et al. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. Br Med J1989; 298 (6666): 82-6.
34. Raj V, Lichtenstein DR. Hepatobiliary manifestations of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28 (2): 491-513.
35- Rasmussen HH, FallingborgJF, Mortensen PB et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn's disease. Scand JGastroenterol 1997; 32 (6): 604-10.
36.RicartE, Panaccione R, LoftusEV Jr et al. Autoimmune disorders and extraintestinal manifestations in first-degree familial and sporadic inflammatory bowel disease: a case-control study. Inflamm Bowel Dis 2004;
10:207-14-
37.Rojas-FeriaM, CastroM, SuarezE et al.Hepatobiliary manifestation in inflammatory bowel disease: The gut, the drugs and the liver. WorldJ Gastroenterol 2013; 19 (42): 7327-40.
38. Schrumpf E, Elgjo K, Fausa O et al. Sclerosing cholangitis in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1980; 15 (6): 689-97.
39- Shepherd HA, Selby WS, Chapman RW et al. Ulcerative colitis and persistent liver dysfunction QJMed 1983; 52 (208): 503-1340. Smith M, Loe S. Sclerosing cholangitis: review of recent case reports and associated diseases and four new cases. Am J Surg 1965; 110:239-46. 41. Stoschus B, Meybehm M, Spengler U et al. Cholestasis associated with mesa-lazine therapy in a patient with Crohn's disease. J Hepatol 1997; 26 (2): 425-8.
62 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 8 | www.con-med.ru |
