CC BY
36
УДК 547.268.13
Р. Н. Шахмаев (к.х.н., доц.), Н. В. Емышаева (магистрант), А. В. Юдина (магистрант), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
Хемоэнзиматический синтез (_К)-дец-1-ен-3-ола
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1; e-mail: [email protected]
R. N. Shakhmaev, N. V. Emyshaeva, A. V. Yudina, V. V. Zorin
Chemoenzymatic synthesis of (,R)-dec-1-en-3-ol
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; e-mail: [email protected]
С использованием парциального биокаталитического ацилирования рацемического дец-1-ен-3-ола винилацетатом в присутствии иммобили-зированной липазы Ыоуо7уш 435 разработан хемоэнзиматический метод синтеза (_К)-дец-1-ен-3-ола — предшественника в синтезе ряда оптически активных природных соединений. Проведение хирального ГЖХ-анализа и исследование оптических свойств не вступившего в реакцию парциального ацилирования дец-1-ен-3-ола при 54% конверсии субстрата показало, что остаточный спирт представляет собой (^)-энантиомер с чистотой 98% ее. Метод синтеза базируется на доступном сырье и обеспечивает высокую оптическую чистоту целевого продукта.
Ключевые слова: (.К )-дец-1-ен-3-ол; Ыоуо7уш 435; парциальное ацилирование; реакция Хека; энантиомеры; энантиоселективность.
A chemoenzymatic synthesis of (R)-dec-1-en-3-ol — precursor of a number of the optically active natural compounds, was developed using bio-catalytic acylation of racemic dec-1-en-3-ol by vinylacetate in the presence of Novozym 435. Chiral GLC analysis and study of optical properties of dec-1-en-3-ol not involved in the reaction of partial acylation with conversion of alcohol 54% shows that residual alcohol is an (R)-enantiomer with 98% optical purity. The method is based on the available reagents and provides high optical purity of the desired product.
Key words: (R)-dec-1-en-3-ol; Novozym 435; partial acylation; Heck reaction; enantiomer; enantioselectivity.
Одним из наиболее эффективных методов стереонаправленного синтеза ненасыщенных соединений является сочетание арил(винил)га-логенидов с алкенами, катализируемое комплексами и стабилизированными наночастица-ми Pd (реакция Мизороки-Хека) 1-9. Реакции гладко протекают с олефинами, активированными электроноакцепторными группами; взаимодействие арил(винил)галогенидов с дезактивированными аллильными спиртами в стандартных условиях приводит к образованию насыщенных карбонильных соединений, вызванному миграцией двойной связи 10. Введение в реакцию солей серебра или таллия полностью подавляет изомеризацию и позволяет проводить реакцию сочетания с высокой ре-гио- и стереоселективностью 11,12. Данный подход был использован при построении углеродного скелета метил (52,7£,9^)-9-гидрокситет-радека-5,7-диенота [выделенного из фармако-
Дата поступления 08.02.14
значимого масла секуридаки длинночерешча-той (Бесипйаса 1опд1рейипси1аЬа)]13, витамина Е 14, (-)-цитоксазона 15 и других оптически активных природных соединений 16.
(^)-Дец-1-ен-3-ол является ключевым син-тоном в синтезе полирацитида (ро1угЬас1^е) (обладающего анальгетическим и противовоспалительным действием) 16 и (-)-авайаномици-на [(-)-а'№а]апошуст] с высокой цитотоксичес-кой активностью, выделенного из грибов Астешотиш 8р. 17 Известный 5-стадийный метод получения (^)-дец-1-ен-3-ола основан на Ии-катализируемом асимметричном восстановлении ТМБ-защищенного дец-1-ин-3-она [полученного взаимодействием н-октан-1-аля с литий(триметилсилил)ацетиленидом и окислением образующегося спирта по Дессу-Марти-ну] с последующим десилилированием и селективным восстановлением тройной связи 18.
Очевидными недостатками метода являются его многостадийность и использование дорогостоящего и малодоступного хирального Ии-катализатора.
C7H15MgBr 3
OH
.O
C7H
15
Novozym 435
ViOAc
OH
(R)-1
C7H15
C7H
7 15
O
oA
©-4
Нами исследована возможность получения (.К)-дец-1-ен-3-ола (R-1) для сочетания по Хеку с использованием парциального ацили-рования рацемического дец-1-ен-3-ола (R,S-1) в присутствии иммобилизированной липазы Моуо7уш 435 19.
Исходный дец-1-ен-3-ол (R,S-1) был получен взаимодействием акролеина с н-гептил-магнийбромидом (3) с 65% выходом. Парциальное ацилирование рацемата (R,S-1) вини-лацетатом проводили в гексане в присутствии 5% Ыоуо7уш 435, контролируя процесс с помощью хиральной ГЖХ. При достижении 54% конверсии субстрата оптическая чистота не вступившего в реакцию (^)-дец-1-ен-3-ола [(R)-1] составила (согласно ГЖХ) 98% ее. Остаточный спирт отделили с выходом 39% от образовавшегося ацетата (S)-4 методом колоночной хроматографии. Структура полученных соединений была подтверждена ГЖХ-анализом, данными ИК-, ЯМР-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Абсолютная конфигурация энантиомера (R)-1 была подтверждена исследованием его оптических свойств.
