CC BY
66
Медицинская иммунология ОрШиНаЛЬНЫв СШаТПЬи
2001, Т.3,№ I, стр 61-68 *
© 2001, СПб РО РААКИ______________________________________________________________________
ХАРАКТЕР СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ МОНОНУКЛЕАРАМИ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАЗНЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С.2, Симбирцев А.С.1, Сахарова И.Я.,Логинова Г.П., Елькин А.В., Басек Е.С., Иванова Л.А., Арчакова Л.И., Котов А.Ю.1, Пигарева Н.И.1, Ряснянская Т.Б.
Научно-исследовательский институт фтизио-пулъмонологии, Санкт-Петербург Научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург
Резюме. В статье приведены результаты клинико-иммунологического обследования 97 больных туберкулезом легких. По клинико-рентгенологическим характеристикам каждый больной был отнесен к одной из четырех групп: инфильтративиый туберкулез, фиброзно-кавернозный туберкулез, диссеминированный туберкулез и казеозная пневмония. Определение уровней специфических антител в сыворотке крови и высоты пролиферативного ответа мо-нонуклеаров крови больных на контакт с туберкулином, дополненное изучением продукции ряда цитокинов мо-нонуклеарами крови в ответ на контакт с туберкулином, позволило выявить различия в характере иммунного ответа у больных разных групп. У больных инфильтративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом превалировал клеточный иммунный ответ, в то время как у больных диссеминированным туберкулезом и, особенно, казеоз-ной пневмонией специфический клеточный иммунный ответ носил черты дефектности. Изучение продукции мононуклеарами крови больных туберкулезом провоспалительных цитокинов IL-lp, TNFa, IL-8, а также IL-2, индуцированной туберкулином, дает существенную дополнительную информацию для суждения о характере специфического иммунного ответа у этих больных.
Ключевые слова: туберкулез легких, иммунный ответ, продукция цитокинов.
Knoring В.Е., Freidlin I.S., Symbirtsev A.S., Sakharova I. Ya„ Loginova G.P., Yelkin A. V.,
Bassek E.S., Ivanova L.A., Archakova L.l... Kotov A. Yu., Pigareva N.I., Ryasnyanskaya T.B.
SPECIFIC IMMUNE RESPONSE AND CYTOKINE PRODUCTION BY BLOOD MONONUCLEAR
CELLS IN PATIENTS WITH DIFFERENT FORMS OF PULMONARY TUBERCULOSIS
Abstract. The paper concerns the results of immunological testing of 97 patients with pulmonary tuberculosis. The patients were divided into 4 groups according to the results of the X-ray examination: infiltrative form of tuberculosis, fibrous-cavernous form of tuberculosis, disseminated tuberculosis and caseous pneumonia. We investigated specific antibody levels and the degree of proliferative response of blood mononuclear cells induced by tuberculin. Besides that, the ability of mononuclear cells to produce some cytokines in response to tuberculin was studied. In patients with infiltrative and fibrous-cavernous forms of tuberculosis the cell-mediated immune response prevailed. In patients with disseminated tuberculosis and in patients with caseous pneumonia the cell-mediated response had some defective
___________________________________________ features. The levels of proinflammatory cytokines pro-
Адрес для переписки: duced by mononuclear cells of pulmonary tuberculosis
Кноринг Беатриса Ефимовна - д.м.н., ст. научи. patients (IL-ip, TNFa, IL-8), as well as the level of tu-
comp. лаборатории иммунологии СПб НИИ berculin induced IL-2 production, serve as a source of
фтизиопульмонологии, substantial additional information for defining of some
193036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2/4, typical features of specific immune response in these pa-
Тел.: (812) 279-24-21. tients. (Med.Immunol., 2001, vol.3, N 1, pp 61-68)
Ранее было убедительно показано, что для распространенных, прогрессирующих форм туберкулеза характерен выраженный дефицит Т-лимфоцитов, угнетение их функциональной активности. При ограниченных малоактивных формах туберкулеза нарушения иммунитета, как правило, минимальны [3,4,7].
