CC BY
231
П ЕРЕАОВАЯ СТАТЬЯ
Грипп как проблема XXI века
Л. В. осиаак, В. П. дриневский, М. К. ерофеева, М. Ю. еропкин,
Н. И. Коновалова, Е. А. Смородиниева, е. Г. Головачева, Е. А. Донлурей,
А. М. Байбус, Е. М. Войцеховская, Л. М. Иыбалова
НИИ гриппа СЗО РАМН, Санкт-Петербург
В статье обобщены последние достижения в области изучения гриппа, углубляющие существующие представления об этиологии, патогенезе и иммунологии гриппа, в том числе данные о новом штамме вируса гриппа А (HI N1 )/Калифорния/04/09. Представлены современные методы лечения и профилактики этой инфекции. Ключевые слова: вирус гриппа, профилактика, противовирусная терапия
УДК 616.921.8-08
Flu as a problem of xxi century
L. v. osidak, v. p. drinevski, m. k. yerofeyeva, m. yu. yeropkin, N. i. konovalova, ye. A. smorodintseva, Ye. G. Golovacheva, Ye. A. Dondurei, D. M. Baibus, Ye. M. Voitsekhovskaya, L. M. Tsybalova
Scientific and Research Institute of Flu of North-west Division of RAMS, St. Petersburg
Summarized in the article are the recent achievements in the sphere of flu research, which extend the existing conceptions about the etiology, pathogenesis and immunology of flu, data on a new virus strain of flu A (H1N1 )/California/04/09 included. Contemporary methods of treatment and prophylaxis of the infection are presented. Key words: flu virus, prophylaxis, antiviral therapy
Несмотря на значительные успехи медицинских наук, грипп остается практически неконтролируемой глобальной инфекцией, наносящей колоссальный социально-экономический ущерб. Пандемии гриппа развиваются примерно 3 раза в столетие, унося жизни до 20% населения земного шара, но и в межпандемический период ежегодно в мире гриппом и ОРВИ заболевают до 500 млн человек (10—20% населения), в 3—5 млн случаев инфекция протекает в тяжелой или осложненной форме с сотнями тысяч летальных исходов.
Вирион гриппа типа А и В — частица диаметром 80— 120 нм, на поверхности которой расположены два гликопротеида — гемагглютинин (НА) и нейраминидаза (NA), определяющие их специфичность [1]. У вируса типа А известно 16 вариантов НА и 9 — NA, различные сочетания которых дают многообразие подтипов (> 50), циркулирующих, в основном, среди птиц, в том числе водоплавающих (главный природный резервуар этих вирусов), а также диких и домашних животных.
Геномы вирусов гриппа А и В состоят из 8 сегментов, каждый из которых кодирует один (в некоторых случаях два) вирусных белка, к которым, помимо НА и NA, относятся: 3 белка (РА, РВ1 и РВ2), образующих РНК-зависи-мую-РНК-полимеразу, ответственную за синтез РНК; мембранный белок (М), регулирующий рН эндосом в составе ионного канала; а также NP (нуклеокапсидный), NS1 и NS2 (неструктурные) белки, обеспечивающие процесс репродукции вируса. Геном мало изученного вируса гриппа типа С содержит 7 сегментов, один из которых кодирует поверхностный гликопротеид (НЕ), совмещающий функции НА и NA эпидемически значимых вирусов гриппа А и В.
Основной причиной возникновения эпидемий и пандемий гриппа является изменение нуклеотидной последова-
Осидак Людмила Викторовна — д. м. н., проф., ведущий научный сотрудник отделения РВИ у детей НИИ гриппа СЗО РАМН; 197376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 15/17, т. (812) 234-49-08, e-mail: [email protected]
тельности в генах НА и NA. Существует 2 типа изменчивости:
■ антигенный дрейф — точечные мутации в гене, связанные с эволюцией и иммуноселекционным прессингом в пределах подтипа, вместе с тем позволяющие новому антигенному варианту ускользать от популяционного иммунитета, вызывая ежегодные подъемы заболеваемости.
■ антигенный шифт (только у вирусов гриппа типа А) — смена НА и/или NA в результате реассортации генов возбудителя (обмен фрагментами генома между разными вирусами при коинфекции чувствительного хозяина), а также возобновление циркуляции исчезнувшего штамма после длительной персистенции в организме хозяина (человека, птицы, животного, вероятнее всего, свиньи, имеющей рецепторы, специфичные как для вирусов гриппа человека (SA а 2—6 Gal), так и вирусов птиц (SA а 2—3 Gal).
