CC BY
73
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ... | 89
УДК 618.1-006.04-031.14:616.345-006.6-089:577.21.08 Ю.Г. Паяниди, К.И. Жорданиа, Е.Г. Тырсина, В.Ю. Селъчук, Т.П. Казубская, А.Ю. Кашурников ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА
В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ И СИНДРОМЕ ЛИНЧА
ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, Москва
Контактная информация
Жорданиа Кирилл Иосифович, д.м.н. проф., ведущий научный сотрудник онкогинекологического отделения НИИ клинической онкологии
адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24; тел. +7(499)324-90-75 e-mail: [email protected]
Статья поступила 11.03.2014, принята к печати 04.04.2014.
Резюме
Изучение данных о 581 больной первично-множественными злокачественными новообразованиями репродуктивной системы, а также их генеалогических данных показало, что риск развития злокачественных новообразований значительно повышается при врожденных дефектах системы репарации неспаренных оснований (mismatch repair). У больных ПМЗН толстой кишки и органов репродуктивной системы мутации в генах системы репарации (MSH2,MLH1u MSH6) были выявлены в 13 (37 %) наблюдениях. ДНК-диагностику у больных ПМЗН толстой кишки и эндометрия следует начинать с выявления мутаций в гене MSH6. Всем женщинам, страдающим раком толстой кишки, особенно при наличии мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований, в пре- и менопаузе следует производить симультанную профилактическую операцию: экстирпацию матки с придатками. Вопрос о большом сальнике следует решать ситуационно.
Ключевые слова: первично-множественные злокачественные новообразования, рак толстой кишки, синдром Линча.
Yu.G. Payanidi, K.I.Zhordania, E.G. Tyrsina, V.Yu.Selchyuk, T.P.Kazubskaya, A.Yu.Kashurnikov SURGICAL TECHNIQUE
FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER AND LYNCH SYNDROME
FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Moscow
Abstract
The study of 581 patients with multiple primary malignant neoplasms of reproductive system including their genealogical data revealed that the risk of developing malignancies significantly increases in the presence of congenital defects of mismatch repair system. Mutations in mismatch repair genes (MSH2, MLH1 and MSH6) were detected in patients with multiple primary malignant tumors of the colon and reproductive system in 13 (37%) observations. It is feasible to perform DNA-diagnosis in patients with multiple primary cancers of the colon and endometrium starting with identification of mutation inMSH6 gene. All women with colorectal cancer, especially in cases where mutations in genes of mismatch repair system are present, should undergo simultaneous preventive surgery during pre- and menopause periods: - hysterosalpingo-oophorectomy. The decision regarding the greater omentum should be based on each particular situation.
Key words: multiple primary malignant neoplasms, colorectal cancer, Lynch syndrome.
Введение
Выявление лиц, подверженных риску развития рака, и его ранняя диагностика на сегодняшний день являются одним из перспективных направлений онкологии [1—19]. Совсем недавно доля наследственных форм опухолей составляла всего 5— 10 % от общего числа заболевших. Однако на сегодняшний день, по сообщению некоторых исследователей, данный показатель уже достиг 20 % [20; 21]. Особенно наглядно это можно проследить на примере опухолей репродуктивной системы. Главной целью диагностики наследственных онкологических синдромов является выявление здоровых носителей мутаций в определенных генах. Подразумевается, что своевременное выявление генного дефекта и проведение соответствующих профилактических мероприятий позволит существенно снизить заболеваемость и смертность в онкологии.
Считается, что одним из проявлений различных наследственных синдромов (синдрома «раковых семей», синдрома Пейтца-Егерса и т.п.) могут быть
№ 2/том 13/2014
ПМЗН. Под первичной множественностью опухолей в настоящее время понимают независимое возникновение и развитие у одного больного двух или более новообразований. При этом пораженными могут быть не только разные органы различных систем, но и парные, а также мультицентрически один орган [14]. В этой статье мы хотели бы рассмотреть синдром наследственного рака органов репродуктивной системы - синдром Линча с целью повышения эффективности ранней диагностики, лечения и профилактики заболеваний репродуктивной системы.
