CC BY
17
УДК: 612.743 + 612.748.5 + 612.741.1 + 621.386.8 + 624.071.32 + 539.4.014 DOI: 10.12737/13319
ГРАММОМЕТРИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРИИ НА ЧИПЕ И СИНХРОНИЗАЦИЯ ГРАММОМЕТРИИ НА ЧИПЕ НА ИЗОЛИРОВАННОМ МЫШЕЧНОМ ВОЛОКНЕ С РЕНТГЕНОСТРУКТУРНЫМ АНАЛИЗОМ ТКАНИ IN SITU И MEMS-ОПОСРЕДОВАННОЙ спектроскопией времен возбуждения
О.В. ГРАДОВ
Институт энергетических проблем химической физики им. В.Л. Тальрозе РАН, Ленинский проспект, д. 38, кор. 2, каб. 18, Москва,Россия, В-334, 119334
Аннотация. Данная статья представляет концепт НИОКР, посвященных методам наблюдения структурно-функциональных изменений в одиночных мышечных структурах на чипе, допускающем проведение подобных многофакторных измерений. В настоящей работе нами предлагается синхронизировать: микромеханические измерения, выполняемые с помощью динамометрической / тензометрической системы граммометрического типа с цифровой регистрацией; микроскопию с морфометрией на чипе в режиме реального времени; рентгенографию ткани с дискретной идентификацией («баркодингом») рентгеноструктурных данных с матричной регистрирующей платформы; стимуляционную электромиографию на разных параметрах возбуждения через чип с получением спектров отклика образца в каждом конкретном типе сигнала возбуждения. Графики корреляции данных измерений представляют собой эвристически ценные взаимосвязи структуры и функции объекта на ци-тофизиологическом и супрамолекулярном уровнях и масштабах организации и могут быть сличены с базой данных. Корреляционный анализ регистраций электрофизического или электрохимического воздействия и биомеханического отклика на изолированном волокне позволяет обнаружить тейнохимические эффекты, обусловленные конформационными изменениями макромолекулярного и супрамолекулярного масштаба, так как величина деформации, а значит - сокращения волокна, зависит от характеристик изменения среды или воздействия и может быть сопоставлена им в базе данных. Кроме того, как следствие этого, становится возможным изучение действия фармакологических и физиотерапевтических агентов, ведущих к подобным эффектам, непосредственно in situ на чипе. В частности, используя методы рентгенографии коллоидов и тканей, возможно идентифицировать результаты: дегидратации, термического воздействия, фарадического электрофизиологического возбуждения, хлороформного окоченения / наркоза / анестезии. Создание «органоспецифичных» или «тканеспе-цифичных» дескрипторов для баз данных, являющихся функцией ориентации волокна в пространстве, позволило бы отличать типы и источники образца мышечного волокна в пределах сравнительно-гистологической базы интерпретации.
Ключевые слова: лаборатория на чипе, граммометрия, изолированное волокно, рентгенография ткани, MEMS, электромиография
GRAMMOMETRIC LABS ON A CHIP AND SYNCHRONIZATION OF THE ON-CHIP ISOLATED MUSCLE FIBER GRAMMOMETRY WITH THE IN SITU TISSUE X-RAY ANALYSIS AND MEMS-ASSISTED EXCITATION
TIME SPECTROSCOPY
O.V. GRADOV
Institute of Energy Problems of Chemical Physics. VL Tal'roze RAS Leninsky Prospekt, d. 38, Cor. 2, office. 18, Moscow, Russia, B-334, 119334
Abstract. This paper presents the main concept of our studies performed in 2011 on the structural and functional changes monitoring in single muscle fibers on a chip, allowing multivariate measurements. We propose here the synchronization of the following analytical techniques: micromechanical measurements performed using a grammometer-type dynamometric / tensometric system with digital recording; real-time on-chip morphometric microscopy; X-ray tissue analysis with the discrete identification ("barcoding") of the structural data from the matrix registration array detector; stimulation electromyography at various excitation parameters using the chip providing the response spectra of the sample at each excitation signal type. The graphical representation of the above measurements correlation provides useful information on the relationship between the structure and function of the sample at both cytophysiological and su-pramolecular levels and can be compared with the database. Correlation analysis of the biochemical response of the isolated muscle fiber to either electrophysical or electrochemical stimulation allows to detect teinochemical effects resulting from the conformational changes both at macromolecular and supramolecular scale, since the deformation value and, hence, the fiber contraction, depends on the variable medium characteristics or the external effect parameters and can be corresponded to them in a special database. Furthermore, the technique proposed allows a direct on-chip study of the effects of pharmacological and physiotherapeutic agents causing similar conformational changes in situ. The using of X-
ray methods of colloid and tissue analysis provides identification of the results of the following processes: dehydration, thermal effects, electrophysiological excitation and chloroform-caused anesthesia. The design of organ-specific or tissue-specific descriptors depending on the fiber orientation would allow to distinguish between the various muscle fiber types and sources within the basis of comparative histological interpretation.