По данным исследований, все эпидемии и пандемии, начиная с 1 889 г., были вызваны вирусами А (Н1 N1), А (H2N2) и A (H3N2). Так, в XX веке было зарегистрировано 3 значимые пандемии: «Испанка» 1918 года (H1N1), «азиатский» грипп 1957 года (H2N2) и «гонконгский» 1968 года (H3N2), а эпидемии наблюдались практически ежегодно.
Из последних эпидемических вспышек гриппа заслуживает внимания вспышка «свиного» гриппа 1976 г. среди военнослужащих в Нью-Джерси (США), вызванная вирусом гриппа А (Н1 N1), антигенно родственным вирусу 1918 г. Учитывая доказанный факт передачи вируса от человека к человеку, а также сходство с возбудителем «испанки», в ответ на предполагаемую угрозу пандемии в течение 9,5 мес. была наработана вакцина (150 млн доз) и начата вакцинация населения, которая вскоре была прекращена из-за серьезных поствакцинальных осложнений (в том числе синдрома Гийена-Барре) и исчезновения возбудителя из циркуляции среди людей, что свидетельствует о необходимости взвешенного подхода к вопросу экстренного массового использования новых вакцин [2].
Источники фрагментов генома и годы их переноса свиньям
Тройной реассортант
Свиной классический
979 ~ |Евразийский
I свиной А/(Н 1N1 )/Калифорния/04/09
Рисунок 1. Источники и время переноса свиньям сегментов генома вируса гриппа А (Н1N1) 2009 [6]: РВ2, РВ1, РА — фрагменты, кодирующие белки полимеразного комплекса РВ2, РВ1, РА; ЫР — ген нуклеопротеина; ЫА — ген нейраминидазы; НА — ген гемаг-глютинина; М — ген мембранного белка; ЫБ — ген неструктурного белка
Угрожаемой по развитию пандемии была и вспышка «птичьего» гриппа А (Н5Ы1) в Гонконге 1997 г., когда из 18 заболевших 6 умерли, а распространение инфекции удалось остановить после уничтожения всего поголовья домашних птиц. В 2003 году был вновь отмечен подъем заболеваемости, но уже с вовлечением других стран. Однако, несмотря на высокую патогенность вируса, отсутствие факта передачи от человека к человеку ограничило его пандемическое распространение, проявившись локальными вспышками в ряде стран, имеющими место и в настоящее время. Всего за 7 лет зарегистрировано 433 случая заболевания людей с 262 летальными исходами. Одним из мероприятий по предотвращению пандемии была разработка вакцин, но без массового производства.
В настоящее время внимание общественности обращено к новому штамму вируса гриппа А (Н1 N1 — А/(Н1 N1 )/Калифорния/04/09, впервые выделенному от заболевших в конце марта—апреле 2009 г. в Кали-
%
100 90 80 70 60
50 "И 40 304-20 -10 -
1999- 2000- 2001- 2002- 2003- 2004- 2005- 2006- 2007- 2008-2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Н1 N1
□ НЗЫ2 ■ В
Рисунок 2. Структура популяции вирусов гриппа, выделенных в России в период с 1999 по 2009 гг.
форнии и Мексике. Впоследствие вирус распространился на другие штаты США, а затем и на все континенты земного шара [3], что послужило причиной объявления 12.06.2009 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) VI фазы угрозы пандемии, т.е. собственно пандемии. По данным ВОЗ на 26.06.2009 г. вирусом гриппа А/(Н 1N1 )/Калифорния/04/09 охвачено более 100 стран, зарегистрировано 59 814 лабораторно подтвержденных случаев заболевания с подавляющим большинством на Американском континенте, 263 заболевших умерли.
В результате исследования антигенных и генетических характеристик нового варианта вируса гриппа А (Н1 N1) выявлен уникальный, ранее неописанный, состав генома:
2 гена (ЫА и М) от вируса гриппа птиц, вошедших в 1979 г. в состав евразийского вируса гриппа свиней,
3 гена (ЫА, ЫР, ЫБ) от классического североамериканского вируса гриппа свиней, первоначальным источником которых тоже были птицы, 2 гена (РВ2, РА) от тройного реассортанта североамериканского вируса гриппа свиней и 1 ген (РВ1) от вируса гриппа людей, полученного в 1968 г. от птиц (рис. 1).
Современная эпидемическая обстановка по гриппу в мире существенно отличается от имевшей место в прошлом столетии. Если ранее считалось, что эпидемические подтипы вирусов последовательно сменяют друг друга, то в последние десятилетия наблюдается одновременная циркуляция нескольких типов и подтипов вирусов гриппа А (Н1К11), А (НЗЫ2) и В, а также их антигенных вариантов с неодинаковой ролью в разные эпидемические сезоны (рис. 2).
