CC BY
24
Клинические исследования и опыт в онкологии
© О.В. Пикин, А.Х. Трахтенберг, А.С. Картовещенко, А.А. Потапов, А.М. Зайцев, В.А. Глушко, К.И. Колбанов, Д.А. Вурсол, М.И. Куржупов, 2013
УДК 616.24-006.6-089
хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого с солитарным метастазом в головном мозге: результаты и прогноз
О.В. Пикин1, А.Х. Трахтенберг1, А.С. Картовещенко1, А.А. Потапов2, А.М. Зайцев1, В.А. Глушко1, К.И. Колбанов1, Д.А. Вурсол1, М.И. Куржупов1
1 ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена» Минздрава России
2 ФГБУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН», г. Москва, Россия
surgical treatment of non-small cell lung cancer patients with brain metastasis: results and prognosis
O.V. Pikin1, A.Kh. Trakhtenberg1, A.S. Kartoveshchenko1, A.A. Potapov2, A.M. Zaytsev1, V.A. Glushko1, K.I. Kolbanov1, D.A. Vursol1, M.I. Kurzhupov1
1 P. A. Herzen Moscow Cancer Research Institute
2 N. N. Burdenko Research Institute of Neurosurgery, RAMS, Moscow, Russia
реферат. цель: изучить эффективность хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с метастазами в головном мозге, а также определить показания к данному методу и основные прогностические факторы. Материалы и методы: Представлен опыт лечения 82 больных НМРЛ с резектабельным метастазом в головном мозге. Средний возраст больных составил 59,6 года. Преобладали пациенты мужского пола — 82,9% (68 больных). У 58 (70,7%) верифицирована аденокарцинома. Во всех случаях первичная опухоль в легком совпадала по гистологической структуре с метастатическим очагом в головном мозге. У 61 больного метастазы в головном мозге выявлены метахронно с первичной опухолью в легком, у 21 — синхронно. К метахронным относили метастазы, диагностированные спустя более 6 мес. после проведения операции на легком. Всем больным в группе с синхронными метастазами, за исключением одного, которому операцию на головном мозге выполнили одномоментно, на первом этапе выполняли удаление метастаза из головного мозга, через 4—6 недель — операцию на легком.
результаты: Общая 1, 3- и 5-летняя выживаемость после удаления метастазов в головном мозге составила 52%, 29% и 25,6% соответственно. Медиана выживаемости — 38 мес. Основными прогностическими факторами являются: состояние внутригрудных лимфатических узлов, синхронные и метахронные выявления метастаза в головном мозге. Вывод: Удаление первичной опухоли легкого и резектабельного метастаза в головном мозге у больных НМРЛ улучшает отдаленные результаты лечения.
Ключевые слова: рак легкого, метастаз в головном мозге, хирургическое лечение.
Abstract. Purpose: to study the effectiveness of surgical treatment in NSCLC patients with brain metastasis, and to determine indications for the method and main prognostic factors.
Materials and methods: Treatment experience of 82 patients with resectable NSCLC and brain metastasis is presented. Average age was 59,6 years. Male patients were prevalent — 82,9% (68 patients). Adenocarcinoma was verified in 58 patients (70,7%). Histological structure of tumor in the lung was similar to one of the metastatic lesion in the brain in all cases. In 61 patient brain metastasis were diagnosed metachronously to primary lung tumor, in 21 patients — synchronously. Brain metastasis diagnosed more than 6 month after surgery on lungs were determined as metachronic. All the patients in the group with synchronous metastasis, except for one, who's brain surgery was performed simultaneously, the first step was performed by brain metastasis removal, 4—6 weeks later pulmonary surgery was performed.
Results: Overall 1, 3- and 5-year survival after removal of brain metastasis criterea was 52%, 29% and 25,6% respectively. Median survival — 38 month. The main prognostic factors include status ofintrathoracic lymph nodes, synchronous and metachronous brain metastasis.
Conclusion: Removing primary lung tumor and resectable brain metastasis in patients with NSCLC improves long-term outcomes.
Key words: lung cancer, brain metastasis, surgical treatment.
Введение
Проблема борьбы со злокачественными новообразованиями остается одной из приоритетных для современного общества. По прогнозам ВОЗ за 1999—2020 гг. заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний во всем мире возрастет в 2 раза: с 10 до 20 млн заболевших и с 6 до 12 млн регистрируемых летальных случаев. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) занимает лидирующую позицию в структуре заболеваемости злокачественными опухолями трахеи, бронхов и легкого. Отдаленные метастазы при первичном обследовании диагностируют у 48% больных [1, 2, 3]. У 20% больных НМРЛ выявляют метастазы в головном мозге при первичном обследовании, динамическом наблюдении после лечения [7, 10, 11, 13].