В меньшей степени изучены у больных разными формами туберкулеза изменения продукции цито-кинов, принимающих участие в развитии воспаления и иммунного ответа, в том числе и при туберкулезной инфекции [1,5,6,9-11,13,15-18].
Настоящая работа посвящена сравнительному исследованию особенностей специфического иммунного ответа и продукции некоторых цитокинов (ІЬ-1Р, ІЬ-8, ТОТ-а, 1Ь-2) мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких.
Материалы и методы
В клинико-иммунологическое обследование были включены 193 больных активными формами туберкулеза легких: 87 - с инфильтративным туберкулезом легких (И.Т.), 49 - с фиброзно-кавернозным (Ф.К.Т.), 25 - с диссеминированным (Д.Т.), 32 - с казеозной пневмонией (К.П.). Средний возраст больных составил - 38,5±2,5 лет.
Наличие выраженной интоксикации, бакгерио-выделения, деструктивных изменений и значительной распространенности процесса в легких отмечалось соответственно у 75,6%, 64,0%, 64,0% и 62,0 больных инфильтративным туберкулезом легких. Среди больных фиброзно-кавернозным туберкулезом интоксикационный синдром и бактериовыделе-ние выявлены в 82,7% и 84,6% случаев. У всех больных процесс был распространенным (>3 сегментов). Для всех больных диссеминированным туберкулезом характерно было наличие интоксикации, обширных изменений в легких. Бактериовыделение и распад зарегистрированы у 80% пациентов. Больные с казеозной пневмонией составили клиническую группу с наибольшей степенью тяжести, характеризуемую во всех случаях наличием выраженной интоксикации, массивного бактериовыделения, множественного распада легочной ткани и большой протяженностью легочного процесса.
Отсутствие положительной клинико-рентгенологической динамики или прогрессирование процесса в условиях интенсивной химиотерапии среди больных казеозной пневмонией отмечено у 65% лиц против 9,5% при инфильтративном туберкулезе, 28,6% - при фиброзно-кавернозном и 40,9% при диссеминированном.
Комплексное иммунологическое обследование включало:
- оценку специфического гуморального и клеточного ответа на туберкулезный антиген, в качестве которого использован очищенный туберкулин: по уров-
ню противотуберкулезных антител (ПТАТ) в сыворотке крови с помощью комплекса серологических реакций и по выраженности пролиферативного ответа мононуклеаров периферической крови (МПК) на контакт с очищенным туберкулином (ППД).
- определение уровней спонтанной и индуцированной ЛПС или ППД продукции мононуклеарами периферической крови 1Ь-1Р, ТОТ-а, 1Ь-8 с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и индуцированной ФГА или ППД продукции 1Ь-2 МПК -биологическим методом с использованием 1Ь-2- зависимой линии СТЬЬ-2.
Результаты
Показатели специфического иммунного ответа у больных разными формами туберкулеза легких.
Оценка показателей специфического иммунного ответа выявила преобладание высокой продукции ПТАТ и низких показателей пролиферативного ответа мононуклеаров крови на ППД у больных туберкулезом.
Наиболее интенсивная продукция ПТАТ была характерна для всех обследованных больных фиброзно-кавернозным туберкулезом;несколько ослабленная продукция ПТАТ была выявлена у 91% больных казеозной пневмонией и у 64% больных диссеминированным туберкулезом, наименее интенсивная продукция антител была обнаружена у больных инфильтративным туберкулезом, причем только в 36% случаев.
Средние показатели, характеризующие высоту пролиферативного ответа МПК на контакт с ППД, оказались близкими в группах больных инфильтративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом, у больных диссеминированным туберкулезом этот показатель был достоверно снижен, а самым низким он оказался в группе больных казеозной пневмонией (р< 0,05). Соответственно, пролиферативный ответ на туберкулин отсутствовал чаще у больных казеозной пневмонией (у 88%), а реже всего -при фиброзно-кавернозном туберкулезе (у 55%). Среди больных фиброзно-кавернозным туберкулезом преобладали больные с резко повышенным пролиферативным ответом на ППД.