Большинство эпидемий гриппа за последние 10 лет, за исключением трех сезонов (2000—2001, 2001—2002 и 2007—2008 гг.), были связаны с активной циркуляцией вирусов гриппа А (НЗЫ2). Напротив, вирусы гриппа подтипа А (Н1N1) в основном были причиной спорадической заболеваемости или локальных вспышек и только в сезон 2000—2001 гг. явились основным этиологическим агентом (в 92,1 % случаев) эпидемии со следующим подъемом активной циркуляции только в 2006—2007 и 2007—2008 гг. (37,0 и 46,1%) и появлением штаммов с кардинально новыми антигенными характеристиками, таких как А/С.Петербург/10/07 и А/Брисбен/59/07, явившихся причиной значительных вспышек гриппа в различных регионах России. При этом наблюдалась постоянная социркуляция нескольких антигенных вариантов обоих подтипов вируса гриппа А.
Отличительными особенностями современных эпидемий гриппа В является также длительная социркуляция нескольких антигенных вариантов вируса из двух эволюционных линий: викторианской и ямагатской.
Кроме того, вопреки представлениям о зимней сезонности гриппа, в 2005—2009 гг. повышенная заболеваемость регистрировалась и в весенние месяцы, в т. ч. это относится и к последней вспышке гриппа, обусловленной вирусом А/ (Н1 N1 )/Калифорния/04/09, начавшейся в марте.
Источником инфекции при гриппе являются, в основном, больные люди в остром периоде заболевания, в т.ч. с легкой или бессимптомной формой, реже — реконва-
Таблица 1. Распределение вирусов гриппа, выделенных у больных разного возраста в Санкт-Петербурге в эпид. периоды 2006—2009 гг.
Тип вируса гриппа Число выделенных вирусов у лиц разного возраста
Сезон 0—2 года 3- 6 л ет 7- 17 лет Всего детей Взрослые Всего:
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
A(H1N1) 6 13,3 6 13,3 23 65,7 35 77,8 10 22,2 45
2006- A (H3N2) 10 20,8 4 8,3 14 29,2 28 58,3 20 41,7 48
2007 В о 0 8 100,0 8 100,0 0 8
Всего: 16 15,8 10 9,9 45 44,6 71 70,3 30 29,7 101
A(H1N1) 18 26,0 16 23,2 29 42,0 63 91,3 6 8,7 69
2007- A (H3N2) 1 20,0 0 2 40,0 3 60,0 2 40,0 5
2008 В 5 17,9 13 45,4 9 32,1 27 26,4 1 3,6 28
Всего: 24 23,5 29 28,4 40 39,2 93 91,2 9 8,8 102
A(H1N1) 0 1 2 3
2008- A (H3N2) 24 19,5 22 17,9 58 47,1 104 84,5 19 15,5 123
2009 В 1 0,9 7 6,2 75 66,3 83 73,5 30 26,5 113
Всего: 25 10,5 30 12,5 134 56,1 189 97,9 50 2,1 239
A(H1N1) 24 20,5 23 19,7 53 45,3 100 85,5 17 14,5 117
Всего: A (H3N2) 34 19,3 26 14,8 74 42,0 135 76,7 41 23,3 176
В 6 4,1 20 13,6 92 62,6 116 78,9 31 21,1 147
Всего 64 14,5 69 15,7 219 49,5 353 79,9 89 20,1 442
лесценты, выделяющие вирус в 15—20% случаев (до 22— 25 дня при гриппе А и до 30 дня при гриппе В), что свойственно лицам с физиологической (маленькие дети) или патологической (с хроническими инфекциями) иммунной недостаточностью.
Заболеваемость населения гриппом определяется степенью антигенной новизны вируса и уровнем коллективного иммунитета, поэтому при циркуляции дрейфовых вариантов возбудителя болеют преимущественно дети. Так, по данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии ФГУ Роспотребнадзора России в 2007 г. дети < 17 лет болели гриппом в 4,5 раза чаще, чем взрослые [4]. Подобная закономерность обнаружена и сотрудниками НИИ гриппа СЗО РАМН при анализе результатов виру-совыделения у заболевших разного возраста в 2006— 2009 гг. (табл. 1). У детей, преимущественно школьного возраста, было выделено в 4 раза больше вирусов гриппа (особенно типа В), чем у взрослых.
Появление в циркуляции шифтовых вариантов вируса гриппа типа А приводит к развитию пандемий, имеющих характерные черты: весенне-летняя первичная волна; глобальное распространение в течение 1 —2 лет; поражение всех возрастных групп; постепенное вытеснение вируса-предшественника; повышенная заболеваемость (в 3— 4 раза в сравнении с текущими эпидемиями) с высокой частотой тяжелых и осложненных форм инфекции; повышенная в 5—10 раз смертность.