Материалы и методы
Для анализа использовались клинические, эпидемиологические, клинико-генеалогические, цитогенетические, молекулярно-генетические, ге-нетико-математические методы исследования. Мо-лекулярно-генетическая диагностика проводилась в лаборатории наследуемых заболеваний Медико-генетического научного центра РАМН (проф. A.B. Карпухин, к.м.н. H.H. Поспехова).
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ...
Определение структурных вариантов ДНК генов системы репарации неспаренных оснований (MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2) проводили с использованием электрофоретического метода и молекулярной диагностики с использованием олигонуклеотидных биочипов с последующим подтверждением наличия мутации и выявлением ее характеристик путем секвенирования.
Результаты и обсуждение
Анализируя семейный анамнез больных ПМЗН, мы обнаружили, что первично-множественные злокачественные опухоли и доброкачественные новообразования у их родственников, как правило, имеют одинаковую анатомическую локализацию. Например, в одной обследованной нами семье у больной был диагностирован первично-множественный рак тела матки и рак толстой кишки, а у ее матери и ее сестры - миомы матки и полипоз толстой кишки.
В семьях больных ПМЗН однотипные локализации опухолей были выявлены в 20 % наблюдений, а 16 % их родственников страдали полине-оплазией, что значительно превышает ее популяци-онную встречаемость (0,008 %) [11; 14].
На следующем этапе исследования мы рассмотрели клинические ассоциации совместного проявления различных форм опухолей у больных ПМЗН. За последние пятнадцать лет в клиниках ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» находилась на лечении 581 женщина, у них было выявлено 989 первично-множественных злокачественных опухолей органов репродуктивной системы и толстой кишки. Средний возраст больных - 52,4±1,8 лет.
В большинстве наблюдений (88,72 %) у пациенток возникло по две злокачественные опухоли, в 10,4 % наблюдений - по три, в 0,66 % - по 4 опухоли, и только в одном (0,22 %) наблюдении было выявлено сразу 5 злокачественных новообразований. В 56,4 % наблюдений опухоли возникали ме-тахронно, в 39,1 % наблюдений - синхронно, и лишь в 4,5 % наблюдений имел место сочетанный тип полинеоплазии. Для удобства изучения все больные были разделены на три группы.
В группу больных ПМЗН с поражением яичников вошли 232 пациентки, что составило 7,8 % всех случаев заболевания этого органа как в виде солитарных, так и первично-множественных форм. При этом злокачественные новообразования яичников преимущественно сочетались с заболеваниями молочной железы - в 38,16 % наблюдений, тела матки - в 30 и толстой кишки - в 12,06 % наблюдений.
В группу больных ПМЗН с поражением тела матки вошло 211 пациенток, что составило 5,6 % как солитарных, так и первично-множественных случаев заболевания этого органа. Детальный анализ показал, что рак тела матки чаще всего сочетался с карциномой яичников в 33,33 % наблюдений, толстой кишки - в 20,29, молочной железы - в 18,99, шейки матки - в 10,55 % наблюдений.
В группу больных ПМЗН с поражением шейки матки вошли 138 пациенток, что составило 5,02 % всех случаев заболевания этого органа как в виде солитарных, так и первично-множественных новообразований. При этом злокачественные новообразования шейки матки преимущественно сочетались с опухолями молочной железы - в 21,48 % наблюдений, органов желудочно-кишечного тракта - в 18,79 % наблюдений, тела матки - в 16,78 и яичников - в 12,75 % наблюдений.
Таким образом, проведенное нами исследование позволило получить и статистически аргументировать сведения о генетической общности совместного наследования и проявления при полинеоплазии таких форм как рак толстой кишки, молочной железы, яичников и эндометрия, что также можно объяснить существованием сходного генетического механизма канцерогенеза.
