CC BY
298
точной миндалины — современное состояние вопроса, проблемы и возможные пути решения // Вестник Челябинской областной клинической больницы. — 2012. — Вып. № 4 (19). — С. 26-28.
10. Fokkens W. J., Lund V. J., Mullol J. et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists // Rhinology. — 2012. — Vol. 50, № 1. — P. 1-12.
УДК 616.155.392
ХИМИОИНДУЦИРОВАННАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
М. Г. Шарипова 2, Д. С. Смирнов 1, М. Р. Якупов 2, И. И. Спичак 1 2
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: дети, онкология, химиопрепараты, винкристин, полинейропатия, электромиография
THE CHEMO-INDUCED NEUROPATHY IN CHILDREN WITH CANCER
M. G. Sharipova 2, D. S. Smirnov 1, M. R. Yakupov 2 I. I. Spichak 1 2
1 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
2 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Keywords: children, oncology, chemopreparats, vincristine, polyneuropathy, electromyographic
Актуальность. Химиотерапия онкологических заболеваний влечет за собой немало побочных эффектов [3], среди которых довольно часто встречаются нервно-мышечные осложнения. Нейротоксический эффект противоопухолевых препаратов в процессе лечения по протоколам может вызвать крайне тяжелые формы полинейропатии. Поэтому для практикующих врачей становится актуальным изучение побочного действия химиопрепаратов на периферическую нервную систему, учитывая современную высокодозную и интенсивную полихимиотерапию. К сожалению, в отечественной литературе, в том числе по детской онкологии, проблема неоднородных по своим причинам нервно-мышечных осложнений, а также клиническая и нейрофизиологическая картина химиоиндуциро-ванной полинейропатии освещены недостаточно. Это обусловлено особенностями исследуемой группы: общее тяжелое соматическое состояние, параллельный прием нескольких цитостатиков, имеющих выраженные побочные эффекты. Сложность заключается и в оценке полинейропатии, а именно в необходимости проводить электромиографию (далее ЭМГ) в палате пациента или в условиях отделения реанимации. Нельзя исключить и плохую переносимость миографии некоторыми пациентами из-за болезненности обследования. В связи с индуцированными легкими и тяжелыми формами нейропатии, частота развития которых при применении винкристина может достигать 100 %, перед врачами стоит вопрос о коррекции доз химиопрепаратов, в особенности винкристина
[12]. Интерес к изучению побочных эффектов данного препарата вызван тем, что он используется при лечении многих злокачественных новообразований у детей, и тем, что большую часть пациентов нашего стационара составляют дети с острым лимфобласт-ным лейкозом и лимфомами, то есть данный препарат используется довольно часто и активно.
Целью исследования было изучение частоты нервно-мышечных осложнений у детей с онкопато-логией, получающих химиотерапию с винкристином, оценка степени тяжести этих клинических проявлений с использованием оценочной шкалы и стимуля-ционной ЭМГ, обзор способов преодоления полиней-ропатии.
Пациенты и методы. За период с 1 февраля 2015 г. по 1 января 2016 г. в отделение детской онкологии и гематологии ГБУЗ ЧОДКБ поступил 191 пациент (повторные госпитализации, гематологические заболевания не учитывались). Нами был обследован 71 ребенок, что составило 37 % от всех лечившихся за этот период детей. Возраст детей на момент исследования находился в диапазоне от 1 года до 18 лет, средний возраст детей — (7,4 ± 0,57) года. Соотношение мальчиков и девочек с установленным онкологическим диагнозом 1 : 1,2 (32 мальчика и 39 девочек). В группе контроля было обследовано 36 здоровых детей в возрасте (8,44 ± 0,79) года с проведением ЭМГ по тому же алгоритму. Статистически значимых различий по возрасту и полу между исследуемой и группой контроля не выявлено.