Key words: lab on a chip, grammometer, dynamometer, isolated muscle fiber, X-ray analysis, MEMS, electromyo-graphy
Введение. Данная статья представляет концепт незавершенной в силу нехватки средств работы 2011 года, продолженной в недавнем времени благодаря содействию наших коллег из Норвегии (ЕС) и Зеленограда, посвященной методам наблюдения структурно-функциональных изменений в одиночных мышечных структурах на чипе, допускающем проведение подобных многофакторных измерений. В настоящей работе нами предлагается синхронизировать: микромеханические измерения, выполняемые с помощью динамометрической / тензометрической системы граммометрического типа с цифровой регистрацией; микроскопию с морфометрией на чипе в режиме реального времени; рентгенографию ткани с идентификацией («баркодингом») рентгенострук-турных данных с матричной регистрирующей платформы; стимуляционную электромиографию на разных параметрах возбуждения через чип с получением спектров отклика образца в каждом конкретном типе сигнала возбуждения. Графики корреляции данных измерений представляют собой эвристически ценные взаимосвязи структуры и функции объекта на цитофизиологическом и супрамолеку-лярном уровнях и масштабах организации.
Так, например, морфометрия уединенного препарата при известном сигнале стимуляции, задаваемом с помощью графического интерфейса (GUI) на аналоговом цифровом преобразователе (АЦП) при инициализации эксперимента, дает возможность судить об эффективности трансдукции сигнала и рефлекторной деятельности, а также хронаксии в том смысле, в котором это допустимо при миологическом анализе на уединенном микропрепарате. Это обусловливаемо пространственно-временным характером проведения и, как следствие, прямо измеряемой по морфометрическим характеристикам парамет-рикой импульса, включая времена и скорости затухания. Если говорить о динамометрической характеристике, соответствующей процессам сокращения, то для её анализа в случае исследования на изолированных препаратах рационально применять микроэлектромеханические системы (MEMS), легко встраиваемые в лаборатории на чипе, или низкоразмерные микроминиатюрные тензорезистивные структуры, встречающиеся в отечественной академической практике достаточно редко и требующие более плотного адгезивного контакта с образцами, действующего отрицательным образом на точность измерений. Если рассматривать контакт при мио- / электрофизиологической активности препарата, фикси-
рованного в двух точках при контракции, то электрическое возбуждение и механическую регистрацию можно производить в одних и тех же точках. Данные измерения легко производить на «бимодальных» MEMS либо используя микрозонд.
Предлагаемая технология. Нами предлагается использовать для этого специализированные конструкции лабораторий на чипе, предназначенных одновременно для анализа хронаксии мышечного препарата, его морфологического изучения под микроскопом или бинокулярной лупой с системой стерео-камер для измерений, а также прямого динамометрического и электрофизиологического измерения на контактах. На данный момент прямых аналогов данной технологии не существует, однако в практике хронаксиметрии известны камеры тетанометров конструкции Р. Гейденгайна, на которых производились измерения хронаксии и т.д. во времена становления электрофизиологии и миологии как дисциплин. В одной из недавних работ тетанометрические камеры системы Р. Гейденгайна интерпретируются как «первые электрофизиологические и миологические лаборатории на чипе» и прототипы современных конструкций подобного рода [1], предназначенных для хронаксиметрических и тому подобных измерений, включая лаборатории на чипе с использованием MEMS. Так как двухточечная фиксация образца и, следовательно, биполярная подача или регистрация сигнала по топологии эксперимента соответствуют динамометру с двумя точками фиксации или системе двух компаративных граммометров с общей метрологической базой (такая система позволяет также реализовывать дельта-схему измерений), имеет смысл использовать термин «граммометрия» при описании одного из типов измерений на данных («граммометрических») лабораториях на чипе (или «динамометрия» в более общем случае).