Эти данные особенно интересны онкологам-клиницистам, так как, если в отдельных семьях наблюдается накопление злокачественных опухолей вышеперечисленных локализаций, то у родственников достаточно высока вероятность проявления первично-множественного поражения. И наоборот, если у больного ПМЗН одна из первичных опухолей соответствует указанным выше локализациям, можно ожидать появления в этой семье аналогичных солитарных и/или множественных опухолей у родственников.
В настоящее время выделяют восемь моногенных синдромов, проявляющихся семейной предрасположенностью к возникновению рака репродуктивной системы [1].
Три из них - органоспецифические, которые проявляются накоплением в отдельных семьях злокачественных опухолей одной и той же анатомической локализации. Это уже хорошо известные семейный рак яичников, семейный рак эндометрия, семейный рак молочной железы.
Другие пять синдромов являются вариантами «семейного ракового синдрома». Они проявляются системной предрасположенностью к возникновению рака различных анатомических локализаций (яичников, молочной железы, эндометрия и т.п.), но которые являются специфическими для каждой отдельной семьи и, как правило, передаются и накапливаются в каждом следующем поколении. Не случайно их называют органоассоцииро-ванными. Это: синдром семейного рака молочной железы/яичников; синдром семейного рака молочной железы/яичников/эндометрия; синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта/легкого; синдром семейного рака эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта; синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/яичников/толстой кишки (синдром Линча).
Изучение больных ПМЗН, а также их генеалогических данных позволило идентифицировать наследственные синдромы с доминантным типом наследования и ярко выраженными клиническими признаками. Проявление этих синдромов - результат влияния специфических наследственных мутаций, предрасполагающих к возникновению опухолей у 50 % потомков, что выражается поражением органов, ассоциированных с данными синдромами.
Так, при наследственном раке толстой кишки у больных высока вероятность развития второй первичной опухоли в этом же органе. В качестве примера рассмотрим САП. В нашем исследовании среди больных ПМЗН синдром семейного аденома-тоза толстой кишки был идентифицирован в трех наблюдениях.
Отличительной чертой этого синдрома является развитие множественных аденоматозных полипов и микроаденом в толстой кишке.
Кроме того, у этих больных ПМЗН могут локализоваться в молочной железе, яичниках, эндометрии, желудке и щитовидной железе. В большинстве наблюдениях причиной САП может служить мутация в гене APC (5q21 хромосома). Вместе
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ...
с тем, сходные клинические проявления могут наблюдаться и при повреждениях некоторых других генов, в частности, гена MYH.
Однако наиболее часто при ПМЗН толстой кишки встречается синдром ННКРР или синдром Линча. До недавнего времени, пока еще не были идентифицированы гены, ассоциированные с этим синдромом, принадлежность к нему устанавливали на основании клинических признаков и семейного генетического анамнеза. В связи с чем, для этого синдрома были разработаны специфические, так называемые Амстердамские, критерии [11], которые подразумевают:
1. наличие в семье трех и более родственников, пораженных РТК, один из которых - родственник первой степени родства;
2. последовательное поражение РТК родственников в двух поколениях;
3. один и более случай РТК диагностирован у родственников в возрасте до 50 лет;
4. отсутствие полипоза в каждом случае РТК.
Согласно этим критериям, в нашем исследовании диагноз ННКРР был идентифицирован у 16 больных. В 14 других наблюдениях признаки этого синдрома не соответствовали строго установленным критериям, но у членов их семей наблюдались накопления рака в нескольких поколениях с основными локализациями в толстой кишке, эндометрии, молочной железе, яичниках, желудке, легком, поджелудочной железе, щитовидной железе. Кроме того, в этих семьях пробанды наиболее часто были поражены первично-множественным раком толстой кишки.