Для оценки выраженности нейропатических на- Score Lower Limb — шкала неврологического дефи-рушений в нижних конечностях применялась моди- цита в ногах, V Bril, 1999). фицированная шкала NIS-LL (Neuropathy Impairment
Таблица 1
Шкала неврологического дефицита в ногах (Neuropathy Impairment Score Lower Limb V. Bril, 1999)
Правая сторона Левая сторона Сумма баллов
1. Сгибание бедра
2. Разгибание бедра
3. Сгибание колена
4. Разгибание колена
Мышечная сила 5. Сгибание голеностопного сустава
6. Разгибание голеностопного сустава
7. Разгибание пальцев стопы
8. Сгибание пальцев стопы
9. Ходьба на пятках
Рефлексы 10. Коленный
11. Ахиллов
12. Тактильная
Чувствительность (большой 13. Болевая
палец: терминальная фаланга) 14. Вибрационная
15. Мышечно-суставное чувство
Общая оценка (сумма)
Примечания Мышечная сила оценивается следующим образом: 0 — норма, 1 — снижение на 25 %, 2 — снижение на 50 %, 3 — снижение на 75 % (3,25 — движение с развитием усилия, 3,5 — движение без развития усилия, 3,75 — сокращения мышц без движения), 4 — паралич. Рефлексы оцениваются как: 0 — норма, 1 — снижение, 2 — отсутствие. Чувствительность градируется следующим образом: 0 — норма, 1 — снижение, 2 — отсутствие.
По результатам обследования детей по шкале NIS-LL были выделены следующие группы пациентов по степени тяжести: стадия начальных проявлений, стадия развернутых проявлений, стадия декомпенсации.
У детей до 7 лет чувствительность по данной оценочной шкале не оценивалась из-за неспособности объективно оценить воздействие раздражителя. Оценка функционального состояния периферических нервов проведена с помощью электромиографа «Ней-ро МВП-5» (Россия, «Нейрософт»).
Электромиография — комплекс методов оценки функционального состояния нервно-мышечной си-
стемы, основанный на регистрации и качественно-количественном анализе различных видов электрической активности нервов и мышц. С помощью сти-муляционной ЭМГ исследовали сенсорные волокна (n. suralis, n. решпеш superficialis на симметричных участках, правый локтевой нерв — п. ulnaris, применяли антидромную методику стимуляции с оценкой амплитуды сенсорного ответа и СРВс) и моторные волокна нервов [п. регопеш profundus (m. еxtensor digitorum brevis), п. tibialis (m. аbductor hallucis) с обеих сторон и п. ulnaris dexter (m. аbductor digiti mirnmi), оценивалась амплитуда М-ответа в дистальной точке, СРВм, резидуальная и терминальная латентность].
Статистических различий между ЭМГ-показателями на правой и левой нижней конечности в исследуемой группе также не выявлено.
По данным историй болезни и диспансерных карт пациентов высчитывались средняя длительность заболеваний в днях и суммарная накопленная доза вин-кристина за период лечения.
Исследование проспективное, выборка детей, получающих винкристин согласно протоколам химиотерапии по соответствующим нозологиям, была слепой. Все дети находились на разных этапах полихимиотерапии, без применения лучевой терапии. Информация о нозологических группах, включенных в исследование, приведена в таблице 2.
Таблица 2
Структура нозологических форм в исследуемой группе
Нозологические группы Число больных (n = 71)
Острый лимфобластный лейкоз (С91) 57 (80,3 %)
Болезнь Ходжкина (С81) 8 (11,3 %)
ЗНО ЦНС (медуллобластома и др.) (С71) 4 (5,6 %)
Рабдомиосаркомы (С49) 1 (1,4 %)
Нейробластома (С48) 1 (1,4 %)
Для обработки полученных результатов исследований использовали пакет прикладных статистических программ Statistica for Windows 9,0. Интервальные показатели представлены в виде «среднее ± стандартное отклонение». Для сравнения групп использован критерий Манна — Уитни (PMW). Значимыми во всех случаях считались различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Для отбора пациентов в исследуемую группу был проанализирован основной набор цитостатиков, используемый в химиотерапии первой линии в разных нозологических группах. Общая характеристика химиопрепаратов, которые были назначены для терапии разных детских онкологических заболеваний, приведена в таблице 3.
