CC BY
62
С.Ю. ЧИКИНА, к.м.н., С.Н. АВДЕЕВ, д.м.н., профессор
Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, Москва
ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД:
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИ ХОБЛ (ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ)
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - прогрессирующее заболевание с не полностью обратимой бронхиальной обструкцией, возникающее под воздействием различных факторов (главным из которых является курение) [1, 2]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [3]. ХОБЛ является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, это обусловлено не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в т. ч. трудоспособного населения [1, 2].
Ключевые слова:
хроническая обструктивная болезнь легких фармакотерапия
длительно действующие антихолинергические препараты
гликопиррония бромид
СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ ХОБЛ
Современный уровень развития клинической медицины дает возможность эффективно воздействовать на течение ХОБЛ. Спектр лекарственных средств (ЛС), которые рекомендованы для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, включает: коротко- и длительно действующие бронходилататоры, ингаляционные глюкокортикостерои-ды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/длительно действующие Ь2-агонисты (ДДБА)), ингибиторы фосфоди-эстеразы-4 (рофлумиласт) и мукоактивные препараты (кар-боцистеин, N-ацетилцистеин и др.) [1]. Особое место среди ЛС, используемых для терапии стабильной ХОБЛ, занимают длительно действующие бронходилататоры. Согласно руководству GOLD, они более эффективны и удобны в применении, чем короткодействующие бронходилататоры (уровень доказательности А) [1].
К длительно действующим бронхо-дилататорам относятся длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХП) и ДДБА. В группу ДДБА входят несколько лекарственных средств (формотерол, индакатерол), среди которых врач может выбрать наиболее подходящее для конкретного пациента по переносимости, форме доставки, удобству применения и стоимости. Что касается ДДАХП, то единственным представителем этой группы до недавнего времени был тиотропия бромид (Спирива) [4]. В последние годы в арсенале российской клиниче-
ской практики появился новый ДДАХП - гликопиррония бромид (Сибри, «Новартис»).
В данном обзоре мировой литературы представлены данные о клинической эффективности и безопасности гликопиррония у больных ХОБЛ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛИКОПИРРОНИЯ
Одним из механизмов бронхоконстрикции при ХОБЛ является воздействие ацетилхолина на мускариновые (М-) рецепторы [5, 6]. М-рецепторы находятся преимущественно на эффекторных клетках, которые иннервируются от постганглионарных парасимпатических нервов. Известно по крайней мере пять субтипов мускариновых рецепторов, три из которых экспрессированы в легких человека [7, 8]. М-рецепторы находятся в перибронхиальных ганглиях, их стимуляция облегчает передачу сигнала от пре-синаптических к постсинаптическим волокнам. М2-рецеп-торы локализованы на постганглионарных нервных волокнах, помимо этого, они обнаружены в сердце, где участвуют в регуляции сердечного ритма, атриовентрику-лярной проводимости и сокращений сердечной мышцы. М3-рецепторы представлены на клетках-эффекторах (гладкая мускулатура, секреторные клетки) (рис. 1).
Рисунок 1. Механизм действия гликопиррония [5]
^ Гликопирроний Ацетилхолин
©
Преганглионарные нервные окончания
Постганглионарные нервные окончания
Бронходилатационный эффект всех ДДАХП реализуется за счет блокирования Мг- и М3-рецепторов. Таким образом, все ДДАХП несут риск нежелательных сердечно-сосудистых эффектов, в первую очередь тахикардии и аритмий.
Гликопирроний обладает высокой селективностью, т. е. гораздо более активно связывается с М3-, чем с М2-рецепторами (рис. 1), поэтому значительно меньше влияет на сердечно-сосудистую систему [5, 6]. Другой особенностью гликопиррония в отличие от тиотрропия является быстрое начало действия: фармакодинамиче-ские исследования показали, что бронходилатационный эффект гликопиррония наступает уже через 6,1 ± 2,1 мин, что примерно в 5 раз быстрее, чем у тиотропия (29,4 ± 4,2 мин) (рис. 2) [9].