Предпочтительно применять термин «граммо-метрические» альтернативно «динамометрическим» или «тензометрическим» по историческим причинам, а также по причинам концептуального приоритета, так как граммометры как средство миологических измерений были впервые упомянуты ещё в 1890 году в работе «Muskelarbeit und Stickstoffumsatz» [14] и использовались в 1920-1930-х гг. для тех же целей [22,23]. Существование метрологических приборов поверки граммометров [13], в том числе - с цифровой или индикацией или возможностью подключения АЦП, начиная с 1980 гг., упростило использование граммо-метров в программно-аппаратных комплексах широ-
кого назначения с калибровкой непосредственно в процессе подготовки эксперимента. К сожалению, в настоящее время практические граммометрические измерения в биомедицине используются редко (в связи с появлением новых типов датчиков, неприменимых, однако, для лабораторий на чипе описанного выше типа). Современные приложения граммометров на практике сводятся как раз к контролю механически действующих компонент электрических систем: электромагнитных реле (патенты RUS 2040820, RUS 2074440), сборки вакуумных выключателей (RUS 2401474 и RUS 2297685) и уравновешенности поплавковых элементов при использованиях индуктивно-емкостных мостов и систем с магниторезонансным подвесом [3,4], измерению микромеханических и антифрикционных свойств гальванических покрытий [2] (см. также патент RUS 100830 - система исследования антифрикционных параметров материалов), слаботочных скользящих контактов (RUS 2061978). Единственными относящимися к биомедицинским отраслям публикациями с указанием граммометрии за последнее время являются: работа по измерению параметров игл для аспирационной биопсии [10] и одна из недавних статей из украинского нейрохирургического журнала [12]. Однако, первая группа работ как раз является более релевантной в миологическом аспекте, так как с точки зрения проектировщика биофизической измерительной аппаратуры препарат мышцы представляет собой электромеханическую или меха-ноэлектрическую систему (в зависимости от того, какой параметр измеряется), следовательно - MEMS (что, несмотря на биологическую природу изолированного препарата и биофизический характер измерений, нельзя считать синонимом Bio-MEMS - термина, обозначающего биомедицинские MEMS общего назначения, в т.ч. - относимые к обычным лабораториям на чипе).
Применение тензорезисторов для тех же целей затруднено, так как изменение сопротивления тен-зорезистора при деформации крайне невелико в сравнении с его собственным сопротивлением («0.2%), что требует использования схем типа моста Витстона на четырех тензосопротивлениях (для автокомпенсации по сопротивлению на плечах моста). При установке аналого-цифрового блока преобразования с шумоподавлением на выходе фиксируется полный сигнал с достаточно низким репрезентативным уровнем по отношению к фону. Так, в случае весьма добротного по меркам тензометрии разностного напряжения 2 мВ/В цена деления, соответствующего одному килограмму, составляет 20 нВ и требует измерения нановольтметрической системой с предусилителем. Как следствие этого, использование тензорезисторов для анализа на уединенном / изолированном мышечном микропрепарате нерационально и невозможно. В таком случае использование граммометрических систем является фактиче-
ски неизбежным. Современные высокоточные механические граммометры могут регистрировать воздействия с дискретностью от 0,001 Н, в диапазоне до 0.05 Н и с дискретностью 0.005 Н в диапазоне до 0.25 Н (что существенно лучше, чем тензорезистивные датчики) с непосредственной шкальной индикацией в процессе измерений.
Современные цифровые аналоги граммометров должны демонстрировать существенно лучшие метрологические характеристики (при возможности частичного улучшения репрезентативности данных вследствие использования цифровой обработки зарегистрированного сигнала), поэтому в экспериментах с изолированным одиночным волокном или микропрепаратом рационально использовать именно М£М5-системы граммометрического типа с аналого-цифровым преобразованием, графическим интерфейсом (MATLAB или LabView являются достаточно оптимальными гибкими средами создания интерфейса с возможностью сохранения данных в соответствующих типах и файловых форматах данных), автоматизацией подачи сигнала на актуаторы и виртуальным генератором возбуждения на АЦП. Естественно, что установки подобного типа не являются граммометрами в прямом смысле слова, хотя по метрологическим характеристикам им соответствуют граммометры и другие приборы для измерения малых усилий.
Для более прецизионных измерений нами в 2011 г. была осуществлена также попытка использования сканирующего мультимикроскопа (атомно-силового и зондового) СММ-2000 из приборного парка ГЕОХИ РАН. В таком случае в схему измерений включался зонд или кантилевер. Это соответствовало схеме измерений на биополимерных структурах, изложенной в ряде общеизвестных зарубежных работ [28,32], широко популяризованной в обобщенном формате в монографии Хохлова и Гросберга [25] и применимой также для механической силовой спектроскопии ак-томиозина изолированных мышечных волокон [17]. Данная спектрально-аналитическая вариация имеет корреляцию с известным в диагностической практике методом анализа стимуляционной миографии по отклику на разных частотах, периодах и длительностях стимуляции, однако в данном случае речь идёт об отклике на молекулярном, супрамололекулярном и коллигативном уровнях, а не об отклике целостной клеточной организации ткани или симпласта / мио-симпласта (так как, как известно, дифференциация в миотубулы является результатом слияния постмито-тических Со-миобластов после квантального митоза -речь исходно идёт именно о клеточно-тканевом уровне организации, а не о симпластическом). Следствием супрамолекулярно обеспечиваемого механизма сократительных процессов при граммометрии на чипе является необходимость совмещения анализа молекулярной структуры с тензометрией [20].
