CC BY
156
Глюкокортикостероиды в терапии саркоидоза
Саркоидоз ввиду выраженной вариабельности в вовлечении различных органов и систем, распространенности гранулематозного воспаления и фиброза и неопределенности отдаленного прогноза создает немало проблем для врача. Несмотря на очевидный клинический эффект и более чем 50-летний опыт использования глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения саркоидоза, не существует режима терапии ГКС, неизменно приводящего к излечению и предотвращающего рецидивы после их отмены. Второй проблемой служит большое число побочных явлений от применения системных ГКС (СГКС) и трудность оценки соотношения между пользой и возможным вредом от терапии. Обзор Grutters J.C. и van den Bosch J.M.M. суммирует имеющуюся на сегодняшний день информацию по лечению саркоидоза ГКС.
Современные представления о саркоидозе Основные характеристики патологического процесса при саркоидозе:
• в основе заболевания лежит гранулематозный процесс, нередко с фибриноидным некрозом;
• в очагах гранулематозного воспаления содержатся активированные Т-лимфоциты и клетки моноцитар-но-макрофагального ряда, которые продуцируют большое число прово-спалительных цитокинов, ответственных за клеточно-опосредованный иммунный ответ и формирование гранулем;
Подготовила к.м.н. О.Н. Бродская по материалам: Grutters J.C., van den Bosch J.M.M. Corticosteroid treatment in sarcoidosis // Eur. Respir. J. 2006. V. 28. P 627-636.
• в начале заболевания характерен иммунный ответ, ассоциированный с Т-хелперами типа 1;
• олигоклональная пролиферация Т-клеток связана с иммунным ответом, стимулированным определенными антигенами;
• в качестве источников антигенов рассматриваются многие этиологические факторы, в том числе и Propionibacterium acnes, но какого-либо определенного агента не установлено.
Следующие положения являются ключевыми для понимания клинического течения саркоидоза:
• образование гранулем определяет клиническое течение заболевания и развитие органной недостаточности, а подавление образования гранулем ведет к сохранению функции органов;
• фиброз при саркоидозе является исходом воспаления, а не самостоятельным процессом;
• ГКС эффективно подавляют образование гранулем у большинства пациентов;
• для большинства пациентов существует пороговая доза ГКС, а использование ГКС в дозах ниже пороговой неэффективно и не останавливает процесс образования гранулем;
• кинетика образования гранулем варьирует у разных пациентов;
• органы и ткани, вовлекаемые в воспалительный процесс, по-разному отвечают на различные иммуносу-прессивные и иммуномодулирующие препараты.
Клиническое течение саркоидоза
Спонтанные ремиссии наблюдаются примерно у трети пациентов, у остальных саркоидоз имеет прогрессирующее течение. Внелегочный саркоидоз с вовлечением в процесс серд-
ца, центральной нервной системы (ЦНС), печени наблюдается у 4-7% пациентов. Саркоидоз приводит к летальному исходу у 1-5% больных, обычно вследствие дыхательной недостаточности, поражения сердца или нервной системы. Течение саркоидо-за зависит от расовой принадлежности и имеет более благоприятный характер у белой расы.
Механизм действия ГКС при саркоидозе
ГКС подавляют экспрессию прово-спалительных генов, ведут к снижению продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора а некроза опухолей (ФНО-а), молекул адгезии и рецепторов к ним, увеличивают экспрессию противовоспалительных генов (ген, кодирующий антагонист рецептора к ИЛ-1). При саркоидозе ГКС восстанавливают баланс между цитокинами, продуцируемыми Т-хелперами типов 1 и 2. Резистентность к ГКС при саркоидозе обычно связана с повышенной продукцией ФНО-а альвеолярными макрофагами, и при этом потенциально эффективны моноклональные антитела к ФНО-а (например, инфликсимаб).
Показания к назначению ГКС при саркоидозе
С учетом высокой частоты спонтанных ремиссий и относительно низкой вероятности тяжелых осложнений и летального исхода показания к назначению СГКС зависят от степени вовлечения различных органов и систем.
Саркоидоз органов дыхания
При саркоидозе органов дыхания наиболее часто поражаются медиа-стинальные и прикорневые лимфатические узлы, что, как правило, не ведет к развитию значимой клинической симптоматики и дыхательной недостаточности. Дыхательная недостаточность и общий прогноз заболева-
50 АтимсферА. Пульмонология и аллергология www.atmosphere-ph.ru
ния зависят от степени вовлечения в процесс паренхимы легких.
К февралю 2005 г. база данных Cochrane содержала информацию о 6 рандомизированных клинических исследованиях, посвященных эффективности СГКС при саркоидозе легких. На основании этих исследований был сделан вывод о том, что терапия СГКС в течение 3-24 мес приводит к уменьшению выраженности симптомов, улучшению биохимических и функциональных показателей, а также рентгенологической картины. Положительное влияние СГКС было особо значимо у пациентов с вовлечением в процесс паренхимы легких: в этой подгруппе пациентов при применении СГКС жизненная емкость легких (ЖЕЛ) увеличивалась в среднем на 4,2%, диффузионная способность легких (Dlco) - на 5,7% по сравнению с пациентами, не получавшими терапии. К сожалению, ни в одном из 6 исследований не было получено информации о влиянии терапии СГКС на долгосрочный прогноз и развитие фиброза легких.