Гликопирроний обладает высокой селективностью, т. е. гораздо более активно связывается с М3-, чем с М2-рецепторами, поэтому значительно меньше влияет на сердечно-сосудистую систему
При ингаляционном пути введения около половины (52%) ингаляционной дозы гликопиррония депонируется в легких, 4-7% проглатывается и абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Депонированная в легких доля препарата сохраняется там более 3 сут., медленно абсорбируясь в системный кровоток(период полувыведения Т1/2 составляет 80 ч, или около 3,5 сут.). Именно это свойство гликопиррония обеспечивает стабильный пролонгированный бронходилатационный эффект, наблюдаемый при ингаляции 1 раз в сутки. В то же время препарат быстро выводится из системного кровотока (клиренс 44,9 л/ч). Это обусловливает хороший профиль безопасности гликопиррония при ежедневном долговременном применении [10]. При ингаляциях гликопиррония 1 раз в сутки в дозе 50 мкг либо 2 раза в сутки в дозе 25 мкг распределение препарата в легких и системном кровотоке одинаковое, т. е. обе дозы имеют сходный фармакокинетический профиль [10]. Бронходилатационный эффект при одно- или двукратном режиме ингаляций в течение суток тоже практически одинаковый [11]. В связи с этим компания-производитель рекомендует однократное использование препарата в течение суток, поскольку такой режим удобнее для пациента.
ИНГАЛЯЦИОННОЕ УСТРОЙСТВО БРИЗХАЛЕР
Гликопирроний выпускается в виде пудры в ингаляционном устройстве Бризхалер (BreezhaLer), знакомом российским врачам и пациентам по препарату Онбрез (индакатерол). Это ингаляционное устройство обладает низким внутренним сопротивлением, поэтому не требует большой мощности вдоха при ингаляции. Такие технические характеристики Бризхалера позволяют эффективно доставлять лекарство в дыхательные пути у боль-
Рисунок 2. Сравнение скорости начала действия гликопиррония и тиотропия [7]
i,6 1,5
СО
в 1,4
О
1,3
1,2
Гликопирроний 50 мкг Гликопирроний 25 мкг
Тиотропий 18 мкг Плацебо
-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 Часы
ных любого возраста и с любой тяжестью заболевания, включая больных с тяжелой ХОБЛ и низкой легочной функцией. Так, больные с ХОБЛ среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения при ингаляции через Бризхалер делали вдох со скоростью 72 л/мин, а через ХандиХалер, используемый для доставки тиотропия, только 36 л/мин, при этом доля мелких частиц в генерируемом аэрозоле составила 27 и 10% соответственно. Это подтверждает факт более низкого внутреннего сопротивления Бризхалера по сравнению с Ханди-Халером [10].
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЛИКОПИРРОНИЯ
Гликопирроний выпускается в капсулах для ингаляций с дозой 50 мкг, при этом в дыхательные пути доставляется 44 мкг препарата (доставленная доза). Препарат назначается 1 раз в день, обычно утром, что обеспечивает выраженный бронходилатационный эффект, который начинается практически сразу после ингаляции и сохраняется в течение всего дня [5, 6].
Для изучения клинических эффектов и клинической безопасности гликопиррония начиная с 2011 г. выполнена серия рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, объединенных в программу GLOW (GLycopyrronium bromide in COPD airWays).