Больные с выраженной интоксикацией, массивным бактериовыделением, с распространенными процессами, наличием деструктивных изменений, хроническим течением и неблагоприятной динамикой характеризовались более высокими показателями гуморального иммунного ответа и более низкими показателями пролиферативного ответа МПК на ППД.
Уровни продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких. Спонтанная продукция 1Ь-1Р МПК независимо от формы процесса выявлялась примерно у половины больных (44,6%-
55,6%). Уровни продукции 1Ь-1 (3, индуцированной ЛПС, были одинаково высокими при инфильтра-тивном и диссеминированном туберкулезе и минимальными - при казеозной пневмонии. Только у МПК больных диссеминированным туберкулезом был существенно повышен ответ продукцией 1Ь-1р на контакт с туберкулином (табл.1). Присутствие 1Ь-1(3 в сыворотке крови было обнаружено у 21,7 и 26,8% больных фиброзно-кавернозным и инфильт-ративным туберкулезом легких и не выявлено в сыворотках крови больных диссеминированным туберкулезом и казеозной пневмонией.
Спонтанная и индуцированная и ЛПС, и ППД продукция ТОТ-а была выше и достоверно чаще выявлялась у больных диссеминированным туберкулезом (в 70% случаев против 41- 44,4% при других формах туберкулеза). Наиболее низкими показатели продукции ТИР-а были при казеозной пневмонии (табл.1). ТИР-ос в сыворотке крови определялся у 1/3 больных инфильтративным и диссеминированным туберкулезом и в 21,7% случаев при фиброзно-кавернозном туберкулезе, по отсутствовал в сыворотке больных казеозной пневмонией.
Спонтанный и индуцированный синтез 1Ь-8 зарегистрирован у всех обследованных больных туберкулезом, но у лиц с инфильтративным туберкулезом легких его уровень был значительно выше, чем у больных с другими формами туберкулеза (табл.1). Присутствие 1Ь-8 было выявлено в сыворотках крови всех обследованных больных, включая больных казеозной пневмонией.
Следует отметить, что продукция 1Ь-1Р и ТИР-а, индуцированная ППД, в подавляющем большинстве случаев была ниже, чем индуцированная ЛПС, однако эта закономерность не распространяется на индуцированную продукцию 1Ь-8, уровень которой не различается в зависимости от индукторов.
При сопоставлении у каждого отдельного больного уровней индуцированной и спонтанной продукции цитокинов максимальные индексы стимуляции продукции 111-1(3 и ТЫБ-а выявлены у больных инфильтративным туберкулезом, минимальные
- у больных казеозной пневмонией. Максимальный индекс стимуляции ЛПС продукции 1Ь-8 отмечен у больных казеозной пневмонией, минимальный - у пациентов с инфильтративным и диссеминированным туберкулезом. При ответе на ППД максимальный индекс стимуляции продукции П.-8 соответствует группе больных фиброзно-кавернозным туберкулезом, а минимальный - в группах инфильт-ративного и диссеминированного туберкулеза, (табл.2).
Уровни продукции 1Ь-2 мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких.
Мононуклеары крови больных туберкулезом оказались не способны к спонтанной продукции 1Ь-2. Индуцированная продукция 1Ь-2 была выявлена у
больных туберкулезом легких: в присутствии ФГА
- в 74,7% случаев, в присутствии ППД - в 40,5% случаев. Частота выявления и уровень индуцированной продукции 1Ь-2 оказались наиболее высокими у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом. Высокие уровни продукции 1Ь-2 определялись также при инфильтративном и диссеминированном туберкулезе легких. Значительно более низкая индуцированная продукция 1Ь-2 отмечена у больных казеозной пневмонией как при ответе на ФГА, так и при ответе на ППД (табл.1).