Таблица 3
Характеристика основных применяемых химиопрепаратов по значимым побочным эффектам [8]
Нозологическая группа Химиопрепарат (МНН) Фарм. группа Проявления описанной токсичности
Острый лимфобластный лейкоз Винкристин Алкалоид барвинка розового (растительного происхождения) Нейропатии (боли в конечностях, жевательных мышцах, парезы кишечника, динамическая непроходимость), алопеция, тошнота, рвота, миелосупрессия, атония мочевого пузыря, анафилаксия
Даунорубицин Антрациклиновый антибиотик Кардиотоксическое действие, тошнота, рвота, мукозит, гиперурикемия, алопеция, кожная сыпь, лихорадка
L-аспарагиназа Фермент, продуцируемый штаммами кишечной палочки Сыпь, крапивница, анафилактический шок, тошнота, рвота, панкреонекроз, нарушение функции печени
6-меркаптопурин Антиметаболит, аналог пурина Миелотоксичность, гепатотоксичность, алопеция, тошнота, рвота
Дексаметазон Гормональное средство, фторированный гомолог гидрокортизона Эмоциональная лабильность, артериальная гипертензия, остеопороз, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, повышение/снижение аппетита, стероидный СД, боль в мышцах или суставах, стероидные угри, стрии, синдром Иценко — Кушинга, синдром отмены
Цитарабин Антиметаболит, антагонист пиримидина Миелотоксичность, тошнота, рвота, лихорадка, кореподобные сыпи, конъюнктивиты, боли в животе, диарея, поражение легких (пульмонит), энцефалопатия, кардиотоксичность (снижение АД, нарушение ритма)
Циклофос фамид Алкилирующий агент Миелотоксичность, алопеция, тошнота, рвота, геморрагический цистит, мукозит, аменорея, кардиомиопатия, фиброз легких
Продолжение таблицы 3
Нозологическая группа Химиопрепарат (МНН) Фарм. группа Проявления описанной токсичности
Метотрексат Антиметаболит, антагонист фолиевой кислоты Энцефалопатия, головокружение, головная боль, миелосупрессия, мукозит, цистит, гематурия, лихорадка
Преднизолон Синтетический глюкокортикоид Синдром Иценко — Кушинга, снижение толерантности к углеводам, повышение АД, остеопороз, стероидная миопатия (мышечная дистрофия, мышечная слабость), стероидная язва, панкреатит, тошнота, рвота, повышение аппетита, эмоциональная лабильность, стероидные угри
Болезнь Ходжкина Винкристин См. выше См. выше
Преднизолон См. выше См. выше
Доксорубицин Антибиотик антрациклинового ряда Кардиомиопатия, тошнота, рвота, мукозит, нефропатия, алопеция, кожная сыпь
Этопозид Производное подофиллотоксина (растительного происхождения) Миелосупрессия, тошнота, рвота, гипотензия, аллергические реакции, периферическая нейротоксичность (1-2 %)
Прокарбазин Алкилирующий агент Тошнота, рвота, диарея/запор, боли в животе, мукозит, миелотоксичность, аллергические реакции, периферическая нейропатия
Циклофос фамид См. выше См. выше
ЗНО ЦНС (медуллобластома и др.) Винкристин См. выше См. выше
Циклофос фамид См. выше См. выше
Карбоплатин/ цисплатин Алкилирующий агент (препараты платины) Тошнота, рвота, боль в животе, изменение вкуса, миелосупрессия, алопеция, аллергические реакции, ототоксичность, периферическая нейропатия (6 %)
Этопозид См. выше См. выше
Ломустин Алкилирующий агент Мукозит, тошнота, рвота, нарушение функции печени, миелотоксичность, кашель, одышка, болезненное мочеиспускание, алопеция, потемнение кожи, аллергические реакции
Метотрексат См. выше См. выше
Рабдомиосаркома Винкристин См. выше См. выше
Актиномицин-Д Противоопухолевый антибиотик Тошнота, рвота, мукозит, дисфагия, диарея, боли в животе, миелотоксичность, алопеция, аменорея
Ифосфамид Алкилирующий агент Энцефалопатия, миелосупрессия, тошнота, рвота, нарушение функции печени, геморрагический цистит
Нейробластома Винкристин См. выше См. выше
Доксорубицин См. выше См. выше
Циклофос фамид См. выше См. выше
Этопозид См. выше См. выше
Ифосфамид См. выше См. выше
Дакарбазин Алкилирующй агент Мукозит, тошнота, рвота, миелотоксичность, болезненное мочеиспускание, гиперемия, онемение лица, аллергические реакции, лихорадка
Окончание таблицы 3
Нозологическая группа Химиопрепарат (МНН) Фарм. группа Проявления описанной токсичности
Виндезин Полусинтетическое производное винбластина — алкалоида барвинка розового Лихорадка, слабость, периферический неврит, миелотоксичность, тошнота, рвота, боли в животе, кишечная непроходимость, алопеция
Цисплатин Алкилирующий агент (препарат платины) Ототоксичность, тошнота, рвота, мукозит, нарушение функции печени, миелосупрессия, нефротоксичность
Как видно из приведенной выше таблицы, все дети получали химиотерапию с включением алкалоидов барвинка — винкристина, одним из наиболее частых и значимых побочных эффектов которого является нейропатия.