Вместе с тем, по данным CDC, среди заболевших гриппом А/(Н1 N1 )/Калифорния/04/09, как и в предыдущие годы, преобладали дети и подростки < 19 лет (60%), а лица > 51 года составили всего 5%.
Считается, что специфический иммунитет после перенесенного гриппа остается стойким только по отношению к штамму, вызвавшему заболевание, так как основную роль в защите при гриппе играют антитела к НА и NA. Однако, учитывая факт формирования иммунитета ко всем белкам вируса гриппа, в том числе к консервативным внутренним (общим для одного серотипа вируса), образующийся типоспецифический иммунитет в какой-то мере предохраняет человека и от других вариантов вирусов, в т.ч. и новых.
Так, по данным CDC, дети и взрослые <30 лет оказались полностью серологически негативными к вирусу гриппа А/(Н1 N1 )/Калифорния/04/09. Напротив, лица > 60 лет имеют некоторый уровень противовирусных антител против нового штамма, что может быть объяснено их предшествующим инфицированием вирусом, генетически или антигенно более близким к новому, чем входящие в состав сезонных вакцин 2005—2009 гг.
Результаты плановых исследований донорских сывороток на наличие антител к вирусу гриппа A (swl N1), выполненные в апреле 2009 г. в 21 базовой лаборатории НИИ гриппа СЗО РАМН, показали, что в сыворотках здоровых волонтеров 9 городов антител к вирусу А (HI N1) не выявлено, в 10 — серонегативные результаты составили 93— 98%, и только в 2 городах (Калининград и Челябинск) процент лиц с защитным титром антител > 1 : 32 составил 17,0 и 24% соответственно.
Сравнивая антигенные связи вируса гриппа А/Кали-форния/07/09 со штаммами предшественниками, сотрудники НИИ гриппа СЗО РАМН показали, что в молекуле НА нового вируса имеется иммунодоминантный
сайт, общий для вирусов гриппа с антигенной формулой A (HswNl). Данный феномен нашел отражение во взаимодействии вирусов A/swine/Jowa/30, A/swine/1976/31 и A/New Jersey/8/76 (до 1—1/4 титра) с антителами к свиному вирусу 1931 года изоляции (штамм A/swine/ 1976/31), что косвенно свидетельствует о наличии защитного уровня антител у лиц > 60 лет.
Летальность. Показатели смертности от гриппа в мире составляют 0,01—0,2%, а средние ежегодные потери в масштабах разных стран достигают десятков тысяч человек, включающих в основном детей первых лет жизни (до 2-х лет) и пожилых лиц (старше 65 лет) [5]. Смертность среди заболевших в возрасте 5—19 лет составляет 0,9 на 100 000 человек, среди лиц старше 65 лет — 103,5 на 100 000 человек (в 115 раз больше). Всего, в общей структуре смертности доля смерти от гриппа и его осложнений составляет 40%.
Влияние гриппа на общую смертность определяется смертностью от:
гриппа непосредственно в остром периоде болезни;
осложнений основного процесса;
обострения предшествующих острых и хронических заболеваний.
При оценке 81 591 случаев смерти людей ^ 30 лет в 10 районах Санкт-Петербурга в течение 10 лет сотрудниками НИИ гриппа СЗО РАМН установлено, что наибольшая «дополнительная» смертность преимущественно была связана с резко отличными дрейф-вариантами вируса гриппа A (H3N2) и новыми антигенными вариантами гриппа В. Она прогрессивно увеличивалась с возрастом, причем избыточная смертность от соматических болезней, в т. ч. сочетания пневмонии с наличием сердечно-сосудистой патологии у мужчин каждого возраста была выше смертности женщин в 3,0 (1,6—5,4) раза (рис. 3) [6]. В то же время анализ причин летальных исходов у 154 детей, госпитализированных с ОРЗ, показал, что в их развитии основную роль играет суперинфицирование, в основном госпитальными (кишечными или респираторными) патогенами (в 62,4% случаях), и только у 5—6 пациента смерть наступает в результате неблагоприятного развития первичного процесса. У всех умерших определялась различная микст-инфекция: при досуточной смерти доминировали ассоциации гриппозных вирусов типов А или В с кокковой флорой (преимущественно Staph, aureus), в случаях более поздней смерти в органах
умерших чаще всего обнаруживали сочетание аденовирусов с грамотрицательной флорой (С/ pneumoniae, Citrobacter или Pseudomonas aeruginosa).
Патогенез. В процессе развития гриппа, как и других ОРВИ, выделяют четыре фазы:
1. Внедрение возбудителей и их репродукция в эпителиальных клетках респираторного тракта, отторгающихся вместе с новыми вирусами.