Таким образом, интенсивность выработки разных цитокинов моионуклеарами крови больных разными формами туберкулезного процесса существенно варьировала. При инфильтративном туберкулезе высокие уровни спонтанной и индуцированной продукции 1Ь-1 (3, ТЫР-а и 1Ь-8 сочетались с максимальными индексами стимуляции продукции 1Ь-1(3 и ТИР-ос, но с низким индексом стимуляции продукции 1Ь-8. Индуцированная ФГА продукция 1Ь-2 мононуклеарами крови больных казеозной пневмонией была достоверно ниже, чем у больных других групп. Индуцированная ППД продукция 1Ь-2 у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом оказалась достоверно выше, чем в других группах, а в группе больных казеозной пневмонией она опять таки была самой низкой (табл.1).
Выявлена отчетливая тенденция к повышению спонтанной и индуцированной продукции 1Ь-1(3,1Ь-
8, ТЫР-а при более тяжелом клиническом течении инфильтративного туберкулеза легких: при наличии интоксикации, увеличении распространенности процесса и наличии распада (табл.З). Обращает на себя внимание значительное увеличение как спонтанной, так и индуцированной продукции 1Ь-8 при появлении деструктивных изменений (табл.З). При увеличении распространенности процесса степень увеличения спонтанной продукции провоспали-тельных цитокинов превышала степень повышения индуцированной продукции тех же цитокинов. Так, например, уровень продукции 1Ь-1Р, индуцированной ЛПС, при увеличении распространенности процесса возрастал в 1,6 раза, а уровень его спонтанной продукции - в 5 раз. Соответственно индексы стимуляции индуцированной продукции 1Ь-1(3, ТЫР-
а, 1Ь-8 закономерно снижались при распространении процесса (табл.2).
Корреляционные связи продукции цитокинов и параметров иммунного ответа. При всех формах туберкулеза, за исключением казеозной пневмонии, выявлена прямая корреляционная связь между уровнями индуцированной продукцией 1Ь-2 и выраженностью пролиферативного ответа лимфоцитов на ППД (г=0,66). Отрицательная корреляционная связь уровней продукции 1Ь-2 прослеживается с синтезом ПТАТ (г=-0,34) при фиброзно-кавернозном туберкулезе. Снижение продукции 1Ь-2 при
Табл.1. ПОКАЗАТЕЛИ ПРОДУКЦИИ 11.-1 Р , Т^-а , И-8, И-2 У БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
Группы больных Продукция 1Ы(3 (пг/мл) Продукция Т^-а (пг/мл) Продукция ІІ.-8 (пг/мл) Продукция ІІ.-2 (у.е.)
спонтанная индуцированная спонтанная индуцированная спонтанная индуцированная п спонтанная индуцированная
ЛПС ппд ЛПС ппд ЛПС ППД ФГА ппд
И.Т. п=56 447|,2±29 3235'-2±76 702'±23 233'2±9 76012±18 317,8’±11 10667'23±659 1092112±638 11825,2±799 68 0 13,8'±0,31 3,63'-2-3 ±0,08
Ф.К.Т. п=25 4863'4±49 2729'Н142 7132±59 23834± 15 7963-4±35 455+217 6334||4±395 6959'±403 8897'±408 42 0 14,62±0,49 4,5145±0,21
Д.Т. п=10 293,3'5±56 32004±242 1093'-2'3±147 370'15±49 1772,Д5±268 1320+357 82832А5+214 833311848 8210+1981 23 0 13,953+1,12 2,22А6±0,21
К.П. п=10 1732А5+23 16812А4±248 5693± 116 95гА5±15 1652А5+22 118'±22 500335±886 77882±887 80362±1017 20 0 8,23'-23±0,35 0,935'6+0,11
12 3
Здесь и в других таблицах верхними индексами ........обозначены достоверные различия между сравниваемыми группами больных с различными формами
туберкулеза легких (р<0,05)
Табл. 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ С КЛИНИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ
Клинические показатели п Продукция И-ір (пг/мл) Продукция Т^-а (пг/мл) п Продукция ІІ.-8 (пг/мл) п Продукция И-2 (у.е.)