Винкристин является алкалоидом барвинка розового (СаШагапШш roseus), который, связываясь с бел-ком-тубулином, приводит к нарушению микротубу-лярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена, подавляет митоз в метафазе. Винкристин селективно блокирует репарационный механизм ДНК в опухолевых клетках, а также блокирует синтез РНК путем блокировки действия ДНК-зависимой синтета-зы РНК. Винкристин подвергается метаболизму в печени и выводится в основном с желчью (70-80 %). От 10 до 20 % препарата выделяется почками. Вин-кристин накапливается в поджелудочной железе, в селезенке, в почках, в легких и в печени. Для выделения винкристина у человека характерна трехфазная кривая с периодами полувыведения: 4-5 минут, 2-3 часа и 19-155 часов. Около 90 % препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Фармакокине-тические параметры обладают значительной индивидуальной вариабельностью [1, 8].
Введение винкристина осуществляется 1 раз в неделю, доза рассчитывается — 1,5 мг/м2, максимальная разовая доза не должна превышать 2 мг.
Механизмы возникновения различных видов ней-ротоксичности винкристина окончательно не установлены. Наиболее часто развивается периферическая токсическая полинейропатия (сенсорная, моторная или смешанная). Наиболее обоснованным является предположение, что большинство ее проявлений является результатом нарушения микротубулярной архитектоники аксонов наряду с прямым повреждением дистальных отделов аксонов и дорсальных ганглиев (аксонопатия). Значительно реже отмечаются диффузная или сегментарная демиелинизация нейронов (миелинопатия) или дегенерация их тел (нейронопа-тия). Основным звеном патогенеза периферической аксонопатии является повреждение тубулина, внутриклеточного белка, играющего ведущую роль в обеспечении нормальной физиологии нервной системы. Сле-
дует отметить, что, в отличие от центральной нервной системы, периферические аксоны и дорсальные ганглии не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам винкристина путем прямой диффузии проникать в нервные волокна из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждение тубулина. Вышеописанный патологический процесс объясняет, в том числе, и преимущественную манифестацию нейросенсор-ных симптомов по сравнению с двигательными расстройствами. Тела двигательных нейронов располагаются в передних отделах спинного мозга и, таким образом, защищены гематоэнцефалическим барьером от повреждающего воздействия винкристина.
Проявления аксонопатии, как правило, регистрируются спустя несколько недель после начала противоопухолевого лечения. Наиболее типичной является дистальная симметричная сенсорная нейропатия с преимущественным вовлечением нижних конечностей. К характерным признакам относятся постепенное, медленно прогрессирующее нарастание симптоматики; симметричное дистальное вовлечение кистей и стоп (по типу «носков» и «перчаток»); симптомы периферической нейросенсорной дисфункции (парестезии, дизестезии, гипестезии, ухудшение про-приоцептивной, вибрационной, температурной, тактильной чувствительности). В далеко зашедших случаях развивается существенное ограничение повседневной активности больного (невозможность письма, ходьбы, пользования клавиатурой, столовыми приборами и т. п.). Достаточно поздно возникает сопутствующее нарушение двигательной функции (легкая или умеренная мышечная слабость, атрофия мышц). Для симптомов нейронопатии, являющейся результатом прямого повреждения дорсальных ганглиев, характерны ранняя манифестация (в течение нескольких часов или суток после введения цитостатиков); поражение как нижних, так и верхних конечностей; быстрая потеря глубоких рефлексов, мышечная слабость [11]. На данном этапе исследования случаев нейронопатии зафиксировано не было. Что, по-видимому, объясняется особенностями фармакокинетики винкристина — препарат плохо проходит через гема-тоэнцефалический барьер.
Можно предположить, что сила действия вин-кристина и степень проявления периферической нейропатии зависят не только от механизма повреждения препаратом моторных и сенсорных волокон, но и от кумулятивной дозы, так как период полувыведения препарата варьирует от 19 до 155 часов. Следовательно, у части пациентов при следующем введении препарата в организме еще будут оставаться его метаболиты, концентрация которых будет увеличиваться с каждым новым введением винкристина. К сожалению, мы не можем проверить лабораторными методами концентрацию винкристина в плазме крови, но данная гипотеза имеет место. Остается открытым вопрос о том, почему у одних пациентов период полувыведения составляет сутки, а у других может длиться неделю.