2. Проникновение патогенов, продуктов метаболических процессов и разрушенных клеток в русло крови (ви-русемия, токсинемия) с развитием альтеративного воспаления на уровне сосудов (эндотелиоза) и системных (токсических или токсико-аллергических) реакций с повышением проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях — и микроциркуляторных нарушений.
3. Формирование воспалительного процесса с доминирующей для возбудителя локализацией.
4. Исход: выздоровление, бактериальное осложнение или смерть.
«Входными» воротами для вирусов гриппа являются слизистые покровы респираторного, а иногда и кишечного трактов, клетки которых содержат специфические рецепторы для прикрепления и последующей репродукции вирусов. Характер, скорость развития и тяжесть клинических проявлений гриппа обусловлены как патогенно-стью возбудителей, так и активностью факторов иммунной защиты слизистых оболочек и региональных лимфоузлов на пути проникновения патогенов.
Ведущая роль на начальном этапе инфекционного процесса принадлежит, наряду с факторами местного (секреторного) иммунитета, фагоцитозу, осуществляемого клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, при котором реализуется цитолитический потенциал Т-клеток (цитоток-сических CD8+) и NK-клеток и по отношению к возбудителям. Перестраивается метаболизм клеток: увеличивается ионная проницаемость клеточной мембраны, усиливается окисление глюкозы с резким возрастанием потребления кислорода, сопровождающееся гиперпродукцией суперок-сиданион радикала 02- (дыхательный или метаболический взрыв) и усилением процессов перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ), которые первыми оказывают микробицидное, цитотоксическое и иммунорегуляторное действия [7].
Немаловажна роль и окиси азота (NO), постоянно образующейся в небольшом количестве в клетках эндотелия кровеносных сосудов и играющей ключевую роль в
и о 50-1
X о 45 "
о О 40-
О о 35 "
п зо-
X X 25 "
=1 ?о-
о
о 15 "
X о ю-
ш 5 "
о V 0 -
муж жен 30-39 лет
муж жен 40-49 лет
thflwh
муж жен 50-59 лет
ш
ш
муж жен 60-69 лет
|
щ
fk
ш
муж жен 70 лет и старше
□ соматические болезни
□ инфаркт миокарда
□ кардиосклероз
■ внебольничная пневмония
■ внутрибольничная пневмония
Рисунок 3. Обобщенные показатели «дополнительной» смертности при различных нозологических формах соматических заболеваний в отдельных возрастных группах мужчин и женщин (на 100 000 населения)
регуляции их тонуса, способствуя при этом инактивации микроорганизмов, в том числе и вирусов. Показано, что гиперпродукция N0 — признак бурного течения инфекции, а дефицит ее образования — одна из причин внутриклеточного размножения патогенов [8].
В совокупности с этими процессами, следующих по времени один за другим или одномоментно, наблюдается значительный выброс иммунокомпетентными клетками (ИКК) широкого спектра (8—12) провоспалительных ци-токинов (И-1Р, И-6, И-8, ТЫР-а и др.) при недостаточном образовании их антагонистов — (И-4, И-10, И-13), развивается цитокиновый шторм, являющийся пусковым патогенетическим механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности (заключительного этапа тяжелых инфекционных процессов) [9].
Клиническая картина. Грипп, в том числе и обусловленный новым вирусом А (Н1 N1), у заболевших любого возраста обычно начинается на фоне полного здоровья или после кратковременного (1—2 часа) продромального периода с характерным преобладанием общеинтоксикационного синдрома над симптомами со стороны респираторного тракта (в основном, носоглотки, гортани и трахеи).
По данным ВОЗ и СЭС , грипп, обусловленный новой разновидностью вируса А (Н1Ы1), имеет типичную для сезонного гриппа клиническую симптоматику с довольно широким спектром нозологических форм: от легкого поражения верхних дыхательных путей типа ринофарин-гита с нормальной или субфебрильной температурой тела до тяжелой пневмонии с летальным исходом [3, 10]. У большинства заболевших на фоне повышенной температуры тела > 37,5°С, регистрировали интоксикацию (головную боль, миалгию, а также боль в горле, глазах, суставах, озноб, адинамию, недомогание). Из катаральных симптомов у всех имел место сухой кашель, а также другие симптомы поражения верхних дыхательных путей (трахеит, ринофарингит, ларинготрахеит). Кроме того, как и при гриппе, обусловленном вирусом типа А (Н5Ы1) птиц, в 25—30% случаев регистрировали диарею и рвоту. Из осложнений, кроме пневмонии, имели место отит, миокардит, отек легких и респираторный дистресс синдром. Всегда в этих случаях имелся неблагоприятный пре-морбидный фон (сердечно-сосудистые, легочные и церебральные заболевания, диабет, бронхиальная астма, беременность, ранний и пожилой возраст) с постоянным обнаружением бактериальной (преимущественно кокковой) инфекции.
