CC BY
226
Гормон роста — 20 лет применения
К.м.н. Е.В. НАГАЕВА
Growth hormone — 20 years of clinical practice
E.V. NAGAEVA
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва
В 1985 г. на фармацевтическом рынке появился рекомбинантный гормон роста (рГР), синтезируемый методом реком-бинантной ДНК. Данное обстоятельство многократно расширило использование рГР во всем мире, дало мощный толчок интенсивному изучению эффективности терапии рГР, совершенствованию дозирования и методов его введения и, как следствие, — улучшению конечного роста и качества жизни пациентов, расширению показаний для назначения рГР. За 20 лет накоплен солидный опыт применения рГР при широком спектре заболеваний: СТГ-дефиците у детей и взрослых, син-дромальной и идиопатической низкорослости, задержке внутриутробного развития, хронической почечной недостаточности, ювенильном идиопатическом артрите, заболеваниях кроветворной системы. Терапия рГР при многих состояниях признана эффективной и безопасной при некоторых заболеваниях, опыт применения еще недостаточен и требуется дальнейшее накопление данных.
Ключевые слова: низкорослость, гормон роста, СТГ-дефицит, хроническая почечная недостаточность, синдром Шерешевского—Тернера, идиопатическая низкорослость.
Recombinant growth hormone (rGH) synthesized by the DNA recombination technology is available commercially since 1985. The advent of this product has greatly promoted a wider application of growth hormone therapy throughout the world and gave a powerful impetus to the investigations of its clinical efficiency, improved dosing schedules and methods of administration, facilitated reaching a final height, resulted in marked amelioration of the patients' quality of life, and extended the range of indications for the use of growth hormone preparations. A vast experience with the clinical use of rGH for the treatment of a variety of pathological conditions has been gained for the last 20 years. These include growth hormone deficiency in children and adults, syndromal and idiopathic short stature, intrauterine growth retardation, chronic renal insufficiency, juvenile idiopathic arthritis, and diseases of the hematopoietic system. Therapy with recombinant growth hormone is generally recognized to be efficacious and safe although the experience with its application for the treatment of certain diseases is insufficient and further accumulation of relevant data is needed.
Key words: short stature, growth hormone, growth hormone deficiency, chronic renal insufficiency, Turner syndrome, idiopathic short stature.
Человеческий гипофизарный гормон роста (ГР) как терапевтическое средство был впервые получен в 1958 г., и применялся только у детей, имевших наиболее тяжелые формы СТГ-дефицита. В 1985 г. на фармацевтическом рынке появился рГР, синтезируемый методом рекомбинантной ДНК. Данное обстоятельство многократно расширило использование рГР во всем мире, дало мощный толчок интенсивному изучению эффективности терапии рГР, совершенствованию дозирования и методов его введения и, как следствие, — улучшению конечного роста и качества жизни пациентов, расширению показаний для назначения рГР.
СТГ-дефицит
СТГ-дефицит у детей. СТГ-дефицит у детей является первым и безусловным показанием для заместительной терапии рГР. Частота СТГ-дефицита у детей колеблется от 1:4000 до 1:10 000 новорожденных. Согласно данным Национального регистра, который ведется в ФГУ ЭНЦ с 1990 г., в настоящее время маленьких пациентов с данным заболевани-
© Е.В. Нагаева, 2011
ем — 1932 человека, мальчики составляют 75%, с приобретенным СТГ-дефицитом — 54 больных. Без заместительной терапии рГР такие пациенты обречены на карликовость: конечный рост нелеченых женщин составляет 129,8 см, мужчин — 139,2 см [1]. До эры рГР среди больных с гипофизарным нанизмом был крайне высок процент лиц (74,3%), закончивших лишь 8—10 классов общеобразовательной школы. Профессионально были заняты в цирковом жанре, создавая коллективы маленьких людей, 60,8% пациентов [1]. В условиях дефицита ГР в организме, начиная с детства и постепенно усугубляясь с возрастом, развиваются многообразные метаболические нарушения, которые значительно ухудшают состояние здоровья и являются причиной преждевременной смертности пациентов.
При адекватной и рано начатой терапии рГР возможно достижение абсолютно нормального конечного роста, соответствующего значениям для здоровой популяции. В настоящее время на основе результатов многочисленных исследований выработана оптимальная схема дозирования и введения рГР, которая
e-mail: [email protected]
принята во всем мире. Стандартная доза рГР, используемая в настоящее время у детей с СТГ-дефицитом, составляет 0,025—0,050 мг/кг в сутки ежедневно подкожно. Основываясь на отечественном и зарубежном опыте («Консенсусе 1999 г. по диагностике и лечению дефицита гормона роста у детей и подростков», «Заключении научного общества по изучению гормона роста 2000 г.», «Рекомендациях американской ассоциации клинических эндокринологов по использованию гормона роста у взрослых и детей, 2003») в 2005 г. в России был принят «Национальный Консенсус по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей» [2]. В соответствии с Консенсусом в Российской Федерации рекомендуемая доза рГР составляет 0,033 мг/кг в сутки, рГР вводится подкожно ежедневно перед сном.
Целями лечения рГР при СТГ-дефиците являются:
— нормализация роста и достижение конечного роста в пределах или выше генетически прогнозируемого;
— нормализация состава тела;
— повышение минеральной плотности костей и уменьшение риска возникновения переломов;
— нормализация метаболических процессов;
— снижение факторов риска развития сердечнососудистых осложнений;
— нормализация репродуктивной функции;
— нормализация психологического состояния и жизненного тонуса.