В этом смысле следует воспользоваться методами рентгенографии коллоидов и тканей in situ, известными с первой половины ХХ века (впоследствии метод рентгеноструктурного анализа получил новые тренды развития, требующие, в частности, кристаллизации образца, что не соответствует требованию работ in situ; кроме того, рентгенограммы кристаллических и аморфных сред in situ не всегда идентичны друг другу -как например, свойственно для инулина). В случае тензометрии, как известно с пионерских работ Катца [26], растяжение / сокращение рентгенографируемых образцов во многих случаев существенно влияет на рентгеновский спектр и вращательную диаграмму. Это характерно для каучука (в зависимости от направления и величины растяжения спектры принципиально разные), вискозного волокна (при одинаковом вертикальном направлении волокна, но различном растяжении продольного складывания и спирального скручивания отдельных волокон, обусловленного техпроцессом получения нити, спектр различный), целлюлозы (зависит от растяжения цепи и набухания, обуславливаемого внешней средой), волокнистого кератина (на разных уровнях растяжения выраженность интерференционных колец сильно отличается, а также возникает наведенная эллиптичность), желатины и белка - коллагена (что зависит также от изоэлек-трической точки) и т.д. В достаточно старой литературе часто находятся описания аппаратуры с трубкой Зеемана и насосом Геде, использовавшейся до появления современной «стационарной» технологии рентгеноструктурного анализа биологических сред, для изучения биологических объектов (нервов, мышц и т.д.) in vivo и in situ. В книге Катца, цитированной выше, приводится результат изучения рентгеновских спектров мышц в разных физиологических состояниях, из которого напрямую следует различимость этих физиологических состояний по рентгеновским спектрам в самом простейшем их понимании и в наиболее элементарной имплементации технологии и метода анализа. Дегидратируемые в ходе натяжения мышечные волокна содержали большее количество «кристаллических» интерференций, в особенности -на шихтлиниях, чем при отсутствии натяжения. Анестетики и хлороформное окоченение также характеризуются видимым отображением на рентгеноспек-трограмме. Высушенные мускулы дают отличные спектры от in vivo. Спектры растягиваемых ретракто-ров и поперечно-полосатых шейных мышц при изотоническом сокращении при одинаковом направлении волокон видоспецифично отличаются. Портняжная мышца ослабляет сокращение при фарадическом возбуждении, что сказывается на спектре. На микропрепарате с изучением альтерационных потенциалов в изначальном смысле этого слова экстинкционная проявляемость зависит от сечения мускула. При нагревании мышц или стимуляции, сопровождающейся опосредованным нагревом, также изменяется вид
спектра. Аналогично для иннервирующих нервных клеток: спектры нервов с миелиновой оболочкой и без таковой различимы, что даёт потенциал анализа процессов демиелинизации (склеротического и аутои-мунно-воспалительного характера - как частный случай дифференциальной диагностики). Указанные сведения могут являться достаточным основанием для доказательства тезиса о необходимости совмещения анализа одиночных мышц или изолированных микропрепаратов на чипе под различными внешними воздействиями (рН, Eh, частоты воздействия и характеристики импульсов, искусственное натяжение и т.д.) и рентгенографического (рентгеноспектральной / рентгеноструктурной аналитики в том понимании значения термина Röntgenspektrographie, в каком его использовал Катц и др.) анализа ткани на чипе.
В заключение следовало бы отметить, что, учитывая позитивные рецензии (с подчеркиванием обобщенной значимости данного подхода для коллоидных и высокомолекулярных структур, животных и растительных тканей) на данную книгу от крупнейших специалистов того времени, таких как Гер-лах (Gerlach W.) и Делингер (Dehlinger U.), ныне считающихся классиками физики [18,21], можно считать, что внедрение этого метода в технику «лабораторий на чипе» физиологического назначения с использованием тензометрических подходов, обеспечивающих изменение рентгеновских спектров микропрепарата ткани в корреляции с изменением его физиологического состояния, интерпретируемо как классическое следствие основополагающих подходов рентгенографии. В случае получения позитивных условий для продолжения работ, можно было бы привести несколько сот источников с 1930-х по 2014 г. в порядке обзорно-аналитической информации по данной тематике, но это не входит в формат и объём настоящей статьи. Частично эти источники отражены в препринте [5] (270 единиц цитирования; планируется к публикации в процессе завершения работ по тематике). Исходя из имеющегося задела по взаимно-однозначному сопоставлению рентгенограмм и состояний аналита, имплементированному в настоящее время в виде баркодинга только в кристаллографии [6-9], мы можем создавать средства барко-динга и базы данных различных состояний и индуцированных изменений мышечного образца, используя для этого любые технологии аппаратного обеспечения, в том числе с аналоговой регистрацией (с использованием в роли опорных данных скано-грамм рентгенограмм 1930-1970-х гг., изначально фиксировавшихся на фотоэмульсионных носителях -пленках и пластинках). Этот технологический подход не имеет ограничений по источнику данных или характеру образца и отчасти может быть применен не только для рентгенографических, но и для электрофизиологических типов данных, получаемых при экспериментах на изолированном волокне на чипе в
условиях внешнего воздействия [11]. Создание биективных баз данных, целью использования которых является выявление функциональных зависимостей и причинно-следственных отношений физиологических состояний структуры с внешним воздействием и изменением его эффективности вследствие явлений сенсибилизации и адаптации структуры - цель-максимум для лабораторий на чипе с автоматизацией сбора-анализа данных, использующих не суррогатные ключи в качестве определителей состояния образца (т.е. идентификация этих состояний идёт непосредственно по физико-химическим и физиологическим показателям самих состояний).