Технические характеристики Бризхалера позволяют эффективно доставлять лекарство в дыхательные пути у больных любого возраста и с любой тяжестью заболевания, включая больных с тяжелой ХОБЛ и низкой легочной функцией
Исследования GLOW I, GLOW II и GLOW III относились к III фазе. В исследовании GLOW I оценивали эффективность, безопасность и переносимость лечения гликопир-ронием в дозе 50 мкг, ингалируемой однократно в сутки в течение 26 нед., по сравнению с плацебо у 822 боль-
ных [11]. В исследовании GLOW II оценивали эффективность и безопасность гликопиррония в той же дозе в течение 52 нед. у 1 066 больных по сравнению с плацебо и открыто - с тиотропием в суточной дозе 18 мкг. В обоих исследованиях конечными показателями были легочные функциональные показатели (ОФВг), выраженность одышки по шкале исходного и транзиторного индекса одышки (ИИО и ТИО), качество жизни по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия (SGRO), сроки наступления среднетяжелого или тяжелого обострения ХОБЛ и потребность в препаратах для быстрого купирования симптомов [12]. В исследовании GLOW III анализировали влияние гликопиррония на переносимость физических нагрузок, оценивали по времени, в течение которого больные среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ могли выполнять субмаксимальную физическую нагрузку на велоэргометре, которая составляла 80% от максимальной, установленной во время предшествующего тестирования на велоэргометре с нагрузкой, возрастающей до максимально переносимой пациентом.В этом исследовании также измеряли инспираторную емкость (ИЕ), а одышку во время нагрузки оценивали по шкале Борга [13].
В 2013 г. программа была дополнена новыми исследованиями GLOW V и GLOW VI. В исследовании GLOW V впервые проведено прямое сравнение гликопиррония в дозе 50 мкг, принимаемой 1 раз в сутки, с тиотропием в дозе 18 мкг, также принимаемым 1 раз в сутки, в слепом режиме с двойным плацебо-контролем по влиянию на легочную функцию (ОФВг, ФЖЕЛ, ИЕ). Оценивали одышку по ТИО, качество жизни по SGRO, симптомы ХОБЛ и потребность в препаратах для их быстрого купирования, а также частоту обострений ХОБЛ у 657 больных [14]. Исследование GLOW VI оценивало эффекты комбинированного применения гликопиррония с ДДБА индакатеро-лом по сравнению с монотерапией индакатеролом у 449 больных по тем же конечным показателям, что использовались в исследовании GLOW5 [15].
Для изучения клинических эффектов и клинической безопасности гликопиррония выполнена серия рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, объединенных в программу GLOW (GLycopyrronium bromide in COPD airWays)
Влияние на легочную функцию
Через 12 нед. лечения гликопирронием ОФВг, измеренный утром до плановых ингаляций (т. н. минимальный (through) ОФВг), достоверно увеличился по сравнению с плацебо: на 108 мл в исследовании GLOW I [11] и на 97 мл в исследовании GLOW II [12], причем это увеличение было сходным с приростом ОФВг на фоне терапии тиотропием (на 83 мл по сравнению с плацебо) [12]. При слепом сравнении с тиотропием доингаляционный утренний ОФВг через 12 нед. лечения возрос на 103 мл
Рисунок 3. Динамика легочных функциональных показателей на фоне лечения гликопирронием и тиотропием [12]
1,55 1,50 1,45 1,40 1,35 . 1,30 1,25 1,20
□ Гликопирроний □ Плацебо □ Тиотропий
91 мл 83 мл 97 мл 83 мл 134 мл 84 мл 108 мл 89 мл
п п
1,471 1,469
il
п п
1,455 1,458
гЬ ¡h
ril
л
n = 500 250 245
День 1
513 245 253
12 нед.
451 219 233
26 нед.
416 196 210
52 нед.
в группе гликопиррония и на 99 л в группе тиотропия с недостоверной разницей между группами в 4 мл, что подтвердило не меньшую эффективность гликопиррония по сравнению с тиотропием у этой категории больных [14].