Профилактика. Эффективным способом предупреждения развития инфекций, в том числе и гриппа, является повышение специфической и неспецифической резистентности у восприимчивого контингента: детей, особенно часто болеющих, пожилых, лиц любого возраста с хроническими заболеваниями, со сниженным иммунитетом любой природы и т. д.
Своевременно проведенная вакцинация предотвращает заболевание гриппом у 80—90% привитых, а в случаях заболевания, как правило, имеет место легкое и не
осложненное течение. Однако, необходимо регулярное частичное или полное обновление состава гриппозных вакцин по причине непрерывной изменчивости антигенных свойств вирусов. Поэтому ежегодно специальный комитет экспертов ВОЗ выбирает штаммы-кандидаты для новой вакцины с учетом их антигенной новизны, эпидемиологической актуальности и др. Кроме того, в России с 1998 г. создана межведомственная комиссия по гриппозным вакцинным и диагностическим штаммам, одной из задач которой является анализ актуальных штаммов и составление рекомендаций для производителей вакцин. Вакцинные штаммы для инактивированных вакцин (ИГВ) получают из ВОЗ, для живой гриппозной вакцины (ЖГВ) — из НИИ экспериментальной медицины РАМН (НИИЭМ, Санкт-Петербург).
Однако, как в 80-е гг. прошлого столетия, так и в начале XXI в. нередко наблюдается несоответствие вакцинных штаммов эпидемическим и, таким образом, отсутствие наработки защитного иммунитета. Особенно это касается вируса гриппа В, когда вакцина содержит штамм ямагатской линии, а заболевание вызывают вирусы викторианской, и наоборот.
К новому вирусу А/Н1 N1/Калифорния/04/09 в настоящий момент нет соответствующего вакцинного штамма, хотя ряд компаний — производителей гриппозных вакцин объявили о начале его подготовки. Для массового производства вакцин необходимо время, поэтому следует активно использовать иные профилактические способы повышения резистентности людей.
Существенное значение в формировании устойчивости организма к инфекции имеет, кроме постоянного и регулярного закаливания и соблюдения режима жизни, полноценное, богатое не только белками, но и витаминами (особенно А, В, Е, С) питание с обязательным включением овощей и фруктов.
Среди представителей групп риска в преддверии пандемии гриппа желательно проводить профилактику заболеваний бактериальной этиологии с помощью существующих пневмококковой, менингококковой и Hib (гемофильной) вакцин, а также бактериальных иммуномодуляторов вакцинного типа (бронхомунал, рибомунил, ИРС19, имудон, ликопид), содержащих в своем составе антигенные детерминанты (рибосомы и протеогликаны клеточной стенки) наиболее распространенных бактериальных возбудителей. [11] При этом повышается специфическая невосприимчивость к бактериальным возбудителям и активизируются факторы неспецифической резистентности.
Признанными средствами укрепления неспецифической резистентности являются адаптогены природного, преимущественно, растительного, происхождения, Как правило, они назначаются в периоды сезонных перенапряжений организма — осенью и весной.
Существует ряд препаратов на основе сока из рудбекии (эхинацеи), в том числе иммунал, эхинацин-сироп и др. По данным сотрудников НИИ гриппа СЗО РАМН, на их фоне заболеваемость ОРВИ в детских коллективах уменьшалась
Таблица 2. Лекарственные средства для экстренной профилактики гриппа
Препараты Способ Возрастная разовая доза (по годам) Кратность
введения <1 1-3 4-6 >7
Орвирем 10 мл 15 мл 1 р/д.
Химиопрепараты Арбидол per os с 3 лет 0,05-0,1 0,1- -0,2 2 р/нед.
Осельтамивир 30- -40 мг, с 12 лет 75мг 1 р/д-
Занамивир Ингаляции - с 5 лет 10 мг 1 р/д-
Чигаин —2 капли 2 р/д.
ИФН человеческий в нос 2—3 капли 2-3 р/д.
Иммуноглобулин, интерфероны Гриппферон 2 капли 2 р/д.
Виферон (мазь, гель, суппозитории) в нос и рег rectum Мазь — 1 г/сутки, Свечи - - 150000 ME 2-5 р/д.
Реаферон ЕС липинт per os С 3 лет - 250 000 МЕ/сутки 500 000 МЕ/сутки 2 р/нед.
Циклоферон - - 1 табл. 1 в 2 дня
Индукторы ИФН, иммуномодуляторы Анаферон per os 1 табл. рассасывать 1 р/д-
Цитовир - С 6 лет 1 капсула з р/д.
Изопринозин 50 мг/кг/сутки 2 р/д.