Основным методом выявления бессимптомных метастазов в головном мозге является магниторезо-нансная томография (МРТ) [18].
Прогноз при выявлении метастазов в головном мозге после хирургического лечения больных НМРЛ неблагоприятный. Обычно применяют облучение всего головного мозга, которое часто сопровождается побочными эффектами в виде сонливости, головной боли, деменции, а также низкими показателями выживаемости, не превышающей 3—6 мес. [8, 9, 12, 14, 15].
При стереотаксической радиохирургии действие малых доз излучения на метастатический очаг не вызывает таких побочных реакций, как при облучении всего головного мозга. При воздействии на очаги не более 2—3 см и отсутствии перифокального отека эффективность методики составляет 50% [5, 16, 17].
Публикаций, посвященных хирургическому методу в лечении больных НМРЛ с метастазом в головном мозге, в отечественной литературе мало.
Одномоментное выявление солитарного метастаза в головном мозге у больных с резектабельны-ми формами НМРЛ в последние годы не является абсолютным противопоказанием к хирургическому лечению, особенно в сочетании с лучевой или лекарственной противоопухолевой терапией [2]. При выраженной неврологической симптоматике на первом этапе проводят операцию по удалению метастаза, на втором — операцию на легком [3, 7]. Перспективным представляется комбинация хирургического лечения больных НМРЛ с метастазами в головной мозг с химиотерапией (тенипозид, цисплатин, топотекан, эрлотиниб, генетиниб, икотиниб), показатели пят-
илетней выживаемости составляют, по данным различных исследователей, 10—16,7% [8, 9, 13, 19].
Целью нашего исследования было изучить эффективность хирургического лечения больных НМРЛ с метастазом в головном мозге, определить показания к его выполнению и основные прогностические факторы.
Материалы и методы
МНИОИ им П.А. Герцена совместно с НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко располагают опытом лечения 82 больных с резектабельным НМРЛ и метастазом в головном мозге. Средний возраст больных составил 59,6 года. Преобладали пациенты мужского пола — 82,9%.
Всем больным выполняли: КТ органов грудной клетки, МРТ головного мозга, УЗИ грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, фибробронхоскопию, сканирование костей скелета.
Аденокарцинома была у 58 (70,7%) больных, плоскоклеточный рак — у 20 (24,4%) и диморфный рак — у 4 (4,8%). Во всех наблюдениях гистологическая структура первичной опухоли в легком и метастатического очага в головном мозге была одинаковой.
У 61 (74,4%) больного метастазы в головном мозге выявлены метахронно с первичной опухолью в легком (IV стадия), у 21 — в различные сроки после операции на легком.
Всем больным в группе с синхронными метастазами, за исключением одного (операцию на головном мозге выполнили одномоментно), на первом этапе удаляли метастаз головного мозга, через 4—6 недель — операцию на легком. Лобэктомия выполнена у 16 (76,1%) , пневмонэктомия — у 3 (14,3%), субло-барная резекция — у 2 (9,5%) больных.
В группе больных с метахронно выявленными метастазами интервал между проведением операции на легком и метастазэктомии зависел от времени обнаружения очага в головном мозге. К метахронным относили метастазы, диагностированные спустя более 6 мес. после проведения операции на легком. Лобэктомия выполнена у 54 (88,5%), пневмонэктомия — у 4 (6,5%), сублобарная резекция — у 3 (5,0%) больных.
Результаты
Послеоперационные осложнения зафиксированы у 12,2%: пневмония — у 2, внутриплевральное
Рис. 1. Общая выживаемость больных НМРЛ после удаления метастаза из головного мозга [2]
кровотечение — у 2, мезентериальный тромбоз — у 1, пневмоторакс — у 1, тромбоз легочной артерии
— у 1, фибрилляция предсердий — у 1, панкреатит
— у 1 больного. Послеоперационная летальность составила 3,7%. Причиной смерти явились: тромбоэмболия легочной артерии — 1, острый респираторный дистресс-синдром — 1, мезентериальный тромбоз — 1.
Отдаленные результаты лечения прослежены у 82 (100%) больных. Общая 1, 3- и 5-летняя выживаемость после удаления метастазов в головном мозге составила 52%, 29% и 25,6% соответственно (рис. 1). Средняя продолжительность жизни больных — 14,0 мес., медиана выживаемости — 38 мес. Нами изучена выживаемость больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге в зависимости от индекса Т и N (табл. 1).