Текущее состояние разработки. На настоящий момент из литературы неизвестны работы по граммометрии в лабораториях на чипе, соответственно - и случаев структурного анализа при сокращении в подобных лабораториях на чипе, и случаев спектроскопии при подаче различных по частотно-амплитудным характеристикам импульсов на чип, следовательно - на волокно. В то же время достаточно хорошо известны лаборатории на чипе тензио-метрического назначения [16,30] и лаборатории на чипе рентгеновского назначения [15,19,24,27,29,31], которые могли бы считаться прототипами граммо-метрических лабораторий на чипе, если бы существовал прецедент комплексирования этих принципов измерений на едином чипе. На данный момент такой прецедент отсутствует, равно как отсутствуют и факты синхронного баркодинга функционального и супрамолекулярного состояния образца на чипе, что даёт возможность говорить о принципиальной новизне нашей работы, требующей её продолжения на современной элементной базе.
На данный момент, отходя от технологий внедряемых в полимерный матрикс пьезо- и тензо- датчиков микрометрического масштаба (применение которых, как было указано выше, не оправдывает себя при столь малых воздействиях с сигналом отклика немногим выше нановольтового уровня шума в стабильной микропроцессорной радиоэлектронной системе с шумоподавлением), в схему конструкции на уровне САПР внедрены обладающие качеством «know-how» выведенные непараметрическим расчетным путем элементы MEMS, которые легко формуются методами электронной литографии и микрофабрикации как интегральный компонент лабораторий на чипе / BioMEMS, разработанный с учетом рекомендаций автоматизированного вепольного анализа.
Однако элементы и структуры достаточной точности обработки поверхности, пригодные для создания объекта описываемого типа, в РФ не производятся и экспериментально-производственных мощностей, доступных для штучного и гибкого производства, нет. Поэтому мы вынуждены признать, что в текущее время мы не можем ничего достаточно полноценно реализовать без помощи из-за рубежа, в
том числе украинских энтузиастов, благодаря которым стало, в частности, возможно создание модельной камеры в 2011 году. Учитывая нестабильность отношений с западными и украинскими коллегами в последнее время и техническую невозможность продвижения данных работ на индивидуальных инициативных основаниях (как это было в 2011 г., когда, не получив минимального технического ресурса работы были свернуты), мы не можем гарантировать получения конечного результата и его публикации в кратчайшие сроки. Поэтому автор вынужден предупредить, что задачей этой работы является описание принципа устройства для возможности воспроизведения его кем-либо (в случае обусловленной необъективными причинами неудачи попытки возобновления данных ОКР), но не конкретного устройства или базы данных идентификации.
Благодарности. Автор выражает благодарность личным коллегам из Зеленограда и Норвегии за актуализацию данной работы на текущем уровне развития лабораторий на чипе. Выражается благодарность сотрудникам ОМСИ - Отдела метрологии и средств измерений ГЕОХИ РАН за доступ к приборной базе и документации из камеры хранения в ходе работы над разработкой (2011). Также выражается благодарность коллегам-геологам за доступ к ЮГУ установке рентгеновского анализа на элементной базе 1960-х-1980-х годов позволившей, тем не менее, нам утвердиться в правоте нашего подхода при работе на ткани в масштабно-увеличенной модели чипа с растягивающими рамками на микровинтах и при использовании сигнал эмитирующих рамок, созданных нашими украинскими коллегами.
Литература
1. Адамович Е.Д., Градов О.В. Спидометриче-ские, тахометрические и герцметрические хронакси-метры и тетанометры с аналоговым реотомом для экспериментальных биомедицинских практикумов // Биомедицинская инженерия и электроника. 2014. № 3. С. 22-74.
2. Виноградов С.Н., Перелыгин Ю.П., Кире-ев С.Ю. Износостойкость и антифрикционные свойства гальванических покрытий. методы определения // Гальванотехника и обработка поверхности. 2012. Т. XX, № 3. С. 53-56.
3. Гоцеридзе Р.М., Румянцев С.В. Применение балансировочного станка с магниторезонансным подвесом для измерения параметров уравновешенности поплавковых чувствительных элементов // Сборка в машиностроении, приборостроении. 2012. № 12. С. 17-21.
4. Гоцеридзе Р.М., Румянцев С.В. Применение системы подвеса типа "индуктивно- емкостный мост" для измерения параметров неуравновешенности поплавкового чувствительного элемента // Сборка в
машиностроении, приборостроении. 2014. № 11. С. 19-26.
5. Градов О.В. Рентгенография биологических и биомиметических структур - пути корреляционного и компаративного анализа. Препринт для сотрудников ГЕОХИ РАН (д.с.п.; без объявл.; без деп.; 14 экз.). Москва, 2011. 58 с.