спонтанная индуцированная ЛПС спонтанная индуцированная ЛПС спонтанная индуцированная ЛПС индуцированная ФГА
Интоксикация нет 18 376+25 761+248 239+21 178+70 3 3933±5511 5739±529 18 24,3+1,9’
есть 38 481+51 1181+114 231 + 15,5 216+23 14 12110+856' 6427+845 50 10+0,28'
Распро-
страненность нет 24 135+14,2' 777+2141 120+7,3' 162±34 5 9268+2896 6191+2435 25 20,6+1,252
есть 32 681+65,8' 1262+116’ 319+21' 241+38 12 11250±961 6346+980 41 9,6±0,312
Распад нет 23 429+42,8 1010+235 172+142 166+32 4 2835+10702 3120+1454' 21 16,9+1,53
есть 33 460+59,5 1036+106 277±19,32 233±35 13 13077+9092 7820+909' 47 12,4±0,343
Кноринг Б.Е. и др. Медицинская иммунология
утяжелении процесса согласуется со снижением показателей пролиферативной активности МПК, индуцированной ППД.
Наряду с этим выявлена разнонаправленная связь уровней индуцированной продукции ТОТ-а со специфическим пролиферативным ответом МПК: прямая - при инфильтративном туберкулезе (г=0,36), обратная - при фиброзно-кавернозном туберкулезе (г=-0,54).
Анализ взаимосвязей параметров иммунитета у больных различными формами туберкулеза позволил сделать заключение о наличии прямой корреляции продукции 1Ь-2 с выраженностью пролиферативного ответа МПК на ППД у больных инфилъ-тративным, диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом. У больных инфильтратив-ным туберкулезом выявлена обратная зависимость уровней продукции 1Ь-8 от выраженности гуморального иммунного ответа. Активация синтеза антител, как правило, сопровождается снижением продукции 1Ь-2 и 1Ь-8.
Наиболее отчетливые ассоциативные связи продукции цитокинов и выраженности факторов клеточного и гуморального иммунитета выявлены при инфильтративном туберкулезе легких. Для казеоз-ной пневмонии, напротив, в большинстве случаев характерно отсутствие корреляционных взаимосвязей параметров иммунитета с продукцией цитокинов. Это наше наблюдение, сделанное на группе обследованных больных туберкулезом легких, согласуется с данными литературы [8].
Обсуждение
Выявленные при каждой из изученных форм туберкулеза легких иммунологические особенности могут быть экстраполированы на имеющиеся пред-
ставления о патогенезе этих форм заболевания.
Казеозная пневмония характеризуется крайне тяжелым, неблагоприятным течением туберкулезного процесса с преобладанием казеозного распада и формированием в легких полостей различных размеров.
При диссеминированном туберкулезе очаги поражения в легких образуются в результате распространения микобактерий гематогенным и/или лимфогенным путем. Процесс протекает остро с максимально выраженным интоксикационным синдромом. В большинстве случаев после проведения специфической и патогенетической терапии наступает реактивация процесса.
Результаты проведенного исследования показали, что как для диссеминированного туберкулеза, так и для казеозной пневмонии характерен преимущественно гуморальный тип иммунного ответа, не играющий при туберкулезе защитной роли. Именно у этих больных максимальна степень угнетения пролиферативного ответа МПК на ППД и продукции 1Ь-2.
У больных диссеминированным туберкулезом при высоких уровнях спонтанной продукции про-воспалительных цитокинов мононуклеары крови отличались резко сниженной способностью отвечать усилением продукции ТЫБ-а и 1Ь-8 на действие ЛПС и туберкулина. При казеозной пневмонии мононуклеары крови отличались резко сниженной продукцией (как спонтанной, так и индуцированной) 1Ь-1(3 и ТЫБ-а, 1Ь-2. Что касается продукции 1Ь-8, на фоне пониженной спонтанной его продукции именно при казеозной пневмонии отмечены самые высокие индексы стимуляции продукции 1Ь-8 под влиянием ЛПС и ППД по сравнению с другими формами туберкулеза. Избирательно высокий уровень индуцированной продукции 1Ь-8 мононуклеа-
Табл. 2. ИНДЕКСЫ СТИМУЛЯЦИИ ПРОДУКЦИИ 11.-1 В, Т^-а И И-8 У БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ И РАЗЛИЧНОЙ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬЮ ПРОЦЕССА.