За 20 лет применения в мире накоплен значительный опыт лечения рГР детей с СТГ-дефицитом, на основании которого установлена его безопасность. Побочные эффекты у детей на фоне терапии рГР крайне редки. Они включают: доброкачественную внутричерепную гипертензию, препубертатную гинекомастию, артралгии, отеки. Как правило, купирование данных состояний происходит при временном снижении дозы или временном прекращении лечения. Связь таких состояний, как соскальзывание головки бедренной кости, ишемический некроз головки бедренной кости и сколиоз, с терапией рГР однозначно не установлена.
С 2000 г. Министерством здравоохранения РФ и Академией медицинских наук осуществлялись крупные закупки рГР для лечения детей с СТГ-дефицитом, а с 2008 г. заботу о непрерывном обеспечении данной категории маленьких пациентов взяло на себя государство в рамках специально принятого распоряжения Правительства РФ.
В 2006 г. был зарегистрирован первый отечественный рГР Растан, по эффективности и безопасности не уступающий зарубежным аналогам. С 2011 г. стало возможным введение Растана с помощью удобного дозатора — шприц-ручки.
Усилия, совместно предпринимаемые Правительством, МЗСР, ФГУ ЭНЦ и региональными
эндокринологическими службами, позволяют надеяться, что в России такое явление, как «гипофи-зарная карликовость», будет полностью ликвидировано.
СТГ-дефицит у взрослых. СТГ-дефицит у взрослых характеризуется изменением состава тела, углеводного и липидного обмена, снижением минеральной плотности костей [3], повышенным риском возникновения переломов и сердечно-сосудистых заболеваний и сниженным качеством жизни.
Целью заместительной терапии рГР у взрослых является достижение нормализации метаболических, функциональных и психологических последствий гипопитуитаризма или СТГ-дефицита.
Положительное влияние заместительной терапии рГР на состав тела, заключающееся в достоверном увеличении мышечной массы и уменьшении жировой, а также на липидный профиль, было отмечено еще в первых небольших исследованиях [4] и подтверждено в последующих. Терапия рГР в течение 2—5 лет вызывает нормализацию мышечной силы [5]. При большой продолжительности лечения рГР наблюдаются изменения минеральной массы (ММК) и минеральной плотности (МПК) костей, причем как у пациентов с врожденным [6], так и с приобретенным СТГ-дефицитом [7]. Мужчины отвечают на лечение рГР большим (примерно на 9%) увеличением BMC, чем женщины. Поскольку увеличивается не только BMC, но и размер кости (ее площадь), увеличение BMD менее выражено, однако ее нормализация отмечена у большинства пациентов [7].
рГР оказывает комплексный эффект на липиды сыворотки крови. Его суммарное влияние заключается в снижении уровней общего холестерина, ЛПНП и апопротеина B. В некоторых работах [8] выявлено повышение концентрации ЛПВП. Ба-зальное состояние липидного профиля отчасти является отражением общего сердечно-сосудистого риска пациентов. В связи с этим концентрации липопротеидов обычно регулярно мониторируют-ся, особенно у пациентов, имевших до терапии рГР гипер-/дислипопротеидемию или другие факторы сердечно-сосудистого риска.
В настоящее время нет данных, напрямую демонстрирующих снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у взрослых с СТГ-дефицитом, длительно получающих заместительную терапию рГР. Один из наиболее используемых косвенных показателей атеросклероза — толщина интима-медиа (ТИМ). У взрослых с СТГ-дефицитом ТИМ увеличена, и некоторые исследования продемонстрировали ее уменьшение на фоне заместительной терапии рГР [9]. Более того, есть сообщения, свидетельствующие о том, что смертность на фоне длительной заместительной терапии рГР у взрослых с СТГ-дефицитом не превышает смертность в общей
популяции. Однако чтобы это утверждать, требуется более длительный период наблюдений.
На фоне длительно проводимой заместительной терапии рГР у взрослых с СТГ-дефицитом не отмечено изменений инсулиновой чувствительности, равно как и увеличения частоты сахарного диабета 2-го типа по сравнению с частотой, наблюдаемой в общей популяции.
Митогенный и ростостимулирующий эффект ГР и ИФР1 и их влияние на развитие неопластических процессов заложили теоретическую основу предположений о том, что и терапия рГР может увеличить риск развития опухолей и влиять на их продолженный рост. Оценивая риск развития онкологических заболеваний, необходимо учитывать тот факт, что для пациентов с гипопитуитаризмом вследствие генетических или опухолевых причин может быть присущ более высокий риск развития неоплазий по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, само лечение опухолей, включая лучевую терапию, является фактором риска развития вторичной неоплазии.
Известно, что уровни ИФР1 в сыворотке, превышающие нормальные значения, являются предикторами опухолевых процессов. Проведенный метаанализ гормональных предикторов рака предстательной железы показал, что двукратно повышенный риск развития рака предстательной железы имеют те мужчины, у которых концентрации тестостерона или ИФР1 соответствуют верхней границе референсных значений [10]. Среди женщин в пре-менопаузе риск развития рака молочных желез в 4,5 раза повышен у тех, чьи концентрации ИФР1 соответствовали верхней границе референсных значений по сравнению с теми, у кого ИФР1 находился на нижней границе нормы [11]. Схожие результаты выявлены в отношении рака прямой кишки у мужчин [12]. Эти исследования также продемонстрировали отрицательную корреляцию между риском развития рака и концентрацией ИФРСБ-3 (повышенный риск наблюдается у тех, кто имеет высокие концентрации ИФР1 и низкие — ИФРСБ-3. Значимость этих данных для пациентов с гипопитуитаризмом не ясна, поскольку лечение рГР вызывает увеличение значений как ИФР1, так и ИФРСБ-3. В контексте заместительной терапии рГР тем не менее целесообразно поддерживать уровень ИФР1 в нормальных значениях, своевременно титруя дозу, которая зависит от возраста и пола пациента, а также от параллельно проводимой заместительной терапии другими гормонами.