6. Градов О.В. Баркод-методы в индицировании рентгенограмм - сверхбыстрые технологии автономной обработки графических данных рентгенострук-турного анализа // XVIII Международное совещание по кристаллохимии, рентгенографии и спектроскопии минералов (Посв. Междунар. году кристаллографии, объявл. ООН в 2014 г.). Екатеринбург, 2014. URL: http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid=CCDXRDS2014
7. Градов О.В. Индицирование лауэграмм прямой и обратной съёмки, рентгенограмм вращения, при различных ориентировках и распознавание образов эпиграмм методами 2D-баркодинга // XVIII Международное совещание по кристаллохимии, рентгенографии и спектроскопии минералов (Посв. Междунар. году кристаллографии, объявл. ООН в 2014 г.). Екатеринбург, 2014. URL: http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid=CCDXRDS2014
8. Градов О.В. Расшифровка и автоматизированная интерпретация дебаеграмм с использованием одномерных штрих-кодов // XVIII Международное совещание по кристаллохимии, рентгенографии и спектроскопии минералов (Посв. Междунар. году кристаллографии, объявл. ООН в 2014 г.). Екатеринбург, 2014. URL: http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid= CCDXRDS2014
9. Градов О.В. Систематический анализ функций Патерсона на основе симметрии кристалла с использованием двумерных матричных машиносчи-тываемых кодов: теоретические диаграммы ромбов пиков на высоковместимых битовых матрицах // XVHI Международное совещание по кристаллохимии, рентгенографии и спектроскопии минералов (Посв. Междунар. году кристаллографии, объявл. ООН в 2014 г.). Екатеринбург, 2014. URL: http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid=CCDXRDS2014
10. Ившин В.Г., Ларин С.А., Андреев Ю.Г. Сравнительный анализ безопасности и эффективности игл для аспирационной биопсии печени. Экспериментальное исследование // Вестник новых медицинских технологий. 2009. Т. 16, № 4. С. 178-182.
11. Нотченко А.В., Градов О.В. Методы лазерного баркодинга в идентификации и расшифровке нейрофизиологической информации // VIII Российско-Баварская конференция по биомедицинской инженерии (секция "Микро и нанотехнологии в биомедицинской инженерии"). СПб, 2012. С. 175-180.
12. Сапон Н.А. Вопросы патогенеза невралгии тройничного нерва (постулаты, противоречия и новые подходы) // Укра'шський нейрохiрургiчний журнал. 2005. № 2. С. 54-59.
13. Ageev S.M., Rumyantsev A.V., Chalenko N.S. Apparatus for checking grammometers // Measurement Techniques. 1984. Vol. 27, №2. P. 149-150.
14. Argutinsky P. Muskelarbeit und Stickstoffumsatz // Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere. 1890. Vol. 46, № 1. P. 552-580.
15. X-ray microfocussing combined with micro-fluidics for on-chip X-ray scattering measurements / Barrett R. [et al.] // Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2006. Vol. 6, №4. P. 494-499.
16. Cabral J.T., Hudson S.D. Microfluidic approach for rapid multicomponent interfacial tensiometry // Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2006. Vol. 6, №3. P. 427-436.
17. Colombini B., Bagni M.A., Romano G., Cec-chi G. Characterization of actomyosin bond properties in intact skeletal muscle by force spectroscopy // Proceeding of the National Academy of Sciences (USA). 2007. Vol. 104, №22. P. 9284-9289.
18. Dehlinger U. Die Röntgenspektrographie als Untersuchungsmethode bei hochmolekularen Substanzen, bei Kolloiden und bei tierischen und pflanzlichen Geweben // Zeitschrift für Elektrochemie und angewandte physikalische Chemie. 1935. Vol. 41, № 8. P. 635.
19. Microfluidic chips for the crystallization of biomacromolecules by counter-diffusion and on-chip crystal X-ray analysis / Dhouib K. [et al.] // Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2009. Vol. 9, №10. P. 1412-1421.
20. Ganev N., Kraus I. Engineering applications of X-ray stress analysis // Advances in X-ray Analysis (International Centre for Diffraction Data). 2001. Vol. 44. P. 174-186.
21. Gerlach W. Die Röntgenspektrographie als Untersuchungsmethode bei hochmolekularen Substanzen, bei Kolloiden und bei tierischen und pflanzlichen Geweben // Angewandte Chemie. 1935. Vol. 48, № 16. P. 240.
22. Goldberg A.P., Lepskaja M.W. Zur Physiologie und Pathologie der Ermüdung // Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin. 1927. Vol. 56, № 1. P. 181-205.
23. Goldberg A.P., Lepskaja M.W., Michlin M.S. Zur Physiologie und Pathologie der Ermüdung // Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin. 1932. Vol. 85, № 1. P. 211-223.