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений записаны в тонком слое на ИК Фурье-спектрофотометре ШРге8^е-21 Shimadzu. Спектры ЯМР и 13С записаны в СЭС13 на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно), внутренний стандарт — ТМС. Хро-мато-масс-спектральный анализ проводили на приборе GCMS-QP2010S Shimadzu (электронная ионизация при 70 эВ). Использовали капиллярную колонку HP-1MS (30 м х 0.25 мм х х 0.25 мкм), температура испарителя 280 оС, температура ионизационной камеры 200 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 280 оС со скоростью 10 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин). Контроль за протеканием парциального аци-лирования и определение энантиомерного избытка (^)-дец-1-ен-3-ола осуществляли с использованием хиральной ГЖХ [капиллярная колонка СЫгаЫех (30 м х 0.25 мм х 0.25 мкм)].
Удельное вращение ([a]D продукта) измеряли на автоматическом поляриметре AA-55 Optical Activity Ltd. при Я =589 нм.
(R,S)-Дец-1-ен-3-ол [(R,S)-1]. К реактиву Гриньяра (3), полученному из 5.37 г (0.03 моль) гептилбромида и 0.73 г (0.03 моль) магниевой стружки в 30 мл абсолютного ди-этилового эфира, медленно при интенсивном перемешивании и охлаждении (1 ч, —10—0 оС) в атмосфере аргона добавляли раствор 1.68 г акролеина (0.03 моль) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира. Перемешивали при комнатной температуре 3 ч, охлаждали до 0 оС и осторожно приливали 30 мл насыщенного раствора NH4Cl. Органический слой отделяли, водный экстрагировали эфиром (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили MgSO4 и концентрировали. Продукт реакции выделяли методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан — диэтиловый эфир, 9:1 —>2:1). Выход 3.06 г (65%), маслообразное вещество. ИК спектр, V, см-1: 3341 ш (OH), 2957, 2922, 2854, 1462, 991. Спектр ЯМР *H, 5, м. д.: 0.88 т (3H, C10H3, J 7 Гц), 1.17-1.35 м (10H, CH2), 1.46-1.57 м (2H, C4H2), 1.97 уш.с (1H, OH), 4.09 к (1H, C3H, J 6.4 Гц), 5.10 д (1H, C1H^MC, J 10.3 Гц), 5.22 д (1H, ClHmpaHC, J 17.1 Гц), 5.84 д.д.д (1H, C2H, JmpaHC 17.1, Jruuc 10.3, 6.4 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.02 (C10), 22.59 (C9), 25.29 (C5), 29.21 (C6 или C7), 29.48 (C6 или C7), 31.76 (C8), 37.00 (С4), 73.23 (C3), 114.45 (C1), 141.32 (C2). Масс-спектр, m/z (1оТн, %): 85 (11), 82 (7), 72 (19), 68 (6), 67 (8), 58 (7), 57 (100), 55 (12), 43 (23), 41 (19).
(R)-Дец-1-ен-3-ол [(R)-1]. Смесь 0.5 г (3.2 ммоль) (^,5)-дец-1-ен-3-ола [(R, S)-1], 0.28 г (3.2 ммоль) винилацетата и 25 мг липазы Novozym 435 в 7 мл гексана перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью хи-ральной ГЖХ. Реакционную смесь фильтровали и раствор концентрировали. Остаток хро-матографировали (SiO2, гексан-диэтиловый эфир, 15:1—2:1). Выход (R)-1 0.196 г (39%) c оптической чистотой 98% ee, [a]D20 -8.1 (c 1.48, CHCl3) {лит. 18 [a]D20 -8.2 (c 1.1, CHCl3), лит20 [a]D25 -14.9}. Спектральные данные идентичны (R,S)-1.
+
Литература
1. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. Ed. E. Negishi. N.- Y.: Wiley interscince, 2002.— 3424 p.
2. Шахмаев Р. Н., Ишбаева А. У., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2012.- Т.48, №7.- С.913.
3. Шахмаев Р. Н., Ишбаева А. У., Сунагатулли-на А. Ш., Зорин В. В. // ЖОХ.- 2011.-Т.81, №9.- С.1578.
4. Ишбаева А. У., Шахмаев Р. Н., Спирихин Л. В., Зорин В. В. // БХЖ.- 2009.- Т.16, №1.- С. 30.
5. Шмидт А. Ф., Аль-Халайка А., Смирнов В. В., Курохтина А. А. //Кинетика и катализ.-2008.- Т.49, №5.- С.669.