Пациенты с СТГ-дефицитом, получавшие лечение рГР в связи с новообразованием в анамнезе, имеют риск развития вторичной опухоли, тем не менее данных, указывающих на то, что лечение рГР повышает риск ее развития, нет. Сведения о том, что частота возникновения de novo рака и лейкемии у пациентов, получавших рГР, также отсутствуют.
Активный опухолевый процесс является стандартным противопоказанием для рГР как у детей, так и у взрослых. Относительные противопоказания — пролиферирующая диабетическая ретинопатия и доброкачественная внутричерепная гипертензия. В настоящее время считается, что пациенты с гипопи-туитаризмом и сахарным диабетом могут получать лечение рГР, но начальные дозы должны быть более низкими и титроваться медленнее на фоне частого и регулярного мониторинга гликемии.
20-летний опыт применения рГР показал, что заместительная терапия рГР у взрослых при правильно диагностированном СТГ-дефиците, адекватной титрации дозы и мониторинге лечения посредством контроля ИФР1 и клинической эффективности является безопасной. Вместе с тем общепризнанным считается мнение о том, что необходимо проводить дальнейшие наблюдения с целью получения сведений об отдаленных последствиях лечения рГР.
Заболевания роста без СТГ-дефицита
В настоящее время спектр заболеваний, при которых применяется рГР, значительно расширен и не ограничен только соматотропной недостаточностью. Уже в 1983 г. Международная конференция по применению ГР провозгласила необходимость проведения исследований у «низкорослых детей, не имеющих СТГ-дефицита» [13]. Доступность рГР дала возможность активного изучения эффективности терапии рГР при низкорослости, обусловленной различными негипофизарными причинами. Низкорослые дети без СТГ-дефицита могут иметь тонкие дефекты в одном из многих участков оси СТГ— ИФР1. Учитывая различный генез ростовых проблем при этих заболеваниях, первичной целью терапии низкорослых детей без СТГ-недостаточности являются увеличение скорости роста и нормализация линейного роста без воздействия на лежащие в их основе причины. Поэтому для состояний, не обусловленных СТГ-дефицитом, рГР скорее используется в качестве фармакологического средства, чем как физиологический заместитель. Для терапии рГР низкорослых детей без СТГ-дефицита, характерен дозозависимый характер эффективности.
В наши дни рГР применяется при синдромаль-ной низкорослости (синдром Шерешевского— Тернера, Сильвера—Рассела, Прадера—Вилли, Ну-нан, Секкля и др.), внутриутробной задержке роста, идиопатической низкорослости, хронической почечной недостаточности, ювенильном идиопатиче-ском артрите, заболеваниях кроветворной системы (лейкозы, лимфома, анемия Фанкони), нейрофи-броматозе, муковисцидозе и др. Все эти заболевания объединяет одна особенность: сопровождающая их низкорослость не вызвана СТГ-дефицитом.
Считается, что действие экзогенного рГР осуществляется посредством взаимодействия с рецеп-
торами СТГ и он, как и эндогенный СТГ, вызывает тот же внутриклеточный сигналинговый ответ независимо от лежащего в основе заболевания специфического дефекта.
Терапия рГР эффективна в большинстве случаев низкорослости, ассоциированных с повышенным содержанием в сыворотке белков, связывающих СТГ и ИФР1. Однако как у мышей [14], так и у людей ряд ростовых эффектов ГР, очевидно, нечетко зависит от печеночной продукции ИФР1. В большинстве проведенных работ при различных вариантах низкорослости [15] корреляция между ростовым ответом на терапию рГР и увеличением циркули -рующего ИФР1 (стандартизованного по возрасту и полу) только отчасти объясняла эффект лечения.
Кроме изменения концентрации ИФР1, факторами, влияющими на результаты терапии рГР, являются полиморфизм рецептора СТГ [16], полноценность питания, возраст начала терапии, доза рГР и длительность лечения рГР.
Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ). Применение рГР при низкорослости, ассоциированной с СШТ, было одобрено во Франции в 1990 г., в остальных странах Европы — в 1993 г., в США — в 1996 г.
Взрослые женщины с СШТ в среднем на 20 см ниже женщин здоровой женской популяции в соответствующей стране [17] и примерно на 20 см ниже своего целевого роста. Однако существует строгая корреляционная зависимость между конечным ростом без лечения и целевым ростом, свидетельствующая о том, что несмотря на патологию Х-хромосомы, значительный компонент линейного роста при СШТ моделируется не Х-хромосомными генами.
Большой клинический материал, накопленный за последние 20 лет, свидетельствует об эффективности рГР в увеличении скорости роста и конечного роста у пациенток с СШТ. Уже первые результаты, продемонстрировавшие увеличение скорости роста у девочек с данной патологией, вселили оптимизм и явились основанием того, что данная терапия широко применялась еще до получения официального одобрения. В течение более двух десятилетий после начала применения рГР опубликованы результаты лечения рГР при СШТ при различном дозировании и схемах лечения, одного рГР или в комбинации с неароматизированным анаболическим стероидом оксандролоном, или половыми стероидами.
В целом, по данным зарегистрированных исследований, пациентки, получавшие лечение рГР в течение 5—7 лет до достижения конечного или околоконечного роста, улучшают свой рост на 5—8 см. Этот результат свидетельствует о том, что прогноз влияния длительной терапии рГР на конечный рост у пациенток с СШТ составляет в среднем 1 см в год лечения.