Британским торакальным обществом было инициировано исследование влияния СГКС на прогноз при саркоидозе легких. При 5-летнем наблюдении обнаружено, что применение СГКС улучшает объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ,) и ЖЕЛ примерно на 10% по сравнению с контрольной группой; также была отмечена тенденция (статистически недостоверная) к меньшей выраженности легочного фиброза. Однако в метаанализе Reich J.M. была выявлена более высокая летальность у пациентов, получавших СГКС, что не исключает отрицательного влияния СГКС на прогноз у некоторых категорий больных. С учетом столь противоречивых результатов очевидна необходимость в дальнейших исследованиях в этой области.
Патологический процесс при сар-коидозе распространяется вдоль лимфатических сосудов и отчасти - ветвей бронхов, что создает предпосылки к использованию ингаляционных ГКС (ИГКС). К настоящему моменту проведено 6 рандомизированных клинических исследований ИГКС при сар-
коидозе. В 4 работах не было обнаружено никакой пользы от применения ИГКС, в 1 исследовании в качестве первичных конечных точек рассматривались суррогатные лабораторные параметры. И наконец, в большом рандомизированном исследовании наблюдалось значимое улучшение симптомов саркоидоза и увеличение ЖЕЛ на фоне 6-месячной терапии ИГКС по сравнению с плацебо (без влияния на рентгенологическую картину и DLCO). К сожалению, в настоящее время нет доказательных исследований, посвященных эффективности ИГКС при различных фенотипах саркоидоза. Поэтому нельзя исключить, что ИГКС окажутся эффективными при обструктивном и/или гиперре-активном вариантах заболевания или при выраженном кашлевом синдроме.
Внелегочный саркоидоз
Некоторые клинические проявления саркоидоза не имеют непосредственной связи с локальным образованием гранулем. К ним относятся: ги-перкальциемия, возникающая из-за повышенной продукции активной формы витамина D3 макрофагами гранулем; дистальная полинейропатия, развивающаяся из-за потери нервных окончаний в эпидермисе; аутоиммунный тиреоидит и витилиго, часто сопутствующие саркоидозу. За исключением гиперкальциемии, эти проявления саркоидоза нечувствительны к терапии СГКС ввиду отсутствия связи с гранулематозным воспалением.
Саркоидоз сердца
Поражение сердца является абсолютным показанием к терапии СГКС. Необходимо помнить, что ремиссия легочного саркоидоза не всегда сопровождается регрессом саркоидных гранулем в сердце, поэтому необходим тщательный мониторинг симптомов саркоидного поражения сердца. В трех ретроспективных исследованиях были продемонстрированы благоприятные исходы саркоидного поражения сердца на фоне терапии СГКС. В одном из них было показано, что саркоидные гранулемы в сердце бо-
лее чувствительны к терапии СГКС, чем гранулемы иной локализации.
Нейросаркоидоз
Для нейросаркоидоза характерно преимущественное поражение основания мозга, но нередки и другие состояния: парезы черепно-мозговых нервов, гранулематозный менингит, поражения гипофиза, гипоталамуса, спинного мозга, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопа-тия и периферическая нейропатия. Большинство этих состояний традиционно рассматриваются как абсолютные показания к терапии СГКС. Однако данные об эффективности подобной терапии весьма противоречивы. Так, в одном из исследований терапия СГКС при нейросаркоидозе была эффективна у 84% пациентов, а в другом - более чем у половины больных нейросаркои-доз продолжал прогрессировать, несмотря на лечение СГКС.
Саркоидоз глаз
При саркоидозе могут поражаться любые отделы глаза и глазницы. Наиболее часто наблюдается увеит. Передний увеит, как правило, не ведет к развитию осложнений, для его лечения достаточно использовать топические ГКС, чтобы предотвратить развитие синехий между радужкой и хрусталиком. Задний увеит и панувеит угрожают потерей зрения, требуя пери-или интраокулярных введений ГКС или системной терапии ГКС. Саркоидоз глаз может протекать также в виде ке-ратоконъюнктивита, конъюнктивального фолликулита, дакриоцистита, поражения слезных желез, глазодвигательных нервов, зрительного нерва, что также является абсолютным показанием к терапии СГКС.
Другие внелегочные
проявления саркоидоза
Терапия СГКС назначается и при других тяжелых внелегочных проявлениях саркоидоза: обезображивающих кожных поражениях, обструкции гортани, тяжелых поражениях суставов и костей, вовлечении печени и почек с угрозой развития недостаточности.
* 4*2006
www.atmosphere-ph.ru
Ґ.