Группы больных II.-1(3 индукция ТІМР-а индукция И-8 индукция
ЛПС ППД ЛПС ППД ЛПС ППД
И.Т. п=53 279±12,21 71 ±4,21’2’3 оо сл |+ со сл го 44±2,512-3 2,4± 0,361'2'3 1,5±0,15ш
Ф.К.Т п=24 246±22,42 37±41,4 6916,2 і'3 33±2,6'А5 4,3±0,5614 5 10±1,91'4
Д.Т. п=10 242±37,93 33±6,52'5 64±16,24 3,6±0,62'4 1,1±0,032Лб 1,05±0,042'4,5
К.П. п=9 <ь со 4-І со 2,7±0,45ЗА5 12±2,72,3'4 5,5±2,43,5 9,8±1,97ЗД6 7,8±1,53,5
Ограниченный И.Т. п—23 369±38,64 136±16,86 68,9±5,6 59,7±6,16 5,5±2,67 2,610,9
Распространенный И.Т. п=30 210±14,14 29,5±2,66 97,4±7,5 30,8±4,16 1,06±0,047 0,96±0,07
рами крови больных казеозной пневмонией согласуется с имеющейся у них массивной инфильтрацией ткани легкого нейтрофилами [9].
Сниженная продукция и 1Ь-2, и провоспалитель-ных цитокинов (1Ь-1(3, ТИБ-а) при казеозной пневмонии может свидетельствовать о дефектности и Т-лимфоцитов, и мононуклеарных фагоцитов у больных этой тяжелой формой течения туберкулеза [2]. Повышение индуцированной продукции 1Ь-8 по отношению к спонтанной, более выраженное в сравнении с другими формами туберкулеза, указывает на существенную роль 11.-8 в патогенезе развития казеозной пневмонии. 1Ь-8 способствует массивному притоку активированных нейтрофилов в альвеолы, их дегрануляции, резко выраженной экссудации с последующим распадом ткани [9].
При фиброзно-кавернозном туберкулезе процесс принимает хроническую форму. Наряду с наличием очагов бронхогенной диссеминации в легких развиваются фиброзные изменения. Имеются участки легочной ткани, где альвеолы инфильтрированы гранулоцитами, а в соседних участках альвеолы заполнены макрофагами. Интоксикационный синдром менее выражен, чем при других формах туберкулеза.
Мононуклеары крови у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом характеризовались наиболее выраженным ответом продукцией 1Ь-2 на контакт с ФГА и, особенно, с туберкулином, но отличались значительно более низкими индексами стимуляции продукции 1Ь-8. У этих больных выявлен более высокий специфический клеточный ответ и одновременно повышенный синтез ПТ АТ. Возможно, в процессе длительно текущей хронической инфекции иммунный ответ развивается по смешанному типу - ТЬ1 и ТЬ2 [1].
Наименьшая степень нарушений показателей иммунитета у больных инфильтративным туберкулезом согласуется с меньшей выраженностью клинико-рентгенологических проявлений заболевания по сравнению с другими пациентами. У подавляющего большинства больных этой группы отмечалась положительная динамика, инфильтрат подвергался рассасыванию. Специфический иммунный ответ у больных этой группы проявлялся достоверно более низким уровнем антител по сравнению с другими группами при достаточно высоких показателях пролиферативного ответа МПК на контакт с ППД. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени активации мононуклеаров крови у больных инфильтративным туберкулезом, которая проявлялась усиленной продукцией всех цитокинов, в особенности 1Ь-8. Высокий уровень спонтанной и индуцированной продукции 1Ь-8, а также 1Ь-1(3 и Т№-а указывают на активацию мононуклеарных фагоцитов - продуцентов провоспалительных цитокинов. Высокие уровни продукции 1Ь-2, индуцирован-
ной ФГА и ППД, свидетельствуют об активации Т-лимфоцитов.