И все-таки наиболее объективную информацию для формирования групп повышенного риска развития злокачественных опухолей, как множественных, так и солитарных, дает ДНК-диагностика. На сегодняшний день идентифицировано, по крайней мере, шесть ключевых генов системы репарации неспаренных оснований (mismatch repair): MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, функция которых заключается главным образом в исправлении ошибок репликации ДНК и неточности репарации двунитевых разрывов. Результатом подобных ошибок и потери комплементарности нитей ДНК являются возникающие петли, которые можно распознавать с помощью комплекса белков MSH2/MSH6 или MSH2/MSH3. Эти комплексы различаются по способности распознавать разные типы петель, образующиеся при замене оснований, инсерциях и делециях. Они притягивают к местам с измененной структурой ДНК комплексы белков MLH1/PMS2 или MLH1/MLH3, которые привлекают экзо- и эндонуклеазы. Они, в свою очередь, выявляют аномальный фрагмент ДНК и активируют факторы репликации (PCNA, ДНК-полимеразы), обеспечивающие застройку дефекта и восстановление структуры ДНК.
Врожденные мутации, главным образом, четырех компонентов из этой системы (MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2) и вызывают так называемый синдром Линча. Еще раз отметим, этот синдром характеризуется тем, что в молодом возрасте развиваются опухоли толстой кишки - наследственный непо-липозный колоректальный рак, с последующим возможным возникновением злокачественных опухолей эндометрия и/или яичников. Возникновение и развитие опухолей кишечника, вероятно, связано с высоким пролиферативным потенциалом клеток,
расположенных на дне кишечных крипт, что, естественно, приводит к более частому проявлению ошибок репликации. Эти ошибки должны исправляться именно компонентами системы репарации неспаренных оснований. Бурно размножающиеся амплифицирующие клетки кишечного эпителия накапливают больше мутаций, что и приводит к возникновению опухолей. Дисфункция генов MSH2, MLH1, MSH3 или PMS2, приводящая к возникновению опухолей, вероятно, связана с мутациями в протоонкогенах и генах-супрессорах опухоли. Так при наличии мутаций в гене MSH2 или MLH1 частота точечных мутаций во всех локусах увеличивается на 1-2 порядка. При наследственном колоректальном раке точечные мутации обнаруживаются в генах АРС, b-катенина, Smad2, TbR-II, Smad4 и т.п. Это, скорее всего, и приводит к возникновению и развитию злокачественных новообразований.
Инактивация генов системы репарации неспаренных оснований (mismatch repair) сопровождается, как правило, нестабильностью микросател-литных последовательностей ДНК. Именно легко выявляемую микросателлитную нестабильность считают маркером инактивации любого из генов этой системы. Опираясь на данные мировой литературы, следует отметить, что мутации хотя бы одного из генов системы репарации: MSH2, MLH1, MSH3 или PMS2, увеличивают риск развития рака толстой кишки у женщин до 85 %, рака эндометрия - до 30 %, а рака яичников - до 10 % [14].
Анализируя уже имеющиеся в канцер-регистре ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» данные, мы установили, что из 35 больных ПМЗН толстой кишки и органов женской репродуктивной системы мутации в генах системы репарации неспаренных оснований (MSH2, MLH1u MSH6) были выявлены в 13 (37 %) наблюдениях. На основании клинических характеристик и семейной истории во всех этих 13 семьях был установлен синдром Линча. При этом только семь из них полностью отвечали Амстердамским критериям ННКР. Остальные шесть семей не совсем соответствовали строгим критериям классификации: у них отмечалось только накопление в нескольких поколениях РТК и рака эндометрия. При наличии мутаций в генах MSH2 или MLH1 в семьях чаще выявлялись РТК - 35 наблюдений, рак эндометрия - 10 наблюдений и 3 наблюдения рака желудка. При наличии мутаций в гене hMSH2 в трех семьях были выявлены три наблюдения рака молочной железы, по одному наблюдению рака легкого и лимфосаркома, а также рак эндометрия, рак яичников и рак желудка.
Кроме того, в трех семьях с мутациями в гене MLH1 также наблюдался РМЖ, а рак эндометрия при этом был первой из первично-множественных опухолей, также как и у одного из членов другой семьи с последовательным развитием четырех мета-хронных множественных опухолей. Для наглядности приведем клинический пример.