Было показано, что эффект терапии на конечный рост коррелируется с длительностью лечения рГР без эстрогенов. Поэтому для того, чтобы отсрочить эстрогенобусловленное костное созревание и, таким образом, максимально увеличить длительность лечения рГР, в общей клинической практике появилась тенденция намеренного переноса начала заместительной терапии эстрогенами на значительный временной интервал от обычного возраста физиологического телархе. Однако более поздние работы с применением терапии ультранизкими дозами эстрадиола, начатого в физиологические сроки (близко 12-летнему возрасту), продемонстрировали содружественный эффект рГР и эстрогенов на увеличение конечного роста [19]. Более того, значительная отсрочка начала заместительной терапии половыми стероидами негативно влияет на психосоциальное развитие, накопление минеральной костной массы, развитие матки, сексуальное созревание, уровень самооценки и, возможно, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [20]. Подходы, позволяющие избежать необходимости отсрочки феминизации (такие как раннее начало терапии рГР или — для тех, у кого терапия рГР была начата не столь рано, — комбинирование ее с оксан-дролоном) могут в большинстве случаев оказаться успешными, если критериями успешности считать не только ростовые показатели [20].
Лечение рГР, начатое в раннем возрасте (в среднем в 9 мес), предотвращает замедление темпов роста, характерное для девочек с СШТ первых лет жизни, и восстанавливает показатели линейного роста почти до средних нормальных значений [21]. Данные результаты обосновывают правомерность раннего начала терапии рГР при СШТ. Таким образом, модернизированные принципы ведения девочек с СШТ в настоящее время таковы: необходимость терапии рГР может рассматриваться, как только снижаются темпы роста; начальная доза рГР составляет 0,05 мг/кг в сутки с последующим индивидуальным подбором дозы в зависимости от ростового ответа; до 9—12 лет терапия проводится только одним рГР, в дальнейшем — в комбинации с половыми стероидами, отдавая предпочтение трансдермальным формам.
При ранней диагностике и раннем начале лечения рГР конечный рост может быть улучшен у большинства и нормализован у ряда пациенток (83% девочек с СШТ достигают нормального конечного роста, 63% — целевого роста) [22]. В настоящее время конечный рост 150 см является достижимой целью для большинства девочек с СШТ.
Пациенткам с СШТ свойствен повышенный риск нарушений углеводного обмена [23], поэтому этому аспекту безопасности всегда уделялось пристальное внимание. Хотя большинство долгосрочных результатов, касающихся усугубления
этих проблем у пациентов с СШТ на фоне лечения рГР, выглядят оптимистичными [24], такие девочки должны регулярно наблюдаться эндокринологом с целью выявления признаков и симптомов сахарного диабета 2-го типа.
Пациентки с СШТ имеют повышенный риск развития сколиоза и кифоза по сравнению с девочками в общей популяции. Эти заболевания встречаются примерно у 10—20% девочек и женщин с СШТ [25]. Обе проблемы могут усугубляться на фоне ускоренных темпов линейного роста, обусловленных лечением рГР. Другие проблемы, наблюдающиеся при СШТ с повышенной частотой, включают: соскальзывание головки бедренной кости [26] и увеличенное количество пигментных невусов [27]. Хотя имеется гипотетическое предположение о том, что терапия рГР увеличивает размер и количество таких невусов, доказательств, его подтверждающих, нет.
В целом нежелательные явления терапии рГР при СШТ встречаются редко. Тем не менее при данном синдроме у молодых пациенток нередки фатальные случаи аневризмы аорты, ее расслоения или разрыва, обычно ассоциированные с такими факторами риска, как двустворчатый аортальный клапан, коарктация или дилатация аорты, артериальная гипертензия [28]. В то же время нет данных о побочных эффектах терапии рГР на диаметр аорты (по результатам МРТ) [20].
Задержка внутриутробного развития. Применение рГР у низкорослых детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) в анамнезе получило одобрение как в Европе, так и в США. Нарушения постнатального роста низкорослых детей с ЗВУР, вероятно, многофакторны. Обусловливающие ЗВУР факторы могут включать клеточную гипоплазию [30], повреждения оси ИФР1—СТГ, влияние полиморфизма гена рецептора ГР (наличие или отсутствие d3GHR аллеля, влияющего, как предполагается, на чувствительность к ГР).
Эра рГР ознаменовалась многочисленными исследованиями, в которых предпринимались попытки оптимизировать результаты терапии, используя различные способы дозирования и стратегии назначения рГР [30—32]. В настоящее время применяемая при ЗВУР доза рГР колеблется в диапазоне 0,033—0,067 мг/кг в сутки. Опыт применения рГР у данной категории детей, накопленный в ФГУ ЭНЦ, свидетельствует об эффективности и безопасности данного лечения. В первые 2—3 года терапии наблюдаются ускоренные (догоняющие) темпы роста, позволяющие ребенку вернуться на свою генетически детерминированную ростовую кривую [30]. В этот период особенно наглядно проявляется до-зозависимый эффект рГР. Последующее лечение рГР обеспечивает пациенту нормальную для соответствующего возраста и пола скорость роста, пре-
кращение терапии рГР ведет к значительному снижению темпов роста. Эти данные свидетельствуют о необходимости длительной терапии рГР, несмотря на нормализацию ростовых показателей, по крайней мере, до периода пубертата.
Хотя результаты лечения в различных исследованиях и у разных пациентов вариабельны, в среднем 1 год терапии рГР может увеличить конечный рост на 1 см. К факторам, улучшающим эффективность лечения, относят значительный дефицит роста ребенка относительно его целевого роста; большую дозу рГР (менее важна в поддерживающей фазе лечения), малый возраст на момент начала терапии, значительную продолжительность и непрерывность терапии и, возможно, присутствие d3GHR аллеля [32], хотя эта точка зрения остается дискутабель-ной.