Деринат (капли) в HOC 2 капли 2-3 р/д.
Афлубин капли 1 к. 5 капель С 10 кап. 2 р/д.
Гомеопатические табл. per os 0,5 табл. 12 лет 1т.
Оцилококкцинум 1 доза 1 р/нед.
в 2—2,5 раза, а в случаях их возникновения — уменьшалась выраженность и сокращалась продолжительность клинической симптоматики [12].
Доказано положительное влияние на функциональную активность ИКК человека медных производных хлорофилла (МПХ), извлеченных из морских водорослей или из другого растительного сырья, в том числе и из хвои сосны и ели, из которой готовится и хвойная хлорофил-ло-каротиновая паста (ХХКП), также являющаяся субстратом для изготовления адаптогенов, известных под названием фитолон и лесмин.
С целю профилактики также эффективно использование рекомбинантного интерферона (ИФН) а—2Ь с добавлением витаминов Е и С — виферона в виде мази или геля, а также индуктора интерферона анаферонадетского, разрешенных для применения у детей первого года жизни.
В условиях уже начавшейся эпидемии гриппа, а также в семейных или иных очагах (внутрипалатных и др.), где практически все окружающие подвергаются риску заражения, необходимо сразу же, наряду с выполнением общегигиенических мероприятий (изоляция больного, ношение масок и т. д.), проведение экстренной профилактики, которая по своей сути является превентивным лечением.
В первую очередь с целью экстренной профилактики гриппа А/(Н 1N1 )/Калифорния/04/09 у контактных необходимо назначение ингибиторов нейраминидазы: осельта-мивира (тамифлю) или занамивира (реленца), а также ар-бидола, эффективных в отношении всех вариантов вирусов гриппа типов А и В, в том числе и А/ (Н1N1 )/Калифорния/ 04/09 (доказано на клеточной культуре) (табл. 2).
Введение осельтамивира разрешено всем контактирующим, в том числе и детям в возрасте ^ 1 года, зана-мивира-с 5-летнего возраста, арбидола — с 3-летнего. В настоящее время отсутствуют какие-либо сведения об исследовании безопасности ингибиторов нейраминидазы у беременных женщин, в связи с чем их применение у данной категории контактных следует только при полной уверенности в истинной этиологии возбудителя (грипп А/ (Н1 N1 )/Калифорния/04/09), а занамивир нельзя применять у лиц с бронхиальной астмой или в случаях заболеваний бронхов с обструктивным синдромом, т. к. сам препарат может провоцировать его развитие.
Возможно использование и других средств экстренной профилактики (рекомбинантные интерфероны, индукторы ИФН, иммуномодуляторы). Так успешно используется изопринозин, изучение эффективности которого было осуществлено 21 врачом в 13 городах РФ в сезон февраль-май 2007 г. [13].
Терапия гриппа, ее основной принцип — раннее начало с учетом формы тяжести, локализации процесса, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, а также возраста пациента и его преморбидного фона.
Основные группы препаратов для лечения гриппа: эти-отропные (противовирусные и антибактериальные — при необходимости); посиндромные (патогенетически обусловленные) и иммунореабилитирующие.
Приоритет антивирусных химиопрепаратов заключается в избирательном подавлении репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма. Однако именно это обстоятельство
определяет основную сложность получения эффективных антивирусных препаратов, так как обязательный внутриклеточный этап репродукции вирусов связан с функционированием клеток, в которых они паразитируют. Кроме того, чрезвычайно важным моментом в создании этих препаратов является необходимость преодоления резистентности к ним вирусов, наблюдающуюся у многих препаратов.
Наименьшая резистентность нового возбудителя гриппа А/(Н1 N1 )/Калифорния/04/09 была установлена по отношению к селективным ингибиторам нейраминидазы — осельтамивиру (тамифлю) и занамивиру (реленца), тормозящих выход вновь образовавшихся вирусов из зараженной клетки и, соответственно, препятствующих их дальнейшему распространению в организме. Препараты эффективны только в случаях начала их применения в первые 48 часов заболевания.
Дозы осельтамивирате же, как и при их применении с профилактической целью, только назначают его 2 раза в день. [14]. Следует отметить, что Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, США (EUA) было предложено использование осельтамивира в соответствующей дозировке и для лечения детей первого года жизни при наличии у них или кормящей матери гриппа, обусловленного новым вирусом А/(Н1 N1), доказанным ла-бораторно с продолжением кормления грудью при условии ношения матерью маски.