IL-1|3 и TNF-a играют важную роль в развитии воспаления и регуляции иммунного ответа. Однако чрезмерно высокие уровни продукции этих цитокинов указывают на возможность возникновения нежелательных последствий, в том числе иммунопатологических процессов. Повышенный уровень IL-8 ассоциируется как с острым, так и хроническим воспалением и коррелирует с инфильтрацией тканей нейтрофилами. В тоже время снижение продукции провоспалительных цитокинов нарушает механизмы противоинфекционной защиты.
По-видимому, при инфильтративном туберкулезе TNF-a преимущественно участвует в защитных реакциях, а при длительно текущем хроническом процессе у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом TNF-a может участвовать в процессах деструкции тканей.
Выявлена отчетливая зависимость изменений иммунного и цитокинового ответов от степени тяжести туберкулезного процесса. Снижение потенциальной способности иммунокомпетентных клеток адекватно отвечать на стимуляцию митогенами соответствует утяжелению процесса. Особенно показательным для больных туберкулезом с тяжелым течением является снижение индексов стимуляции продукции IL-8, IL-ip и TNF-a в ответ на контакт с туберкулином.
Повышенный синтеза IL-ip МПК больных фиброзно-кавернозным и диссеминированным туберкулезом коррелировал со сниженным пролиферативным ответом МПК на контакт с ППД (г = - 0,68 -
0,69), что можно рассматривать как компенсаторное усиление продукции IL-ip, играющего защитную роль при туберкулезе, что показано в экспериментальных исследованиях, в том числе с использованием модели “knockout” мышей [14,20].
Величина индуцированной продукции IL-2 у больных диссеминированным туберкулезом связана прямой коррелятивной зависимостью с уровнем пролиферативного ответа МПК на ППД. Различные корреляционные связи были ранее описаны при изучении продукции IL-1P, рецепторною антагониста IL-ip, IL-6 и TNF-a при туберкулезе легких [12,19].
Сниженная продукция не только IL-2, но и IL-1Р и TNF-a, наряду с высокими уровнями продукции IL-8 характерны для наиболее тяжелого течения туберкулеза. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования течения туберкулезного процесса.
Сопоставление особенностей специфического иммунного ответа и продукции цитокинов мононук-леарами крови больных разными формами туберкулеза легких позволило отметить ряд закономерностей. Только в группе больных инфильтративным туберкулезом достоверно снижен гуморальный от-
вет по сравнению с другими группами, однако по характеристикам специфического клеточного ответа (пролиферативный ответ на ППД и ППД-инду-цированный синтез П.-2) больные этой группы не отличаются от больных фиброзно-кавернозным туберкулезом. Зато больные этой группы достоверно отличаются от больных трех остальных групп по индексам стимуляции ППД-индуцированной продукции провоспалительных цитокинов (табл.2). Это может косвенно свидетельствовать о преобладании у этих больных клеточного специфического ответа, опосредованного 1РНу, который является мощнейшим активатором продукции всех провоспалительных цитокинов [9].
У больных фиброзно-кавернозным туберкулезом не удалось выявить отчетливого преобладания гуморального или клеточного иммунного ответа, однако в пользу превалирования у них клеточного иммунного ответа может свидетельствовать достоверно более высокая продукция 1Ь-2 их МПК в ответ на контакт с ППД по сравнению с больными остальных групп (табл.1)
Больные диссеминированным туберкулезом по характеристикам гуморального ответа не отличаются от больных казеозной пневмонией, а пролиферативный ответ МПК на ППД у больных этой группы достоверно выше, чем у больных казеозной пневмонией. О дефектности клеточного ответа у больных этой группы косвенно свидетельствует десятикратно сниженный индекс стимуляции продукции ТИРа и 1Ь-8, индуцированной ППД, по сравнению с больными фиброзно-кавернозным туберкулезом (табл.2).