При длительной терапии рГР 85% пациентов с ЗВУР достигают нормального конечного роста и 98% — целевого роста [31]. Вследствие изначально имеющейся у детей с ЗВУР склонности к развитию инсулинорезистентности высказывается определенная настороженность относительно влияния экзогенного рГР у этих пациентов на метаболизм глюкозы. На фоне терапии рГР у детей с ЗВУР наблюдается некоторое увеличение инсулиновой резистентности, которая обычно исчезает после прекращения лечения [33]. В связи с этим в инструкции по применению рГР у детей с ЗВУР прописано, что лечение данных больных должно проводиться под регулярным внимательным контролем показателей углеводного обмена [32].
Кроме инсулиновой резистентности, пациенты, рожденные с синдромом ЗВУР, в зрелые годы жизни имеют повышенный риск развития метаболических нарушений, таких как дислипидемия, гипертензия и метаболический синдром. Однако в настоящее время нет информации о том, увеличивает ли терапия рГР в детстве этот риск в зрелые годы, в связи с чем требуются дальнейшие длительные наблюдения.
Идиопатическая низкорослость. Состояния, сопровождающиеся низкорослостью, не обусловленной СТГ-дефицитом, при которых исключены все известные причины низкорослости, принято объединять общим термином «идиопатическая низкорослость» (ИН). Имеющиеся к настоящему времени данные об эффективности применения рГР у детей с ИН несколько противоречивы.
В течение 20 лет после внедрения рГР проведено более 40 исследований с участием детей с ИН. Было продемонстрировано, что среднее увеличение конечного роста на фоне рГР при ИН составляет около 1 см/1 год лечения рГР, аналогично тому, что наблюдается при СШТ и ЗВУР. Вместе с тем во всех исследованиях было отмечено: ответ на терапию рГР среди пациентов с ИН крайне вариабелен [34]. Точный прогноз результатов лечения на основе пара-
метров до лечения в настоящее время невозможен. Концентрация ИФР1 на момент начала лечения рГР не имеет независимой корреляционной связи с прибавкой роста и, как свидетельствуют данные регрессионного анализа, играет относительно малую роль в прогнозировании результатов длительного лечения [35]. Более значимыми факторами, влияющими на результаты длительного роста, являются возраст на момент начала лечения, доза рГР, длительность терапии рГР и целевой рост [35].
Поскольку пациенты с ИН практически здоровы, они имеют относительно низкий риск развития нежелательных явлений на фоне терапии рГР. Данные больших длительных постмаркетинговых исследований действительно показывают, что часто -та нежелательных явлений у этих пациентов ниже, чем в других группах детей с болезнями роста. Так, частота средних отитов, сколиоза, соскальзывания головки бедренной кости, гипотиреоза, нарушений углеводного обмена и артериальной гипертензии у пациентов с ИН идентична и даже ниже, чем частота этих состояний при СТГ-дефиците и СШТ [36]. У детей с ИН не отмечено случаев развития внутричерепной гипертензии, отеков или препубертатной гинекомастии. Терапия рГР не вызывала развитие скелетных изменений или ускорение пубертатного развития [35, 37], схожие результаты были опубликованы в большой постмаркетинговой базе данных [38]. Частота малигнизации, как и сахарного диабета у детей с ИН, получавших рГР, идентична частоте в общей популяции [39].
Хроническая почечная недостаточность (ХПН). Низкорослость при ХПН у детей — одно из первых, не обусловленных СТГ-дефицитом состояний, одобренных для лечения рГР. Показано, что 36% детей с ХПН имеют рост ниже 3%о (-1,88 SDS) [40]. Субнормальные темпы линейного роста у детей с ХПН являются следствием многих факторов, в том числе специфической этиологии почечного заболевания, гипокалорийного низкобелкового питания, нарушения кислотно-щелочного баланса организма, ги-перпаратиреоза, изменений в системе СТГ-ИФР1 [40]. Явные нарушения чувствительности к эндогенному СТГ, концентрации которого повышены, развиваются вследствие снижения почечного клиренса гормона роста [41]. Кроме того, обнаруженное снижение концентрации циркулирующего СТГ-связывающего белка [42], являющегося внеклеточным доменом рецептора СТГ, свидетельствует о снижении экспрессии рецептора СТГ в печени. Помимо этого выявлено нарушение функции пост-рецепторного сигналингового механизма (Янус-киназы — сигналингового трансдуктора и активатора транскрипционной системы) [43]. Состояние нечувствительности к СТГ биохимически выражается снижением соотношения ИФР1/ИФРСБ, приводя к снижению концентрации свободного ИФР1. На-
блюдаемое при ХПН многократное (в 7-10 раз) повышение концентраций ИФРСБ-1, -2, -3 и -6, как и концентрации СТГ, происходит в результате снижения почечного клиренса [44].
В настоящее время показанием для терапии рГР при ХПН является не отставание в росте (рост ниже определенного значения), а скорее снижение скорости роста (субнормальная скорость роста). Рекомендуемая доза рГР при ХПН составляет 0,035—0,040 мг/кг в сутки.
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований терапии рГР у детей с ХПН показал, что ускорение темпов роста наблюдается на 1-м году лечения, в последующем темпы роста снижаются и в дальнейшем ускоренных темпов роста не наблюдается [45]. Продолжение терапии рГР способствует поддержанию нормальной скорости роста и предотвращает ее прогрессивное снижение, которое развивается при прекращении лечения рГР. Имеющиеся в ограниченном количестве собственные и зарубежные данные свидетельствуют о том, что конечный рост может быть улучшен на 1—1,5 SDS (на 7—11 см) [46, 47]. Длительное голландское исследование [48] продемонстрировало прогрессивное улучшение SDS роста в небольшой группе детей, где через 6 лет лечения средний SDS роста приблизился к SDS целевого роста (т.е. генетически детерминированному).