Ингибирующая активность занамивира показана как in vitro, так и in vivo по отношению ко всем 9 подтипам NA вирусов гриппа. После ингаляции всасывается лишь 10— 20 % введенной дозы, что обеспечивает низкую системную концентрацию препарата, осаждающегося в дыхательных путях, создавая своеобразное депо. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (1182 участника) установлено, что средняя продолжительность заболевания среди получавших занамивир статистически значимо короче, чем в группе плацебо, с наибольшим эффектом лечения у пациентов > 50 лет; относящихся к группе высокого риска. [15]. Так как не было установлено наличия у нового вируса A/(H1N1) резистентности к препарату даже в случаях устойчивости к озельтамивиру, ВОЗ рекомендует широко использовать занамивир в очагах заболевания гриппом, в том числе и у беременных.
Проведенное сотрудниками НИИ гриппа СЗО РАМН тестирование противовирусной активности ряда препаратов в отношении А/Н1 N1/Калифорния/04/09 in vitro на культуре клеток MDCK выяснило, что ремантадин оказался неэффективным во всех пробах, но его одновременное применение с но-шпой, также обладающей противовирусной активностью, снижало инфекционный титр вируса в РГА на 3,0 log ТИД50; введение арбидола по профилактической схеме сопровождалось снижением титров вируса на 2,0—2,5 ТИД50, а по лечебной схеме — на 1,0 log. Такой же эффект имел место и при исследовании осельтамивира, но этот результат был не совсем корректен, т.к. антивирусной активностью обладает образующийся в организме метаболит — осельтамивир карбокси-
лат, а в клеточных культурах — системы метаболической биотрансформации ксенобилатотиков отсутствуют.
Следовательно, кроме ингибиторов NA, можно использовать и другие противовирусные препараты (арби-дол, сочетание ремантадина с но-шпой, с препаратами ИФН (виферон, гриппферон), с иммуномодуляторами (изопринозин, анаферон) и т. д., причем сочетанное применение препаратов этиотропного и иммунокорригирую-щего действия в ранние сроки болезни позволяет получить максимальный клинический эффект. Необходимо помнить о более широком спектре показаний для назначения антибактериальных препаратов в связи с возможностью участия в инфекции бактериальных возбудителей, особенно у пациентов группы риска.
Литература:
1. Медицинская вирусология. Под редакцией академика РАМН Д. К. Львова. - М.: МИА, 2008. - 655 с.
2. Antigenic and Genetic Characteristics of Swine-Origin 2009 A(HINI) Influenza Viruses Circulating in Humans / Rebecca J. Garten et al. // Published Online. — Science Express Index. — May 22. - 2009. -V. 10. - P. 11 -26.
3. Emergence of a novel swine-origin influenza a (H1N1) virus in Humans (Novel Swine ORIGI Influenza A(H1 N1) Virus investigation / Team. F. S. Dawood et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - V. 360, Jun 18.-№25. -P. 2605-2615.
4. Инфекционная заболеваемость за январь-декабрь 2008 г. в РФ // Детские инфекции. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 3-4.
5. Severe pediatric influenza in California, 2003—2005: Implications for immunization recommendations / J. K. Louie et al. //J. Pediatr. — 2006.-V. 117.-P. 610-61 8.
6. Смородинцева E. А. Влияние эпидемий гриппа на смертность взрослого населения от соматических болезней на модели Санкт-Петербурга: Автореф. дисс.... к. м. н. — С-Пб, 2009. — 18 с.
7. Руднов В. А. От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии // Интенсивная терапия. — 2006. — № 1 (5).-С. 4-8.
8. Виноградов Н. А. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - № 2. - С. 24-29.
9. Александрова Н. Н. Синдром системного воспалительного ответа при тяжелых формах гриппозной инфекции / Н. Н. Александрова, Е. В. Гусев, И. А. Мальчиков // Сб. мат. XV национального конгресса «Человек и лекарство»,- М., 2008. — С. 19.
10. Hospitalized Patients with Novel Influenza A(H1 N1) Virus Infection. — California, April-May, 2009 / MMWR / CDC / May 18/58 (Early Release). -P. 8.
11. Таточенко В. К., Озерецковский Н. А., Федоров А. М. Иммунопрофилактика—2009 (Справочник). — М., 2009. — 175 с.
12. Оценка эффективности применения препарата «Иммунал» с целью профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний / М. К. Ерофеева и др.//Terra Medica.— 2000.-№4.-С. 37-39.
13. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей / Л. В. Осидак и др. // Детские инфекции. — 2008. — Т. 7, №4.-С. 35-41.
14. Колбин А. С. Осельтамивир в педиатрической практике ( мировой опыт применения) / А. С. Колбин, А. Б. Иванюк, А. В. Хар-чев // Педиатрическая фармакология. — 2008. — Т. 5, № 6. — С. 16-21.
15. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections / F. G. Hayden et al. / N. Engl. J. of Medicine. - 1997. - Sept. 25. - P. 874-880.