На рис. 1 представлена родословная больной А., у которой были выявлены метахронные ПМЗН: рак тела матки - в возрасте 32 года, папиллярный рак щитовидной железы - в возрасте 40 лет, рак прямой кишки и полипы сигмовидной кишки - в возрасте 42 лет, а также малигнизированные полипы поперечно-ободочной кишки - в возрасте 47 лет. У матери (II—2) в возрасте 40 лет был выявлен рак тела матки, а в возрасте 60 лет - рак слепой кишки. Бабушка по матери (I-4) умерла от рака молочной железы в возрасте 60 лет.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ...
Рис. 1. Родословная больной А. (50 лет)
Больной и ее дочери провели ДНК-диагностику. Терминальная миссенс-мутация V878A (4 экзон) гена MSH6 была выявлена только у самой пациентки. Ей была предложена субтотальная колонэк-томия, от которой больная отказалась. Была выполнена резекция толстой кишки. Находится под наблюдением в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина».
Приведенная родословная еще раз подтвердила тот факт, что синдром ННКРР в семьях может проявляться и как первично-множественные злокачественные опухоли толстой кишки и репродуктивной системы, и в виде солитарных опухолей тех же локализаций. Можно предположить, что возникновение большинства опухолей ПМЗН при синдроме ННКРР связано с наличием мутаций в генах MSH2, MLH1, MSH6. Поэтому изучение спектра мутаций для каждой из наблюдаемых клинических форм проявления этого синдрома приведет к выявлению более точных корреляции между установленными мутациями и отдельными фенотипами проявления заболевания, а также будет способствовать разработке новых скрининговых программ. Так, проведенный нами анализ данных указанных 13 семей показал, что рак эндометрия чаще встречается в семьях при наличии мутаций в генах MLH1 и MSH6, чем в семьях с мутацией MLH2. Аналогичные данные получены в других популяциях. В частности, по данным Rossel M. et al., в семьях с мутацией в гене MSH6 рак эндометрия встречается гораздо чаще, чем в семьях с мутациями в генах MSH2, MLH1 [22]. Особый интерес вызывает исследование Geary J. et al., которое показало, что у носительниц мутаций гена MSH6 риск возникновения рака эндометрия достигает 71 % [20]. Отсюда следует, что первично-множественный рак толстой кишки и рак эндометрия у больной, а также накопление у родственников в отдельных семьях солитарных злокачественных опухолей толстой кишки и тела матки может стать основанием для проведения ДНК-диагностики мутаций в генах MSH6 и MLH1. Кроме того, наследственные формы солитарного рака имеют повышенный риск развития второй первичной опухоли. Выявление подобных мутаций особенно важно не только для самих больных, у которых уже диагностировано онкологическое заболевание, но прежде всего, для их здоровых родственников, у которых еще не возникла опухолевая патология, но уже идентифицирована генетическая мутация и возникла необходимость определить степень риска развития рака указанных локализаций. Таким образом, мутации в генах MSH2, MLH1, MSH6 необходимо выявлять в
семьях больных ПМЗН толстой кишки, эндометрия и/или яичников, а также в случаях накопления в одной семье солитарных опухолей вышеперечисленных локализаций. При этом ДНК-диагностику у больных ПМЗН, одними из которых является рак толстой кишки и рак эндометрия, следует начинать с выявления мутаций в гене МБИб.
Полученные данные еще раз доказывают, что ПМЗН вообще и при синдроме ННКРР, в частности, являются гетерогенными заболеваниями. Это подтверждается, прежде всего, участием генетических факторов в их возникновении и развитии, а также разнообразием их фенотипических проявлений, выражающихся в ассоциации различных форм опухолей: толстой кишки и женских репродуктивных органов.