Считается, что положительный эффект терапии рГР на фоне повышенных концентраций эндогенного СТГ развивается, по крайней мере, отчасти в результате достижения на фоне лечения значительного повышения ИФР1, повышения соотношения ИФР1/ИФРСБ и вследствие этого увеличения концентрации свободного ИФР1.
Настороженность относительно безопасности терапии рГР у детей с ХПН касается двух аспектов: нарушения функции почек и углеводного обмена. 20 лет исследований терапии рГР доказали, что при условии регулярного мониторинга за состоянием и гормонально-биохимическими показателями пациента она безопасна у этой категории больных. Показано отсутствие увеличения частоты нежелательных явлений у леченных рГР детей по сравнению с нелечеными [48]. Хотя терапия рГР одобрена для применения при ХПН только до трансплантации почки, появляется все больше сообщений о лечении детей и после трансплантации, свидетельствующих о схожей частоте отторжения трансплантата у леченных и нелеченных рГР пациентах [49]. Вместе с тем эффективность лечения рГР после трансплантации ниже, что объясняется необходимостью применения терапии цитостати-ками и глюкокортикоидами. Несмотря на общее впечатление о безопасности терапии рГР у детей с ХПН, тщательный мониторинг функции почек на фоне лечения обязателен.
Поскольку дети с ХПН могут иметь частично нарушенную толерантность к глюкозе даже при отсутствии экзогенного ГР, углеводный обмен у леченных рГР детей изучается особо. В ранних клинических исследованиях и в обзорах не сообщалось о случаях увеличения заболеваемости сахарным диабетом у леченных рГР детей по сравнению с нелечеными, анализ большого многоцентрового постмаркетингового исследования показал, что сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе наблюдаются у леченных рГР детей с ХПН примерно с той же частотой, что и в здоровой популяции.
Поскольку терапия рГР у детей с ХПН способна увеличить концентрацию инсулина натощак, в плане безопасности обязателен мониторинг показателей углеводного обмена, особенно у детей с отягощенным по сахарному диабету анамнезом и у тех, кто получает терапию глюкокортикоидами.
Ревматоидный артрит. У детей с активным юве-нильным идиопатическим артритом (ЮИА) синтез и секреция ИФР1 нарушены. Это обусловлено как самим заболеванием, так и необходимостью применения больших доз глюкокортикоидов. Терапия рГР оказывает положительный ростостимулирующий эффект у детей с выраженными формами ЮИА. Лечение рГР может восстановить дефицит ИФР1, однако выраженность эффекта во многом зависит от активности патологического процесса, количества и тяжести обострений.
У детей с выраженной низкорослостью с ЮИА длительная (в течение 4 лет) терапия рГР в дозе 0,028—0,045 мг/кг в сутки обеспечивает прибавку роста в 1 SD, тогда как пациенты без лечения рГР теряют 0,7 SD [50]. Маркеры активности заболеваемости отрицательно коррелируют с SDS скорости роста, вследствие чего лечение рГР эффективно лишь при отмене глюкокортикоидов или при дозе преднизолона не выше 10 мг/сут.
На фоне лечения рГР при ЮИА нежелательных явлений не отмечается, рГР не оказывает клинически значимого эффекта на течение артрита и активность воспалительного процесса. Учитывая липо-литический эффект ГР, при его введении возможно уменьшение избыточной жировой массы, которая является следствием как основного заболевания, так и приема глюкокортикоидов.
Применение рГР при заболеваниях, не сопровождающихся низкорослостью
Остеопороз. Поскольку снижение секреции СТГ рассматривается в качестве патогенетического механизма остеопороза, для снижения потери костной массы предпринимаются попытки назначения рГР здоровым людям с остеопорозом. Показано, что у мужчин уже через 6 мес лечения рГР повышаются показатели костного формирования и резорбции, небольшое повышение минеральной плотности костей (МПК) наблюдалось только в позвоночнике.
У женщин повышение МПК в позвоночнике наблюдается при совместном применении рГР и каль-цитонина [51]. При более длительном (2-летнем) лечении рГР и кальцитонином у женщин с остеопоро-зом наблюдается, хотя и менее выраженное, чем при применении эстрогенов или бисфосфонатов, увеличение МПК в позвоночнике и бедренной кости.
Инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. В настоящее время рГР рассматривается как потенциально новый терапевтический препарат для лечения инфаркта миокарда (ИМ) и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). рГР пролонгирует выживаемость крыс с постинфарктной ЗСН, этот эффект сопровождается значительным подавлением апоптоза кардиомиоцитов [52]. Кроме того, рГР уменьшает патологическое интерстициальное ре-моделирование в миокарде и улучшает релаксацию левого желудочка. Клинические исследования у пациентов с ЗСН показывают, что рГР повышает массу левого желудочка, улучшает сердечную функцию, гемодинамические параметры, снижает легочную сосудистую резистентность [53]. Вместе с тем, учитывая значительную вариабельность ответов, увеличение объема внеклеточной жидкости, возможность развития отеков на фоне данной терапии, необходимо проведение крупных рандомизированных исследований в дальнейшем.
Катаболические состояния. Анаболические эффекты рГР способствуют попыткам его применения при катаболических состояниях, таких как хирургические вмешательства, ожоговые травмы. Отрицательный азотистый баланс при критических состояниях отчасти объясняется резистентностью к СТГ и снижением продукции ИФР1. Восстановление после операций сопровождается избыточными ката-болическими процессами. рГР, вводимый пациентам после хирургических вмешательств, приводит к положительному азотистому балансу. Положительный эффект рГР у больных с обширными ожогами наблюдается как у детей, так и у взрослых.
Спорт. Этические вопросы применения рГР у спортсменов в настоящее время являются весьма актуальными. Изолированно или в комбинации с анаболическими стероидами рГР сегодня используется многими атлетами для увеличения мышечной массы. Вместе с тем длительное использование рГР в супрафизиологических дозах у атлетов может привести к побочным эффектам, наблюдаемым при акромегалии, которые в свою очередь снижают физическую выносливость [54].