Во всех исследованиях получило клиническое подтверждение быстрое начало бронходилатации, характерное для гликопиррония: уже через 5 мин после первой ингаляции ОФВг достоверно увеличился на 87-93 мл, а через 15 мин - на 143-144 мл по сравнению с плацебо, в то время как первая ингаляция тиотропия привела к повышению ОФВг через 5 и 15 мин на 45 и 78 мл соответственно по сравнению с плацебо [11, 12] (рис. 3). Такая разница в степени бронходилатации, вызванной гликопирронием и тиотропием, сохранялась в течение 4 ч после ингаляции (площадь под кривой ОФВг в течение 4 ч составила 0,197 ± 0,0095 л в группе гликопиррония и 0,141 ± 0,0109 л в группе тиотропия с разницей между этими группами 0,056 ± 0,0095 л; р < 0,001) [12].
При слепом сравнении гликопиррония с тиотропием разница в ОФВг через 5 мин после ингаляции между группами гликопиррония и тиотропия составила 51 мл, а через 15 мин - 63 мл в пользу гликопиррония; разница в ФЖЕЛ - на 51 и 50 мл соответственно в пользу гликопиррония (все различия достоверны). ИЕ увеличилась в гораздо большей степени через 30 мин и 2 ч после ингаляции гликопиррония, чем после ингаляции тиотропия [14].
Одышка
К концу 26-недельного лечения гликопирроний существенно уменьшил выраженность одышки: средний балл ТИО повысился на 1,84 в отличие от 0,80 балла в группе плацебо (чем выше балл, тем меньше одышка). Минимальная клинически значимая разница (изменение, ощутимое пациентом) для ТИО составляет 1 балл. Таким образом, уменьшение одышки на фоне терапии глико-пирронием было клинически значимым для больных. Доля пациентов, у которых динамика ТИО превысила клинически значимый порог, составила 61,3% по сравнению с 48,3% в группе плацебо, т. е. увеличение ТИО на фоне лечения гликопирронием в 1,7 раза превысило
увеличение ТИО на фоне плацебо (отношение шансов OR 1,74; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,25-2,42) (рис. 4А) [11]. Влияние гликопиррония на одышку было сопоставимо с аналогичным эффектом тиотропия: при открытом сравнении оба препарата уменьшили одышку к концу 26-й нед. лечения по сравнению с плацебо: на 0,81 и 0,94 балла соответственно. Процент больных, у которых изменение ТИО превысило минимальную клинически значимую разницу, составил 55,3% в группе гликопиррония, 53,4% - в группе тиотропия и 44,2% - в группе плацебо (OR 1,58 (95% ДИ 1,118-2,245) и 1,54 (95% ДИ 1,038-2,295) для гликопиррония и тиотропиума соответственно) [12].
При слепом сравнении через 12 нед. лечения глико-пирроний и тиотропиум также одинаково уменьшали одышку с недостоверной разницей между группами по шкале ТИО (-0,188 балла) и абсолютными значениями к концу лечения 2 ± 2,90 и 2,3 ± 3,0 балла соответственно. Клинически значимое увеличение балла ТИО через 12 нед. лечения наблюдалось у одинакового числа больных в обеих группах (58,6%; OR 1,06) [14].
Таким образом, вероятность клинически значимого уменьшения одышки на фоне лечения гликопирронием или тиотропием примерно одинаковая и в 1,5 раза превышает вероятность снижения одышки на фоне плацебо.
Качество жизни
Терапия гликопирронием достоверно улучшила качество жизни больных ХОБЛ: общий балл опросника SGRQ через 26 нед. лечения составил 39,50 по сравнению с 42,31 балла в группе плацебо при одинаковом исходном качестве жизни (46,11 и 46,34 балла соответственно) [11]; более высокий балл опросника SGRQ соответствует более низкому качеству жизни. Минимальным клинически значимым различием для вопросника SGRQ считается изменение на 4 балла. Разница между группами гликопиррония и плацебо через 26 нед. в исследовании GLOW I составила 2,81 балла, т. е. не достигла клинически значимого уровня. Однако число больных, у которых качество жизни улучшилось более чем на 4 балла, было значительно больше в группе гликопиррония, чем в группе плацебо (56,8 по сравнению с 46,3%, OR 1,58; 95% ДИ 1,1382,196) (рис. 4Б) [11]. В исследовании GLOW II тиотропий улучшил качество жизни в среднем на 2,84 балла по сравнению с плацебо, гликопирроний - на 3,32 балла по сравнению с плацебо без достоверных различий между этими вариантами активной терапии. Число больных с клинически значимым снижением балла по SGRQ составило 54,8 и 5,4% в группах гликопиррония и тиотропия соответственно [12].