24. Greaves E.D., Manz A. Toward on-chip X-ray analysis // Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2005. Vol. 5, №4. P. 382-391.
25. Grosberg Y., Khokhlov A.R. Giant Molecules: Here, There, and Everywhere. World Scientific, 2010. 322 p.
26. Katz J.R. Die Röntgenspektrographie als Untersuchungsmethode bei hochmolekularen Substanzen, bei Kolloiden und bei tierischen und pflanzlichen Geweben. Urban & Schwarzenberg, Berlin-Wien, 1934. 333 p.
27. An X-ray transparent microfluidic platform for screening of the phase behavior of lipidic mesophases / Khvostichenko D.S. [et al.] // Analyst. 2013. Vol. 138, № 18. P. 5384-5395.
28. Single-molecule force spectroscopy study on the mechanism of RNA disassembly in tobacco mosaic virus / Liu N. [et al.] // Biophysical Journal. 2013. Vol. 105, № 12. P. 2790-2800.
29. Small-angle X-ray scattering in droplet-based microfluidics / Stehle R. [et al.] // Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2013. Vol. 13, №8. P. 15291537.
30. Tsai S.S., Wexler J.S., Wan J., Stone H.A. Micro-fluidic ultralow interfacial tensiometry with magnetic particles // Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2013. Vol. 13, №1. P. 119-125.
31. Weinhausen B., Köster S. Microfluidic devices for X-ray studies on hydrated cells // Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2013. Vol. 13, №2. P. 212215.
32. Williams M.C., Rouzina I. Force spectroscopy of single DNA and RNA molecules // Current Opinion in Structural Biology. 2002. Vol. 12, № 3. P. 330-336.
References
1. Adamovich ED, Gradov OV. Spidometri-cheskie, takhometricheskie i gertsmetricheskie khronak-simetry i tetanometry s analogovym reotomom dlya eksperimental'nykh biomeditsinskikh praktikumov. Biomeditsinskaya inzheneriya i elektronika. 2014;3:22-74. Russian.
2. Vinogradov SN, Perelygin YuP, Kireev SYu. Iz-nosostoykost' i antifriktsionnye svoystva gal'vani-cheskikh pokrytiy. metody opredeleniya. Gal'vanotekh-nika i obrabotka poverkhnosti. 2012;XX(3):53-6. Russian.
3. Gotseridze RM, Rumyantsev SV. Primenenie balansirovochnogo stanka s magnitorezonansnym pod-vesom dlya izmereniya parametrov uravnoveshennosti poplavkovykh chuvstvitel'nykh elementov. Sborka v mashinostroenii, priborostroenii. 2012;12:17-21. Russian.
4. Gotseridze RM, Rumyantsev SV. Primenenie sistemy podvesa tipa "induktivno- emkostnyy most" dlya izmereniya parametrov neuravnoveshennosti pop-lavkovogo chuvstvitel'nogo elementa. Sborka v mashinostroenii, priborostroenii. 2014;11:19-26. Russian.
5. Gradov OV. Rentgenografiya biologicheskikh i biomimeticheskikh struktur - puti korrelyatsionnogo i komparativnogo analiza. Preprint dlya sotrudnikov GEOKhI RAN (d.s.p.; bez ob"yavl.; bez dep.; 14 ekz.). Mosocw; 2011. Russian.
6. Gradov OV. Barkod-metody v inditsirovanii rentgenogramm - sverkhbystrye tekhnologii avtonom-noy obrabotki graficheskikh dannykh rentgenostruktur-nogo analiza. XVIII Mezhdunarodnoe soveshchanie po kristallokhimii, rentgenografii i spektroskopii mineralov (Posv. Mezhdunar. godu kristallografii, ob''yavl. OON v 2014 g.). Ekaterinburg; 2014. URL: http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid=CCDXRDS2014 Russian.
7. Gradov OV. Inditsirovanie lauegramm prya-moy i obratnoy s' emki, rentgenogramm vrashcheniya, pri razlichnykh orientirovkakh i raspoznavanie obrazov epigramm metodami 2D-barkodinga. XVIII Mezhduna-rodnoe soveshchanie po kristallokhimii, rentgenografii i spektroskopii mineralov (Posv. Mezhdunar. godu kris-tallografii, ob'yavl. OON v 2014 g.). Ekaterinburg; 2014. URL:
http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid=CCDXRDS2014. Russian.
8. Gradov OV. Rasshifrovka i avtomatizirovan-naya interpretatsiya debaegramm s ispol'zovaniem od-nomernykh shtrikh-kodov. XVIII Mezhdunarodnoe so-veshchanie po kristallokhimii, rentgenografii i spek-troskopii mineralov (Posv. Mezhdunar. godu kristallografii, ob'yavl. OON v 2014 g.). Ekaterinburg; 2014. URL: http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid= CCDXRDS2014. Russian.