Таким образом, в течение последних 20 лет собран большой объем данных относительно эффективности терапии рГР при различных заболеваниях как у детей, так и у взрослых, имеются впечатляющие результаты лечения рГР детей с некоторыми заболеваниями, сопровождающимися нарушениями роста. Тем не менее многие вопросы лечения оста-
ются открытыми, в связи с чем необходим дальнейший сбор отдаленных результатов терапии.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о возможных ассоциациях между концентрациями ИФР1 на верхней границе нормы (особенно на фоне сниженных концентраций ИФРСБ-3) и раком груди, предстательной железы, прямой кишки и легких. Сложность оценки заключается в том, что ИФР1 и ИФРСБ-3, увеличивающиеся на фоне терапии рГР, оказывают непосредственный противоположный эффект на растущие клетки: ИФР1 — антиапоптотический, ИФРСБ-3 — проапоптоти-
ческий. Показано, что ИФР1 и ИФРСБ-3 имеют противоположное влияние на риск развития рака прямой кишки. Интерпретация сложных взаимосвязей между ИФР1, его связывающими белками и неоплазией подлежит глубокому изучению. Несмотря на оптимистичные данные о многих тысячах пролеченных больных, наличие потенциальной связи ГР-ИФР1, неоплазия требует тщательного наблюдения за проводимым лечением на фоне обязательного контроля ИФР1 и ИФРСБ-3 и последующего длительного наблюдения за получавшими рГР пациентами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Нагаева Е.В. Соматотропная недостаточность у взрослых. Атлас. М 2004.
2. Петеркова В.Ф., Фофанова О.В., Тюльпаков А.Н. и др. Национальный консенсус. Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей. М 2005.
3. Bouillon R., Koledova E., Bezlepkina J. et al. Bone status and fracture prevalenct in Russian adults with childhood-onset growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol 2004;89:10:4993—4998.
4. Gibney J., Wallace J.D., Spinks T. et al. The effects of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adults GH-defi-cient patients. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:8:2596—2602.
5. Svensson J., Stibrant Sunnerhagen K., Jahannsson G. Five years of growth hormone replacement therapy in adults: age- and gender-related changes in isometric and isokinetic muscle strength. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5:2061—2069.
6. Bravenboer N., Holzmann P.J., ter Maaten J.C. et al. Effect of long-term growth hormone treatment on bone mass and bone metabolism in growth hormone-deficient men. J Bone Miner Res 2005;20:10:1778—1784.
7. Bex M, Abs R., Maiter D. et al. The effects of growth hormone replacement therapy on bone metabolism in adult-onset growth hormone deficiency: a 2-year open randomized controlled multicenter trial. J Bone Miner Res 2002;17:6:1081 — 1094.
8. Maison P., Griffin S, Nicoue-Beglah M. et al. Impact of growth hormone (GH) treatment on cardiovascular risk factors in GH-deficient adults: a metaanalysis of blinded, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5:2192—2199.
9. Chrisoulidou A., Beshyah S.A., Rutherford O. et al. Effect of 7 years of growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:10:3762—3769.
10. Shaneyfelt T., Husein R., Bubley G. et al. Hormonal predictors of prostat cancer: a metaanalisis. J Clin Oncol 2000;18:4:847—853.
11. Hankinson S.E., Willet W.C., Colditz G.A. et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 1998;351:1393—1396.
12. Ma J., Pollak M.N., Giovannucci E. et al. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF-I) and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst 1999;91:7:620—625.
13. Underwood L.E. Report of the conference on usts and possible abuses of biosynthetic human growth hormone. N Engl J Med 1984;311:9:606—608.
14. Lupu F., Terwilliger J.D., Lee K. et al. Roles of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in mouse postnatal growth. Dev Biol 2001;229:1:141—162.
15. Cohen P., Weng W., Kappelgaard AM. et al. Multivariate analysis of height from an IGF-1 based GH trial in children with short stature. Adstract OR32-3 presented at the 88th annual meeting of the Endocrine Society. Boston 2006.
16. Dos Santos C., Essioux L., Teinturier C. et al. A common polimor-phism of the growth hormone receptor is associated with increased responsiveness to growth hormone. Nat Genet 2004;36:7:720— 724.
17. Rongen-Westerlaken C., Corel L., van den Broeck J. et al. Reference values for height, height velocity and weight in Turner's syndrome. Acta Pediat 1997;86:9:937—942.
18. Holl R.W., Kunze D., Etzrodt H. et al. Turner syndrome: final height, glucose tolerance, bone density and psychosocial status in 25 adult patients. Eur J Pediat 1994;153:1:11 — 16.
19. Rosenfield R.L., Devine N., Hunold J.J. et al. Salutary effects of combining early very low-dose systemic estradiol with growth hormone therapy in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:12:6424—6430.
20. Bondy C.A. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner syndrome study grope. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1:10—25.
21. Davenport M.L., Crowe D.J., Travers S.H. et al. Growth hormone corrects early growth failure in Turner syndrome: results from the randomaized, controlled, multi-center, "Toddler Turner's study. J Clin Endocrinol Metab 2008;92:4:3363—3369.
22. Van Pareren Y.K., Keizer-Schrama M., Stijnen T. et al. Final height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone treatment in three dosages and low dose estrogens. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3:1119—1125.
23. Bakalov V.K., Cooley M.M., Quon M.J. et al. Impaired insulin secrecion in the Turner metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:7:3516—3520.