В литературе описано, что проявления нейро-токсичности винкристина отмечаются практически у 100 % больных, носят кумулятивный и, как правило, обратимый характер. По данным литературы, наиболее часто регистрируются парестезии, атаксия, парез стопы, параличи черепных нервов, запоры, кишечная непроходимость, атрофия зрительного нерва, корковая слепота, эпилептические припадки, боли и спазм жевательных мышц и мышц глотки [5, 6, 13].
Что же касается виндезина, полусинтетического производного винбластина, который является алкалоидом барвинка розового, как и винкристин, то он, опираясь на данные о винбластине, имеет трехфазную кривую с периодами полувыведения: 3,7 минуты, 1,64 часа, 24,8 часа — и, так же как и винкристин, применяется 1 раз в неделю. Это заставляет думать о том, что накопительный эффект препарата ничто-
жен. В связи с чем побочный эффект препарата нивелирован [1].
Периферическая нейротоксичность встречается и при использовании таких препаратов, как циспла-тин, карбоплатин, этопозид, прокарбазин, но намного реже по данным регистра лекарственных средств, и в нашем исследовании не встречалась.
Среди обследованных пациентов, как видно из таблицы 2, преобладают дети с острым лимфобластным лейкозом (80,3 %), на втором месте — дети с болезнью Ходжкина (11,3 %), далее — дети с ЗНО ЦНС (медул-лобластома и др.) — 5,6 %, и последнее место занимают, составляя по 1 %, рабдомиосаркома и нейробластома.
Средняя длительность заболеваний к моменту обследования составила (388 ± 28,67) дня. Винкристин вводится 1 раз в неделю в максимальной дозе 2 мг. Суммарная накопленная доза винкристина за период лечения (10,05 ± 0,92) мг (считалась по каждому болеющему ребенку перед проведением ЭМГ, включая все циклы химиотерапии с использованием винкри-стина). До начала химиотерапии отклонений в неврологическом статусе не выявлено (данные получены по первичным осмотрам детского онколога, невролога, амбулаторным картам).
При оценке неврологического статуса по шкале NIS-LL (оценка двигательных функций) по степеням тяжести стадия начальных проявлений выявлена у 22 детей (31 %), стадия развернутых проявлений — у 41 ребенка (57,7 %), стадии декомпенсации — у одного пациента (1,4 %). У семи детей (9,9 %) нарушений по шкале NIS-LL обнаружено не было. Клинические проявления полинейропатии у детей отражены в таблице 4.
Таблица 4
Частота клинических проявлений полинейропатии (оценка двигательных функций нижних конечностей,
процент от общего числа, п = 71)
Норма (без отклонений) Снижение рефлекса / парез 3,5-4 балла Выпадение рефлекса / плегия Отказ от демонстрации навыка Всего
Коленные рефлексы 26 (36 %) 18 (26 %) 27 (38 %) - 71 (100 %)
Рефлекс с ахиллова сухожилия 8 (11 %) 21 (30 %) 42 (59 %) - 71 (100 %)
Тыльное сгибание стопы, слабость разгибателя 1-го пальца стопы 25 (35 %) 42 (59 %) 2 (2,8 %) 2 (2,8 %) 71 (100 %)
При исследовании возможности ходьбы на пятках у 26 детей (36,6 %) нарушения функции не выявлено, у 28 детей (39,4 %) ходьба на пятках вызывала затруднения, 13 детей (18,3 %) навык ходьбы на пятках утратили в сравнении с осмотром невролога до назначения химиотерапии. Четыре ребенка (5,6 %) отказались от демонстрации навыка.
Виды чувствительности по шкале NIS-LL оцене-
ны у 35 (49 %) детей с 7 до 18 лет. Напомним, что у детей до 7 лет чувствительность по данной оценочной шкале не оценивалась из-за неспособности объективно оценить воздействие раздражителя. Типичных для полинейропатии жалоб на сенсорные проявления (жжение, ползание мурашек, боль, онемение, выпадение чувствительности) активно и при осмотре у 28 детей (94,2 %) выявлено не было. По одному
случаю отмечались болезненные крампи (спонтанное сокращение мышц) в икроножных мышцах и снижение вибрационной чувствительности. Пятеро детей (14,3 %) отмечали «летучие» боли в области крупных суставов.
Изменения по шкале при оценке с правой
и с левой стороны носили симметричный характер, за исключением одного случая односторонней туннельной невропатии малоберцового нерва на уровне фибулярного канала с парезом до 1 балла с возникновением асимметричной неврологической симптоматики (мальчик, 16 лет).