6. Ишбаева А. У., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // Изв. высших учебных заведений. Хим. и хим. технол.- 2010.- Т.53, №8.- С.136.
7. Асланов Л. А., Валецкий П. М., Захаров В. Н., Кабачий Ю. А., Кочев С. Ю., Романовский Б. В., Яценко А. В. // Нефтехимия.- 2008.-Т.48, №5.- С.357.
8. Шахмаев Р. Н., Чанышева А. Р., Ишбаева А. У., Вершинин С. С., Зорин В. В. // ЖОрХ.-2010.- Т.46, №3.- С.459.
9. Ишбаева А. У., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // Химия и медицина: материалы IX Всерос. науч. конф.- Уфа-Абзаково, 2013.- С.183.
10. Muzart J. // Tetrahedron.- 2005.- V.61.-P.4179.
11. Jeffery T. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V.32.-P.2121.
12. Jeffery T. // J. Chem Soc., Chem. Commun.-1991. - P.324.
13. Jeffery T. // Tetrahedron Lett.- 1993.- V.34.-P.1133.
14. Tietze L. F., Gоrlitzer J., Schuffenhauer A., Hubner M. // Eur. J. Org. Chem.- 1999.-P.1075.
15. Paraskar A. S, Sudalai A. // Tetrahedron.-2006.- V.62.- P.5756.
16. Menz H., Kirsch S. F. // Org. Lett.- 2009.-V.11.- P.5634.
17. Jang J.-H., Kanoh K., Adachi K., Shizuri Y. // J. Nat. Prod.- 2006.- V.69.- P.1358.
18. Fu R., Chen J., Guo L.-C., Ye J.-L., Ruan Y.-P., Huang P.-Q. // Org. Lett.- 2009.- V.11.-P.5242.
19. Chojnacka A., Obara R., Wawrzenczyk C. // Tetrahedron: Asymmetry.- 2007.- V.18.- P.101.
20. Rinaldi P. L., Levy G. C. // J. Org. Chem.-1980.- V.45.- P.4348.
References
1. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. Ed. E. Negishi. N.- Y.: Wiley interscince, 2002. 3424 p.
2. Shakhmaev R. N., Ishbaeva A. U., Zorin V. V. Russ. J. Org. Chem. 2012. V.48, no.7. P.908.
3. Shakhmaev R. N., Ishbaeva A. U., Sunagatulli-na A. Sh., Zorin V. V. Russ. J. Gen. Chem. 2011. V.81, no.9. P.1915.
4. Ishbaeva A. U., Shakhmaev R. N., Spirikhin L. V., Zorin V. V. Bash. khim. zh. 2009. V.16, no.1. P.30.
5. Schmidt A. F., Al-Halaiqa A., Smirnov V. V., Kurokhtina A. A. Kinetics and Catalysis. 2008. V. 49, no. 5. P.638.
6. Ishbaeva A. U., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2010. V. 53, no 8. P.136.
7. Aslanov L. A., Valetskii P. M., Zakharov V. N., Kabachii Yu. A., Romanovskii B. V., Kochev S. Yu., Yatsenko A. V. Petroleum Chemistry. 2008. V. 48, no. 5. P. 360.
8. Shakhmaev R. N., Chanysheva A. R., Ishbaeva A. U., Vershinin S. S., Zorin V. V. Russ. J. Org. Chem. 2010. V.46, no.3. P.455.
9. Ishbaeva A. U., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. Khimiya i meditsina: materiali IX Vseros. nauchn. konf. Ufa-Abzakovo, 2013. P.183.
10. Muzart J. Tetrahedron. 2005. V.61. P. 4179.
11. Jeffery T. Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. P. 2121.
12. Jeffery T. J. Chem Soc., Chem. Commun. 1991. P. 324.
13. Jeffery T. Tetrahedron Lett. 1993. V.34. P. 1133.
14. Tietze L. F., Gurlitzer J., Schuffenhauer A., Hubner M. Eur. J. Org. Chem. 1999. P. 1075.
15. Paraskar A. S, Sudalai A. Tetrahedron.— 2006. V.62. P.5756.
16. Menz H., Kirsch S. F. Org. Lett.- 2009.-V.11.- P. 5634.
17. Jang J.-H., Kanoh K., Adachi K., Shizuri Y. J. Nat. Prod. 2006. V.69. P.1358.
18. Fu R., Chen J., Guo L.-C., Ye J.-L., Ruan Y.-P., Huang P.-Q. Org. Lett. 2009. V.11. P. 5242.
19. Chojnacka A., Obara R., Wawrzenczyk C. Tetrahedron: Asymmetry. 2007. V.18. P. 101.
20. Rinaldi P. L., Levy G. C. J. Org. Chem.- 1980. V.45. P. 4348.
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России в рамках базовой части государственного задания.