24. Sas T.C., de Muinck Keizer-Schrama S.M., Stijnen T. et al. Carbohydrate metabolism during long-term growth hormone (GH) treatment and after discontinuation of GH treatment in girls with Turner syndrome participating in a randomized doze-response study. Dutch advisory group on growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2:769—775.
25. Elder D.A., Roper M.G., Henderson R.C. et al. Kyphosis in a Turner syndrome population. Pediatrics 2002;109:e93.
26. Blethen S.L., Rundle A.C. Slipped capital femoral epiphysis in children treated with growth hormone. A summary of the National Cooperative growth study axperience. Horm Res 1996;46:3:113— 116.
27. Lowenstein E.J., Kim K.H., Glick S.A. Turner's syndrome in dermatology. J Am Acad Dermatol 2004;50:5:767—776.
28. Sybert V.P. Cardiovascular malformations and complications in Turner syndrome. Pediatrics 1998;101:1:E11.
29. Wollmann H.A. Intrauterin growth restriction: definition and etiology. Horm Res 1998;49:Suppl 2:1—6.
30. Петеркова В.А., Фованова О.А., Нагаева Е.В. Эффективность и безопасность применения растворимой формы рекомби-нантного гормона роста при лечении низкорослости у детей с задержкой внутриутробного развития. Пробл эндокринол 2005;51:4:27—31.
31. Bannink E., Djurhuus C.B., Christensen T. et al. Adult height and health-related quality of life after growth hormone therapy in small for gestational age subjects. J Med Econ 2010;13:2:221—227.
32. Sas T.C., de Ridder M.A., Wit J.M. et al. Adult height in children with growth hormone deficiency: a randomized, controlled, growth hormone dose-response trial. Horm Res Paediat 2010;74:3:172— 181.
33. de Zegher F., Ong K.K., van Helvoirt M. et al. High-dose growth hormone (GH) treatment in non-GH-deficient children born small for gestational age induces growth responses related to pre-treatment GH secrecion and associated with a reversible decrease in insuline sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1:148— 151.
34. Шандин А.Н., Нагаева Е.В., Петеркова В.А., Дедов И.И. Эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у детей с идиопатической низкорослостью. Пробл эндокринол 2010;56:6:14—23.
35. Leschek E.W., Rose S.R., Yanovski J.A. et al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopatic short stature: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:7:3140—3148.
36. Quigley C.A., Gill A.M., Crowe B.J. et al. Safety of GH treatment in patients with idiopatic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5188—5196.
37. Crowe B.J., Rekers-MombardL.T. et al. European Idiopathic Short Stature Group. Effect of growth hormone dose on bone maturation and puberty in children with idiopatic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1:169—175.
38. Darendeliler F., Ranke M.B., Bakker B. et al. Bone age progression during the first year of growth hormone therapy in pre-pubertal children with idiopatic growth hormone deficiency, Turner syndrome or with idiopatic short stature, and in short children born small for gestational age: analisis of data from KIGS. Horm Res 2005;63:40—47.
39. Kemp S.F., Kuntze J., Attie K.M. et al. Efficacy and safety results of long-term growth hormone treatment of idiopatic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:9:5247—5253.
40. Furth S.L. Growth and nutrition in children with chronic kidney disease. Adv. Chronic Kidney Dis 2005;12:4:366—371.
41. Haffner D., Schaefer F., Girard J. et al. Metabolic clearance of recombinant human growth hormone in health and chronic renal failure. J Clin Invest 1994;93:3:1163—1171.
42. TonshoffB, Cronin M.J., Reichert M. et al. Reduced concentration of serum growth hormone (GH)-binding protein in children with renal failure: correlation with GH insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1007-10013.
43. Rabkin R., Sun D.F., Chen Y. et al. Growth hormone resistence in uremia, a role for impaired JAK/STAT signaling. Pediatr Nephrol 2005;20:3:313-318.
44. TonhoffB, Blum W.F., Winger A.M. et al. Serum insulin-like factors (IGFs) and IGF binding proteins 1, 2 and 3 in children with chronic renal failure: relationship to hight and glomerular filtration rate. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2684-2691.
45. Vimalachandra D., Hodson E.M., Willis N.S. et al. Growth hormone for children with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;3:CD003264.
46. Петеркова В.А., Нагаева Е.В., Кварацхелия М.В. Гормон роста в лечении детей с хронической почечной недостаточностью. Методическое пособие для врачей. М 2008.
47. Сгompton C.H. Long-term recombinant human growth hormone use in Australian children with renal disease. Nephrol 2004;9:5:325-330.
48. Fine R.N., Ho M, Tejani A. et al. Adverse events with rhGH treatment of patients with chronic renal insufficiency and end-stage renal disease. J Pediat 2003;142:5: 345-539.
49. Guest G., Berard E, Crosnier H. et al. Effects of growth hormone in short children after renal transplantation. Pediatr Nephrol 1998;12:6:437-446.
50. Berchtold S, Ripperger P., Hafner R. et al. Growth hormone improves height in patients with juvenile idiopathic arthritis: 4-year data of a controlled study. J Pediatr 2003;143:4:512-519.
51. Gonneli S., Cepollaro C, Montomoli M. et al. Treatment of post-menopausal osteoporosis with recombinant human growth hormone and salmon calcitonin: a placebo controlled study. Clin Endocrinol (Oxford) 1997;46:1:55-61.
52. Cittadini A., Isgaard J., Manti M.G. et al. Growth hormone prolongs survival in experimental postinfarction heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;41:12:2154—2163.
53. Demers C., McKelvie R.S. Growth hormone therapy in heart failure: where we are now? Congest Heart Fail 2003;9:2:84—90.
54. Hadzonic A., Nakas-Icindic E., Kucukalic-Selimovic E. et al. Growth hormone (GH): usage and abuse. Bosn J Basic Med Sci 2004;4:4:66—70.