При сопоставлении показателей в исследуемой и контрольной группе получены статистически значимые различия амплитуд моторного ответа (М-отве-та) малоберцового — (1,92 ± 0,21) мВ (Рмда < 0,0001), большеберцового — (9,07 ± 0,56) мВ (Рмда < 0,0001) и локтевого — (5,87 ± 0,29) мВ (Рмда < 0,0001) нервов, СРВм по большеберцовому нерву — (51,7 ± 1,07) м/с (Рм№ < 0,0007), амплитуды сенсорного ответа при стимуляции поверхностного малоберцового нерва — (12,06 ± 1,14) мВ (Рмда < 0,04) и локтевого нерва — (18,89 ± 32,21) мВ (Рмда < 0,0001), СРВс по икроножному нерву — (53,95 ± 1,16) (Рмда < 0,03) (табл. 5).
Таблица 5
Результаты ЭМГ-исследования моторных волокон нервов, M ± m
Показатель Моторные волокна справа, исследуемая группа (n = 71) Моторные волокна, группа контроля (n = 36)
m. EDB m. AH m. ADM m. EDB m. AH m. ADM
Амплитуда ответа, мВ 1,92 ± 0,21 р < 0,0001 9,07 ± 0,56 р < 0,0001 5,87 ± 0,29 р < 0,0001 5,02 ± 0,24 13,41 ± 0,71 8,59 ± 0,31
СРВ, м/с 46,34 ± 1,82 51,7 ± 1,07 р < 0,0007 63,82 ± 1,61 52,12 ± 0,67 56,72 ± 0,95 62,82 ± 1,25
Резидуальная латентность, мс 1,93 ± 0,11 1,71 ± 0,09 2,73 ± 1,32 1,83 ± 0,09 1,41 ± 0,08 1,21 ± 0,05
Латентность, мс 2,88 ± 0,14 3,04 ± 0,11 2,27 ± 0,08 2,7 ± 0,11 2,74 ± 0,1 1,99 ± 0,07
Примечания m. EDB — мышца короткий разгибатель пальцев; m. AH — мышца, приводящая большой палец ноги; m. ADM — мышца, отводящая мизинец. Амплитуда ответа, мВ — способность мышцы отвечать на раздражитель. СРВ м/с — скорость распространения возбуждения. Латентность — время от подачи стимула до мышечного ответа.
В таблицах 5 и 6 приведен параметр р — достовер- контроля. Напомним, что значимыми во всех случаях ность различий с аналогичным показателем в группе считались различия при р < 0,05.
Таблица 6
Результаты ЭМГ-исследования сенсорных волокон нервов, м ± т
Показатель Сенсорные волокна справа, исследуемая группа (n = 71) Сенсорные волокна, группа контроля (n = 6)
n. peroneus superficialis n. suralis n. ulnaris n. peroneus superficialis n. suralis n. ulnaris
Амплитуда ответа, мВ 12,06 ± 1,14 p < 0,04 14,89 ± 0,92 18,89 ± 2,21 p < 0,0001 14,02 ± 1,5 17,88 ± 1,68 34,02 ± 3,21
СРВ, м/с 53,95 ± 1,16 53,95 ± 1,16 р < 0,03 56,23 ± 1,31 61,61 ± 1,67 57,6 ± 1,07 60,83 ± 1,36
Латентность, мс 1,39 ± 0,08 1,68 ± 0,07 2,11 ± 0,48 1,46 ± 0,07 1,68 ± 0,08 1,44 ± 0,07
Примечание: n. peroneus superficialis — поверхностный малоберцовый нерв; n. suralis — икроножный нерв; n. ulnaris — локтевой нерв.
Мы выявили, что преобладают легкие и средне-тяжелые стадии химиоиндуцированной полинейро-патии в соответствии с оценочной шкалой №Б-КЬ. Доминирует нарушение функции перонеальной (малоберцовой) группы мышц: слабость разгибателя
1-го пальца стопы, затруднения или невозможность ходьбы на пятках, степпаж (перонеальная, петушиная походка — нарушение походки, обусловленное отвислой стопой) при ходьбе, угасание и/или исчезновение сухожильных рефлексов с нижних конечно-
стей. Отсутствие клинических проявлений сенсорной симптоматики можно объяснить преимущественным вовлечением моторных волокон нервов в патологический процесс.