У больных казеозной пневмонией не удалось выявить усиленного по сравнению с другими группами гуморального ответа, но у этих больных отчетливо ослаблен клеточный ответ, судя по достоверно сниженному пролиферативному ответу МПК на ППД и по достоверно сниженной ППД-индуциро-ванной продукции 1Е-2 (табл.1). Кроме того, у больных казеозной пневмонией не только снижена спонтанная продукция всех изученных провоспалительных цитокинов, но также достоверно снижен ответ МПК на ППД продукцией 1Ь-1(3 и ТИРос, судя по достоверно сниженным индексам стимуляции (табл.2). Все это позволяет говорить о выраженной дефектности клеточного специфического иммунного ответа у больных этой самой тяжелой формой туберкулеза.
Как видно из приведенных выше сопоставлений, изучение индуцированной туберкулином продукции цитокинов мононуклеарами крови больных туберкулезом дает существенную дополнительную информацию для суждения о характере специфического иммунного ответа у этих больных. Уточнение характера иммунного ответа у каждого больного туберкулезом необходимо для назначения адекват-
ной иммунокорректирующей терапии в дополнение к антибактериальной терапии.
Список литературы
1. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы.-Моск-ва, 2000. - С.18-21.
2. Ррохин В.В. Патоморфогенез туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы.-Мос-ква - 2000. - С.13-17.
3. Иммунологические аспекты легочной патологии / Авербах М.М. - Москва - 1980.
4. Иммунология инфекционного процесса. Руководство для врачей / Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинов В.И. - Москва - 1994.
5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.- 1992.
- 256 с.
6. Кноринг Б.Е., Симбирцев А.С., Сахарова И.Я. и др. Изменения в продукции интерлейкина-1(3, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-2 в зависимости от состояния иммунитета у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. -
1999.-№4.-С.31-35.
7. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции терапии. Автореферат дисс. д.м.н. - 1996. -39 с.
8. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. Москва. - 1990. - 223 с.
9. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб. - 1999. - 230 с.
10. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб. - 1998. - 112 с.
11. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология - 2000. - № 1. - С.61-64.
12. Belton Е., Horgen L., Rastogi N. Secretion of cytokines by human macrophages upon infection by pathogenic and non-pathogenic mycobacteria. // Mi-crob. Pathog. - 2000. - Vol.28, N.5. - P.313-318.
13. Ellner Y.J.,Wallis R.S. Immunologic aspects of mycobacterial infections. // Rev. Infect. Dis. - 1989. -Vol. 11, N2. -P.455-459.
14. Juffermans N.P, Florquin S.,Camaglio L.. Inter-leukin-1 signaling is essential for host defense during murine pulmonary tuberculosis (In Process Cituation) //]. Infect. Dis. - 2000 - Vol. 182, N.3. - P.902-908.
15. Law K., Weiden М., Harkin Т.. Increased release of interleukin-1 p, interleukin-6, and tumor necrosis fac-tor-a by bronchoalveolar cells lavaged from involved sites in pulmonary tuberculosis. // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153, N.2. - P.799-804.
16. Orme I.M. Tuberculosis: recent progress in basic immunity and vaccine development. // Kekkaku -
2000.-Vol. 75, N.2. - P.97-101.
17. Smith S.M., Dockrell H.M. Role of CD8 T cells in mycobacterial infections. // Immunol. Cell Biol. -
2000. - Vol.78, N.4. - P.325-333.
18. Tomioka H., Maw W.W., Saito H. The role of tumor necrosis factor-a in combination with interfer-on-y or interleukin-1 in the induction of immunosuppressive macrophages because of Mycobacterium avium complex infection. // Immunology. - 1996. - Vol. 88, N 1. - P.61-67.
19. Tsao T.C., Hongjh., Li L.F.. Imbalances between tumor necrosis factor-alpha and its soluble receptor forms, and interleukin-lbeta and interleukin-1 receptor antagonist in BAL fluid of cavitary pulmonary tuberculosis. // Chest/ - 2000. - Vol.117, N.I. - P.103-109.
20. Yamada H., Mizumo S., Horai R.. Protective role of interleukin-1 in mycobacterial infection in IL-1 alpha/beta double-knockout mice. //Lab. Invest. - 2000.
- Vol. 80, N. 5. - P.759-767.
поступила в редакцию 25.10.2000 отправлено на доработку 15.11.2000 принята к печати 30.01.2001