9. Gradov OV. Sistematicheskiy analiz funktsiy Patersona na osnove simmetrii kristalla s ispol'zovaniem dvumernykh matrichnykh mashinoschityvaemykh ko-dov: teoreticheskie diagrammy rombov pikov na vyso-kovmestimykh bitovykh matritsakh. XVIII Mezhduna-rodnoe soveshchanie po kristallokhimii, rentgenografii i spektroskopii mineralov (Posv. Mezhdunar. godu kris-tallografii, ob'yavl. OON v 2014 g.). Ekaterinburg; 2014. URL:
http://conf.uran.ru/Default.aspx?cid=CCDXRDS2014. Russian.
10. Ivshin VG, Larin SA, Andreev YuG. Sravni-tel'nyy analiz bezopasnosti i effektivnosti igl dlya aspi-ratsionnoy biopsii pecheni. Eksperimental'noe issledo-vanie. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2009;16(4):178-82. Russian.
11. Notchenko AV, Gradov OV. Metody lazernogo barkodinga v identifikatsii i rasshifrovke neyrofiziologi-cheskoy informatsii. VIII Rossiysko-Bavarskaya konfe-rentsiya po biomeditsinskoy inzhenerii (sektsiya 'Mikro i nanotekhnologii v biomeditsinskoy inzhenerii''). SPb; 2012. Russian.
12. Sapon NA. Voprosy patogeneza nevralgii troy-nichnogo nerva (postulaty, protivorechiya i novye podkhody. Ukrains'kiy neyrokhirurgichniy zhurnal. 2005;2:54-9. Russian.
13. Ageev SM, Rumyantsev AV, Chalenko NS. Apparatus for checking grammometers. Measurement Techniques. 1984;27(2):149-50.
14. Argutinsky P. Muskelarbeit und Stickstoffumsatz. Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere. 1890;46(1):552-80.
15. Barrett R, et al. X-ray microfocussing combined with microfluidics for on-chip X-ray scattering measurements. Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2006;6(4):494-9.
16. Cabral JT, Hudson SD. Microfluidic approach for rapid multicomponent interfacial tensiometry. Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2006;6(3):427-36.
17. Colombini B, Bagni MA, Romano G, Cecchi G. Characterization of actomyosin bond properties in intact skeletal muscle by force spectroscopy. Proceeding of the National Academy of Sciences (USA). 2007;104(22):9284-9.
18. Dehlinger U. Die Röntgenspektrographie als Untersuchungsmethode bei hochmolekularen Substanzen, bei Kolloiden und bei tierischen und pflanzlichen Geweben. Zeitschrift für Elektrochemie und angewandte physikalische Chemie. 1935;41(8):635.
19. Dhouib K, et al. Microfluidic chips for the crystallization of biomacromolecules by counter-diffusion and on-chip crystal X-ray analysis. Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2009;9(10):1412-21.
20. Ganev N, Kraus I. Engineering applications of X-ray stress analysis. Advances in X-ray Analysis (International Centre for Diffraction Data). 2001;44:174-86.
21. Gerlach W. Die Röntgenspektrographie als Untersuchungsmethode bei hochmolekularen Substanzen, bei Kolloiden und bei tierischen und pflanzlichen Geweben. Angewandte Chemie. 1935;48(16):240.
22. Goldberg AP, Lepskaja MW. Zur Physiologie und Pathologie der Ermüdung. Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin. 1927;56(1):181-205.
23. Goldberg AP, Lepskaja MW, Michlin MS. Zur Physiologie und Pathologie der Ermüdung. Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin. 1932;85(1):211-23.
24. Greaves ED, Manz A. Toward on-chip X-ray analysis. Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2005;5(4):382-91.
25. Grosberg Y, Khokhlov AR. Giant Molecules: Here, There, and Everywhere. World Scientific; 2010.
26. Katz JR. Die Röntgenspektrographie als Untersuchungsmethode bei hochmolekularen Substanzen, bei Kolloiden und bei tierischen und pflanzlichen Geweben. Urban & Schwarzenberg, Berlin-Wien; 1934.
27. Khvostichenko DS, et al. An X-ray transparent microfluidic platform for screening of the phase behavior of lipidic mesophases. Analyst. 2013;138(18):5384-95.
28. Liu N, et al. Single-molecule force spectroscopy study on the mechanism of RNA disassembly in tobacco mosaic virus. Biophysical Journal. 2013;105(12):2790-800.
29. Stehle R, et al. Small-angle X-ray scattering in droplet-based microfluidics. Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2013;13(8):1529-37.
30. Tsai SS, Wexler JS, Wan J, Stone HA. Micro-fluidic ultralow interfacial tensiometry with magnetic particles. Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2013;13(1):119-25.
31. Weinhausen B, Köster S. Microfluidic devices for X-ray studies on hydrated cells. Lab on a Chip: Miniaturisation for chemistry, physics, biology, materials science and bioengineering. 2013;13(2):212-5.
32. Williams MC, Rouzina I. Force spectroscopy of single DNA and RNA molecules. Current Opinion in Structural Biology. 2002;12(3):330-6.