В нашем исследовании во всех случаях был констатирован полиневритический (поражение дисталь-ных отделов конечностей по типу «носков», «перчаток») характер поражения, в одном случае ассоциированный с компрессионно-ишемической мононей-ропатией. Полученные изменения показателей ЭМГ свидетельствовали о ведущем аксональном характере поражения сенсорных и моторных волокон нервов (снижена амплитуда М-ответа при сохранении нормальной скорости проведения возбуждения). Преобладает поражение моторных волокон. Во всех случаях отмечалась симметричная картина на ЭМГ нижних конечностей, характерная для полиневритического типа поражения периферической нервной системы. Использование стимуляционной ЭМГ по предложенному алгоритму обследования позволяет выявить электрофизиологические изменения в нервах на фоне приема винкристина.
Клинические и нейрофизиологические изменения состояния периферических нервов отмечены при кумулятивной дозе винкристина (10,05 ± 0,92) мг, что сопоставимо с литературными данными, которые указывают на суммарную дозу винкристина 5-15 мг, способную вызвать нарушения по полиневритиче-скому типу [7].
Снижение амплитуды М-ответа по малоберцовому и локтевому нерву отмечалось у 100 % больных, в том числе и в случаях отсутствия клинических проявлений по шкале NIS-LL после введения винкристина.
Остается открытым вопрос о преодолении индуцированной винкристином полинейропатии. Иностранные коллеги представили мировому вниманию свой опыт в преодолении данной проблемы. В Indian Journal of Pediatrics была опубликована статья о 5-летней девочке с острым лимфобластным лейкозом. У ребенка на пятый день после четвертого введенного винкристина (в суммарной дозе 3,8 мг) развился двусторонний птоз век. Неврологический осмотр показал двусторонний птоз, полную офтальмоплегию при нормальных папиллярном и корнеальном рефлексах. Они провели нейропротективную и нейрорегенераторную терапию с использованием пиридоксина (витамин группы В) и пиридостигмина (антихолинэстеразное средство). Через 7 дней данной терапии было видимое улучшение, а через 2 недели птоз полностью нивелировал [14]. В другой своей статье иностранные химиотерапевты описывали успех применения пиридоксина и пиридостигмина в лечении полинейропатии с патологией моторных и сенсорных нервных волокон, обнаруженной на ЭМГ, у 4 детей. Период выздоровления последних составил от 1 до 2 недель [9].
Как считают отечественные коллеги, самым эффективным методом лечения лекарственной поли-нейропатии является снижение дозы или отмена препарата. Предлагается терапия лекарственной поли-нейропатии нейротрофическими, нейропротективны-ми средствами, ростовыми факторами. Положительный эффект отмечен у небольшого числа пациентов, а также в экспериментах. Клинически доказанный в двойных плацебо контролируемых исследованиях эффект описан при применении высоких доз глута-миновой кислоты в случае винкристиновой полиней-ропатии. Обследуемые пациенты получали нейротро-фическую терапию с применением антиоксидантов, стабилизаторов мембран, средств, улучшающих нервно-мышечную передачу, а также массаж и лечебную физкультуру. Все настаивают также на редукции дозы винкристина [4].
Пациенты из исследуемой группы получали лечение полинейропатий, вызванных химиотерапией. На первое место выступала, несомненно, редукция доз винкристина на 1/3. Также в терапии давно и хорошо себя закрепили витамины группы В: тиамин (торговое название «Тиамина бромид»), пиридоксин (торговое название «Пиридоксина гидрохлорид»), цианокобаламин. Очень хорошо в таких вопросах показали себя такие препараты, как серотонин (торговое название «Динатон») — антагонист серотониновых рецепторов и неостигмина метилсульфат (торговое название «Прозерин») — ингибитор холинэстеразы, которые были особо актуальны в случаях винкристи-новой атонии кишечника. Помимо этого нельзя забывать о таких важных процедурах, как ЛФК и массаж, которые совместно с медикаментозной терапией помогают в разрешении данной проблемы.