Как видно из таблицы, в группе без регионарных метастазов (Т1 N0; Т2 N0) результаты хирургического лечения значительно лучше, чем в группах с внутри-
грудными метастазами (T2 N1 и T3-4 N2). В группе T1 N0 трех- и пятилетняя выживаемость составила 72,7% и 45,5% соответственно. Сходные показатели получены при T2 N0: 3 года пережили 6 (60%), пять лет — 3 (30%) больных. При поражении только бронхопуль-мональных или корневых лимфатических узлов (T2 N1), 3- и 5-летняя выживаемость составила 11,3% и 7,5%. При поражении средостенных узлов продолжительность жизни больных низкая, ни один больной не пережил более 3 лет (рис. 2).
В группе больных НМРЛ, у которых метастаз в головном мозге выявлен одновременно с первичной опухолью, только 4 (19%) больных пережили 3-летний рубеж и лишь один пережил 5-летний срок. После удаления метастаза из головного мозга адъювантная химиотерапия проведена у 7 больных: все пережили 2-летний рубеж, а 3 больных — 5 лет. При выявлении метастаза в головном мозге в различные сроки после операции 16 больных пережили 3 года, и 5 лет — 8 больных.
Медиана выживаемости в вышеуказанных группах составила 8,4 и 16,5 мес. соответственно. На момент окончания исследования без признаков прогресси-рования наблюдается 8 (9,7%) больных.
Дальнейшее прогрессирование заболевания в виде множественных метастазов в головном мозге у 64 (78,0%) больных, у остальных метастазы диагностированы в других отдаленных органах.
Обсуждение результатов
В 1926 году Grant G. первым описал наблюдение удаления метастаза из головного мозга [7]. Однако в течение десятков лет хирургический метод при метастазах НМРЛ в головном мозге не применялся.
В последние 15 лет некоторые торакальные хирурги расширили показания к хирургическому лечению больных НМРЛ с метастазами в головном мозге при
Таблица 1. Выживаемость больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге в зависимости от индекса Т и N
Распространенность заболевания по индексам T, N Число больных 3 года 5 лет
Т1 N0 11 8 5
T2 N0 10 6 3
T2 N1 53 6 4
Т3-4 N2 8 0 0
Всего 82 (100%) 20 (24,4%) 12 (14,6%)
резектабельном процессе (табл. 2).
Как видно из таблицы, 5-летняя выживаемость варьирует у этой группы больных от 12,0 до 21,4%, медиана выживаемости составляет 18 мес. [5, 6].
Совместный опыт МНИОИ им. П.А. Герцена и НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко лечения больных с резектабельным раком легкого и метастазом в головном мозге показал эффективность хирургиче-
ского метода. По нашим данным, основными прогностическими факторами являются состояние внутри-грудных лимфатических узлов и временной интервал между хирургическим лечением рака легкого и обнаружением метастатического очага в головном мозге. Это подтверждают результаты других исследований. Так, H. I. J. I. Lee и соавт. (2006) отмечают значительное увеличение продолжительности жизни больных
рис. 2. Выживаемость больных НМРЛ после резекции легкого и удаления метастаза головного мозга в зависимости от индекса N [2]:
— при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0),
— с внутригрудными метастазами
рис. 3. Выживаемость больных НМРЛ после удаления метастаза из головного мозга в зависимости от срока выявления [2]:
— метастаз в головном мозге в различные сроки после операции на легком,
— синхронное выявление метастаза (IV стадия)
Таблица 2. Выживаемость больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге после хирургического лечения рака легкого и удаления метастаза
Aвтор Год публикации Число больных 5-летняя выживаемость (%)
Mussi A. et al. 199б 4S 12,5
Bonnete P. et al. 2001 103 11,0
Billing P. S. et al. 2001 28 21,4
Furak J. et al. 200S 6S 19,0
Louie A. V. et al. 2009 3S 12,0
Трахтенберг A.X., Колбанов К.И. 2012 22 Наблюдается
Всего, в среднем 49 15,2
НМРЛ после удаления метастаза из головного мозга при отсутствии поражения внутригрудных лимфатических узлов, 2-летняя выживаемость составила 75,0%, при N1 — 66,7% и N2 — ни один не пережил этот срок [10].
Се1тап V. и соавт. (2004) отмечают высокую прогностическую значимость времени выявления метастаза в головном мозге НМРЛ: медиана выживаемости при синхронном выявлении IV стадии составила 8,3 мес., а при обнаружении метастаза в различные сроки после операции на легком — 16,4 мес. (Р<0,05) [9].
Аналогичные данные получены у наблюдаемых нами больных. При отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) 3- и 5-летняя выживаемость оказалась значительно выше по сравнению с группой больных, у которых диагностировали внутригрудные метастазы. Отдаленные результаты хирургического лечения лучше при выявлении метастаза в головном мозге после операции на легком, чем при синхронном выявлении (IV стадия заболевания).
Выводы
1) Хирургическая тактика у больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге оправданна.
2) Удаление солитарного метастаза в головном мозге, возникшего в различные сроки после хирургического лечения у больных НМРЛ, улучшает отдаленные результаты и качество их жизни.