Таким образом, проведенный нами клинический и генетический анализ показал, что риск развития полинеоплазии тесно связан с наследственной предрасположенностью и, как правило, ассоциируется с наследственными синдромами. При этом поражаются, как правило, органы одних и тех же анатомических областей: толстой кишки и репродуктивной системы.
Кроме того, нарушения функции генов МБИ2, МШ1, МБИ3, МБИб и РМБ2 приводят к возникновению и развитию не только наследственных форм злокачественных новообразований. Они могут обнаруживаться при некоторых спорадических (ненаследственных) опухолях, правда, значительно реже (<2 % наблюдений). В частности, при злокачественных опухолях толстой кишки, при раке желудка и эндометрия, а также при некоторых других заболеваниях [11].
Идентификация этих генетических нарушений открывает новые возможности для выявления лиц с высоким риском развития злокачественных опухолей, позволяет перевести на новый уровень работу медико-генетического консультирования и разрабатывать наиболее эффективную стратегию по профилактике онкологических заболеваний.
Не менее важными с клинической точки зрения оказались достаточно неожиданные результаты, полученные в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» при исследовании метастазирования рака толстой кишки в органы малого таза. В связи с техническими трудностями, наличием миом матки и кист яичников пациенткам, страдающим раком толстой кишки, были выполнены симультанные операции в объеме экстирпации матки с придатками. При тщательном гистологическом исследовании было обнаружено, что у 17 % больных, т.е. практически у каждой пятой пациентки, были выявлены метастазы в яичниках, а у 25 % из них наряду с поражением яичников имело место поражение метастазами миометрия. Учитывая эти факты, нам кажется целесообразным всем женщинам, страдающим раком толстой кишки, особенно при наличии мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований, в пре- и менопаузе производить подобные симультанные операции. Вопрос о большом сальнике следует решать ситуационно.
Для доказательства приведем результаты проведенного нами исследования, которое включало 115 женщин, страдающих раком толстой кишки. Всем им задолго до основного заболевания была выполнена пангистерэктомия по поводу не связанных с онкологией гинекологических заболеваний (миомы матки, доброкачественные кисты придатков, пиосальпинкс и т.п.). У большинства пациенток (59 [51,3 %]) этой группы рак толстой кишки
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ...
был выявлен на начальных I—II стадиях, у 16 (13,9 %) - на IV стадии. Однако у 40 из них был диагностирован рак толстой кишки III стадии. Мы сочли целесообразным сравнивать пятилетнюю выживаемость больных именно III стадии, поскольку это наиболее интересно для клиницистов: пациенты начальными стадиями рака толстой кишки в основном всегда имеют благоприятный прогноз и сравнение их выживаемости не будет наглядным, кроме того, в РФ высокий процент больных с впервые выявленными запущенными стадиями этого заболевания (около 60 %, по данным ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина»).
Рис. 2 ясно показывает, что пятилетняя выживаемость больных раком толстой кишки III стадии, которым была произведена профилактическая пангистерэктомия, значительно выше и составила 83,3 %, чем в группе больных раком толстой кишки III стадии без пангистерэктомии - 69,3 % (SEER) и существенно отличается от выживаемости больных раком толстой кишки с метахронными метастазами в яичниках -(ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина») 42 % (p<0,01) [13].
Выводы
1. Риск развития злокачественных новообразований значительно повышается при врожденных дефектах системы репарации неспаренных оснований (mismatch repair). У больных ПМЗН толстой кишки и органов женской репродуктивной системы мутации в генах системы репарации (MSH2,MLH1 и MSH6) были выявлены в 13 (37 %) наблюдениях.
2. В семьях больных ПМЗН толстой кишки, эндометрия и/или яичников, а также в случаях накопления в одной семье со-литарных опухолей вышеперечисленных локализаций необходимо проводить генетическое обследование с целью выявления мутаций в генах MSH2, MLH1, MSH6. При этом ДНК-диагностику больных ПМЗН толстой кишки и эндометрия следует начинать с выявления мутаций в гене MSH6.