Доказательных исследований, на основании которых можно было бы выработать универсальные рекомендации к назначению СГКС в подобных ситуациях, не существует
Другие иммунотропные препараты при саркоидозе
Другие иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты (метотрексат, гидроксихлорохин, аза-тиоприн, циклоспорин, инфликсимаб, талидомид) при саркоидозе используются обычно как альтернатива СГКС в случаях, резистентных к терапии СГКС. Метотрексат и азатиоприн могут быть также назначены в сочетании с СГКС для уменьшения дозы последних. Существует мнение, что некоторые внелегочные локализации саркои-доза более чувствительны к определенным иммунотропным препаратам, чем к СГКС. Однако выбор препаратов в подобных случаях больше основан на личном опыте, чем на доказательствах. Например, считается, что метотрексат более эффективен при увеите и нейросаркоидозе, гидроксихлорохин - при кожных поражениях, талидомид - при ознобленной волчанке. Большие надежды возлагаются на ин-фликсимаб как на средство лечения рефрактерного к СГКС саркоидоза.
Критерии для назначения терапии СГКС
В соглашении по саркоидозу Американского торакального общества (ATS), Европейского респираторного общества (ERS), Всемирной ассоциации по саркоидозу и другим грануле-матозам (WASOG) определены показания к терапии СГКС:
• прогрессирующий симптоматический саркоидоз легких;
• бессимптомный саркоидоз легких при наличии персистирующих инфильтратов или прогрессирующего снижения функции легких;
• саркоидоз сердца;
• нейросаркоидоз;
• саркоидоз глаз, не отвечающий на местную терапию;
• симптоматическая гиперкальциемия;
• другие симптоматические или прогрессирующие варианты внелегоч-ного саркоидоза.
Так как не всегда очевидно, что следует понимать под прогрессирующим саркоидозом, авторы обзора приводят более подробные показания к назначению терапии СГКС, выработанные и используемые ими самими в St. Antonius Hospital (центр саркоидо-за в Голландии). При определении стратегии ведения пациентов с сар-коидозом эти авторы рекомендуют, прежде всего, ответить на следующие вопросы:
• связаны ли симптомы заболевания с саркоидозом?
• насколько выражены ограничения в повседневной жизни, вызванные саркоидозом?
• какие органы вовлечены в процесс и насколько нарушена их функция?
• какова активность заболевания?
• насколько вероятен исход в фиброз?
• будет ли польза от терапии СГКС превышать риск побочных явлений?
Непосредственные показания к назначению СГКС сформулированы следующим образом.
Абсолютные показания:
• поражение паренхимы легких с выраженными функциональными нарушениями (ЖЕЛ или Dlco <50% от должных);
• тяжелая обструкция (ОФВ1 <50% от должного);
• прогрессирующее поражение легких со снижением функциональных показателей за последние 6-12 мес (ЖЕЛ - на 10%, Dlco - на 15%);
• выраженный и прогрессирующий фиброз легких;
• саркоидоз сердца;
• саркоидоз ЦНС;
• поражения глаз, угрожающие слепотой и не контролируемые топическими ГКС;
• тяжелая гиперкальциемия;
• гиперкальциурия с нефрокальцино-зом;
• гранулематозный интерстициальный нефрит;
• саркоидоз печени с развитием хо-лестаза, портальной гипертензии или печеночной недостаточности;
• поражение костного мозга с панци-топенией.
Относительные показания:
• симптоматическое поражение легких с легкими или умеренными функциональными нарушениями;
• обезображивающие поражения кожи;
• другие симптомы (лихорадка, слабость, потеря веса), ведущие к неприемлемому снижению качества жизни.
Режимы терапии СГКС
Авторы описали используемые ими режимы терапии СГКС. Исходная доза преднизолона составляет 30-40 мг/сут, затем проводится постепенное (в течение 6 мес) снижение дозы до 7,5-10 мг/сут. Высокие дозы (1 мг/кг/сут) назначаются обычно для стартовой терапии саркоидоза сердца, ЦНС и глаз, который угрожает потерей функции органа или смертью.
Рецидивы заболевания чаще всего происходят через 1-2 мес после отмены СГКС. В случае рецидива заболевания доза преднизолона увеличивается до необходимой для достижения контроля заболевания, а затем постепенно снижается, но поддерживающая доза, как правило, должна оставаться выше той, при которой произошел рецидив.
Профилактика остеопороза должна начинаться параллельно с назначением СГКС, выбор препаратов для его профилактики производится с учетом возможной гиперкальциемии и гипер-кальциурии.
Заключение
В настоящее время СГКС остаются препаратами первого выбора для лечения тяжелого саркоидоза. Клинические исследования показали несомненную пользу от назначения СГКС при прогрессирующем саркоидозе паренхимы легких. Эмпирически сформулированы абсолютные показания к назначению СГКС при саркоидозе сердца, ЦНС и глаз. Однако очевидна необходимость в многоцентровых клинических исследованиях влияния СГКС на развитие фиброза легких и выживаемость при саркоидозе.
52 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 4*2006 www.atmosphere-ph.ru