3) У больных с немелкоклеточным раком легкого IV стадии с солитарными метастазом в головном мозге хирургическая тактика способствует увеличению продолжительности жизни и улучшению ее качества.
4) Наиболее благоприятные отдаленные результа-
ты достигаются после удаления солитарного метастаза из головного мозга при первичной опухоли легкого (T1-T2) и отсутствии регионарных метастазов (N0).
Литература
1. Трахтенберг А.Х. Клиническая онкопульмо-нология / А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов // М.: ГЭОТАР-Медицина, 2000. — С. 257—258.
2. Трахтенберг А.Х. Рак легкого / А.Х. Трахтенберг,
B.И. Чиссов // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 279.
3. Трахтенберг А.Х. Рак легкого / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. —
C. 74—75.
4. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М., 2003. — С. 176.
5. Modi A. Does surgery for primary non-small cell lung cancer and cerebral metastasis have any impact on survival? / A. Modi, H.A. Vohra, D.F. Weeden // Interact. CardioVasc Thorac. Surg. — 2009. — № 8. — Р. 467—473.
6. Management and prognosis in synchronous solitary resected brain metastasis from non-small-cell lung cancer / A.V. Louie, G. Rodrigues, B. Yaremko [et al.] // Clin. Lung. Cancer. — 2009. — Vol. 10 (3). — P. 174 —179.
7. Grant F.C. Concerning intracranial malignant metastases: their frequency and the value of surgery in their treatment / F.C. Grant // Ann. Surg. — 1926. — Vol. 84 (5). — P. 635—646.
8. Gelber R.D. Equivalence of radiation schedules fo palliative treatment of brain metastases in patients with favorable prognosis / R.D. Gelber, M. Larson, B.B. Borget, S. Kramer // Cancer. — 1981.—
Vol. 48. — P. 1749—1753.
9. Getman V. Prognosis of patients with non-small cell lung cancer with isolated brain metastases undergoing combined surgical treatment / V. Getman, E. Devyatko, D. Dunkler [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2004. — Vol. 25 (6). — P. 1107—1113.
10. Lee H.I. J.I. Surgical treatment of non-small cell lung cancer with isolated synchronous brain metastases // Thoracic and Cardiovascular Surgery. — 2006. — Vol. 21 (2). — P. 236—241.
11. Kawabe T. Treatment of brain metastasis from lung cancer / T. Kawabe, J.H. Phi, M. Yamamoto [et al.]; Katsuta Hospital, Mito Gamma House, Hitachi-na-ka, Japan // Prog Neurol Surg. — 2012. Vol. 25. — P. 148—155.
12. Furak J. Lung cancer and its operable brain metastasis: survival rate and staging problems / J. Furak, I. Trojan, T. Szoke [et al.] // Ann. Thorac. Surg. — 2005. — Vol. 79 (1). — P. 241—247.
13. Li J. Selected arterial infusion chemotherapy combined with target drugs for non-small cell lung cancer with multiple brain metastase / J. Li, Z. Guo // Chinese Journal of Lung Cancer. — 2012. — Vol. 15 (5). — P. 305—308.
14. Mehta M. P. Defining the role of radiosurgery in the
management of brain metastases / M.P. Mehta, J.M. Rozental, A.B. Levin [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol, Phys. — 1992. — Vol. 24. — P. 619 — 625.
15. Shenglin M. Multidisciplinary management of brain metastases from non-small cell lung cancer: a retrospective study of 251 patients / M. Shenglin, X. Yaping, Y. Xinmin, Y. Yang // Journal of Clinical Oncology. — 2009 — Vol. 27 (15) — P. 619 — 625.
16. Sundaresan N. Radiation necrosis after treatment of solitary intracranial metastases / N. Sundaresan, J.H. Galicich, M.D. Deck, T. Tomita // Neurosurgery. — 1981. — Vol. 8. — P. 329—333.
17. Sundaresan N. Surgical treatment of brain metastases: clinical and computerized tomography evaluation of the results of treatment / N. Sundaresan, J.H. Galicich // Cancer. — 1985. — Vol. 55. — P. 1382 —1388.
18. Yamada T. Assessment of surgery for stage IV non-small cell lung cancer. Division of Thoracic Surgery, Respiratory Disease Center, Seirei Mikatahara General Hospital, Hama-matsu, Japan / T. Yamada, M. Tanahashi, T. Moriyama [et al.] // Kyobu Geka. — 2006. — Vol. 59 (1). — P. 4—10.
19. Reveiz L. Chemotherapy for brain metastases from small cell lung cancer / L. Reveiz, J.-R. Rueda, A. F. Cardona // Cochrane Database of Syst. Rev. — 2012. Jun 13; Issue 6: CD007464.