3. Всем женщинам, страдающим раком толстой кишки, особенно при наличии мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований, в пре- и менопаузе следует производить симультанную профилактическую операцию: экстирпацию матки с придатками. Вопрос о большом сальнике следует решать ситуационно.
Рис. 2. Выживаемость больных раком толстой кишки III стадии.
Литература
1. Акуленко Л.В. Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы // Онкогинекология. - 2012. - № 1. - С. 24-32.
2. Амиросланов А.Т., Мурадов Х.К., Велиева А.Г. Влияние эндокринно-клеточного компонента на течение и прогноз гормонопродуцирующего рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 51-4.
3. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигналов и эпигенетические модуляторы // Российский биотерапевтический журнал. -2011. - Т. 10, № 4. - С. 81-8.
4. Бражник К.И., Барышникова М.А., Соколова З.А. и др. Новые направления в исследовании и ранней диагностики рака с применением детекционных систем на основе флуоресцентных нанокристаллов // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 11-24.
5. Гене Г.П., Моисннва Н.И, Стромская Т.П. и др. Внутриклеточная локализация белка YB-1 и химиотерапия опухолей молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 77-84.
6. Давиденко И.С. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 87-99.
7. Карапетян В.Л., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. и др. Прогностическое значение экспрессии белка Ki-67 в ткани опухоли больных раком яичников I - II стадий // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 31-5.
8. Коломийцева A.A., Степанова Е.В., Гагарин И.М. и др. Влияние молекулярно-биологических маркеров на эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста у больных распространенным немелкклеточным раком легкого // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 9-12.
9. Кондратова В.Н., Ботезату И.В., Шелепов В.П., Лихтенштейн A.B. Внеклеточные нуклеиновые кислоты как маркеры опухолевого роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 3-10.
10. Короленкова Л.И., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации и апоптоза, как факторы прогрессии цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 11-6.
11. Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Нефедов М.Д. и др. Клинико-генетический анализ первично-множественных злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал. - 2007. -№ 2. - С. 4-9.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
94 | ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ...
12. Новиков Д.В., Шумилова С.В., Алясова А.В. и др. Особенности экспрессии генов дифференцировоч-ных молекул в клетках опухолей // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 116.
13. Паяниди Ю.Г., Селъчук В.Ю., Жорданиа К.И. и др. Полинеоплазия или метастазы? // Архив патологии. - 2006. - Т. 65, № 4. - С. 16-20.
14. Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П., Селъчук В.Ю. и др. Гормональная контрацепция и рак: за и против // Онкогинекология. - 2012. - № 3. - С. 10-6.
15. Синкина Т.В., Петрова В.Д., Лазарев А.Ф. Современные представления о факторах риска рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, №1. - С. 88-94.
16. Степанова Е.В., Файнштейн И.А. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при аденокар-циномах поджелудочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 91-4.
17. Сытенкова К.В., Поспехова Н.И., Поддубная И.В., Любченко Л.Н. Клинические особенности различных вариантов при наследственном и спорадическом раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 3-12.
18. Шахназаров Н.А., Сабиров А.Х., Сироткина С.М. Роль эпидермального фактора роста и его рецептора в канцерогенезе: молекулярные механизмы их действия // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 91-8.
19. Шаназаров Н.А., Сабиров А.Х., Синяков А.Г. и др. Значимость молекулярно-генетических маркеров в лечении больных раком желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 91-4.
20. Geary J., Sasieni P., Houlston R. et al. Gene-related cancer spectrum in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) // Fam Cancer. - 2008. - 7(2). - P. 163-72.
21. Meindl A., Ditsch N., Kast K. et al. Hereditary breast and ovarian cancer - new genes, new treatments, new concepts //Dtsch Arztebl Int. - 2011. - 108(19). - P 323-30.
22. Rossel M., Schuffenecker I., Schlumberger M. et al. Detection of a germline mutation at codon 918 of the RET proto-oncogene in French MEN 2B families // Hum Genet. - 1995. - 95(4). - P. 403-6.
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