Нужно отметить, что полинейропатия — преходящее состояние, но скорость его разрешения зависит не только от умело скорректированных доз химио-препарата, но и от сопроводительной терапии, алгоритмы которой на сегодняшний день до конца не разработаны. Поскольку кумулятивная доза винкристина у всех детей индивидуальна и длительность лечения различна в зависимости от заболевания, то и восстановление нервно-мышечного проведения будет варьировать. По мнению одних авторов, клинические проявления нейротоксичности носят обратимый характер. Ожидаемое время исчезновения клинических проявлений полинейропатии — от момента прекращения введения цитостатиков до 6 месяцев с момента окончания лечения [5]. Есть работы, которые показывают сохранность парезов и изменений в электромиографии у пациентов на протяжении 10 лет после прекращения введения винкристина [2, 4]. Отдельные авторы указывают на зависимость восстановления утраченных функций от степени аксональных нарушений, выявленных на стимуляционной ЭМГ:
при незначительных аксональных нарушениях можно рассчитывать на полное восстановление функции мышц, при наличии выраженного снижения амплитуды М-ответа, вероятнее всего, останется определенный моторный дефект. При резком снижении амплитуды М-ответа до 0,1-0,5 мВ или отсутствии ответа степень восстановления функции мышц, иннерви-руемых данным нервом, будет незначительной даже при отсутствии текущего процесса [6, 10].
Заключение. Винкристиновая полинейропатия встречается в практике детского онколога достаточно часто. Разные степени выраженности симптомов ней-ропатии и неопределенность периода их появления нередко приводят к поздней диагностике нейроток-сичности. Для того чтобы вовремя обнаружить начинающиеся повреждения нервно-мышечного аппарата, как и для дальнейшего успешного их преодоления необходимо внедрить принципы ведения больных, получающих винкристин:
- ввести обязательный профилактический осмотр невролога 1 раз в месяц;
- обязательное проведение ЭМГ до назначения винкристина и далее с периодичностью 1 раз в три месяца до его отмены;
- обеспечивать междисциплинарный и комплексный подход к лечению основного заболевания и возникшего на фоне лечения осложнения (винкристино-вой нейропатии).
Залогом успеха является и заинтересованность команды медиков и родителей в выполнении адекватного мониторинга данного вида токсичности, раннем выявлении и своевременном лечении химиоиндуци-рованной нейропатии.
Литература
1. Винкристин-рихтер (Vmcristme-richter) : инструкция по медицинскому применению препарата [Электронный ресурс]. — URL: http://medi.ru/doc/ f23802.htm.
2. Касаткина Л. Ф., Гильванова О. В. Электромиографические методы исследования в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Игольчатая электромиография. — Москва : Медицинское информационное агентство, 2005. — 496 с.
3. Пешикова М. В. Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточ-ными неходжкинскими лимфомами, получающих
химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M) : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. — Челябинск : Челябинская государственная медицинская академия, 2004.
— 24 с.
4. Политова Е. А., Заваденко Н. Н., Румянцев А. Г. Нервно-мышечные расстройства при терапии острых лейкозов и лимфом // Онкогематология. — 2013. — № 4. — С. 24-31.
5. Семенова А. И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) // Практическая онкология.
— 2009. — № 10 (3). — С. 168-176.
6. Смирнов Д. С., Спичак И. И., Шарипова М. Г., Жуковская Е. В. Химиоиндуцированные полинейропатии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом // Педиатрический вестник Южного Урала. — 2015. — № 2. — С. 66-69.
7. Супонева Н. А., Никитин С. С., Пирадов М. А. Особенности осмотра пациента, дифференциальная диагностика и самые частые причины острого вялого тетрапареза // Нервно-мышечные болезни. — 2011.
— № 1. — С. 5-12.
8. Регистр лекарственных средств России РЛС [Электронный ресурс]. — URL: http://www.rlsnet.ru.
9. Akbayram S., Yuzuncu Y. Use of pyridoxine and pyridostigmine in children with vincristine-induced neuropathy // Indian Journal of Pediatrics. — 2010. — Vol. 77, № 6. — P. 681-683.
10. Ness K. K., Hudson M. M., Pui C. et al. Signs and symptoms of peripheral neuropathy in survives of child hood acute lymphoblastic leukemia (ALL): Associations with physical performance and chemotherapy doses // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28 — P. 15.
11. Quasthoff S., Hartung H. P. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy// J. Neurol. — 2002. — Vol. 249. — P. 9-17.
12. Ramchandren S., Leonard М., Mody R. J. et al. Peripheral neuropathy in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia // Journal of the Peripheral Nervous System. — 2009. — № 14. — P. 184-189.
13. Weiss R. B., In De Vita V T., Hellman S., Rosenberg S. A. Cancer: principles and practice of oncology // Miscellaneous Toxicities. — 2005. — № 2. — Chapter 54.8.
14. Yuzuncu Y. Vincristine induced cranial polyneuropathy // Indian Journal of Pediatrics. — 2006.
— Vol. 73, № 6. — P. 531-533.