При слепом сравнении гликопиррония и тиотропия также не выявлено достоверной разницы в их влиянии на качество жизни больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Через 12 нед. лечения общий балл SGRQ отличался между этими группами на 0,65. Динамика общего балла SGRQ за 12 нед. терапии составила -5,60 и -7,25 балла в группах гликопиррония и тиотропия соответственно. Доля больных с клинически значимым улучшением качества жизни через 12 нед. лечения составила
55,2 и 54% соответственно; OR 1,11, различия недостоверны [14].
Симптомы ХОБЛ и потребность в препаратах для купирования симптомов
Во время всех исследований, кроме GLOW III, больные вели дневники, в которых отмечали частоту симптомов ХОБЛ (кашель, хрипы, одышка, объем и цвет мокроты) в дневное и ночное время, а также частоту ночных пробуждений из-за симптомов ХОБЛ и частоту использования быстродействующих бронхолитиков для купирования симптомов. На фоне терапии гликопирронием процент дней и ночей без симптомов ХОБЛ и дней, когда симптомы ХОБЛ не нарушали повседневной активности, были значительно выше, чем в группах плацебо, и сопоставимы с аналогичными показателями в группе тиотропия при их открытом сравнении [11, 12]. Однако при сравнении гли-копиррония и тиотропия в слепом режиме общий среднесуточный балл симптомов ХОБЛ через 12 нед. лечения в группе гликопиррония стал достоверно ниже, чем в группе тиотропия, с разницей между группами -0,3 (95% ДИ -0,5-0) [14].
Частота применения быстродействующих бронхолитиков для облегчения симптомов ХОБЛ была достоверно ниже в группах, получавших гликопирроний, по сравнению с плацебо, без достоверных различий с группой тиотропия [11, 12, 14].
Рисунок 4. Динамика одышки и качества жизни на фоне лечения гликопирронием и тиотропием [12]
И
Баллы ТИО через 26 нед. лечения
Число больных, достигших минимального значимого улучшения одышки по ТИО через 26 нед. лечения
2,0 1,5 1,0 0,5 0,0
1,84
0,8
ai 80
п:
Z 70
х 0
¡ЕЕ 60
■Û ™ on
^^ 50
° 5
40
ÜS 20 i= г 1 10
61,3
48,3
□ Гликопирроний □ Плацебо
И
Общий балл по SGRQ через 26 нед. лечения
Число больных, достигших минимального значимого улучшения качества жизни по SGRQ через 26 нед. лечения
48 46 44 42 40 38 36
46,11
46,34
Средняя разница
p = 0,004 I
42,31
39,5
* 60
ГС
X i50
з о
5 Я 40
§ g
® 5 30
о| 20
Г^ «
с|10 ^
ф
И 0
58,8
46,3
Исходно Через 26 нед.
« ш 30 us
0
Физическая выносливость
В исследовании GLOW III гликопирроний повышал переносимость физической нагрузки больными на 43,1 с, или на 10%, по сравнению с плацебо уже в 1-й день лечения. Через 3 нед. лечения время, в течение которого больные могли выполнять субмаксимальную нагрузку, увеличилось на 88,9 с (21%) по сравнению с группой плацебо, при этом значимо увеличилась ИЕ (на 230 мл в 1-й день и на 200 мл через 3 нед. лечения), что означает уменьшение динамической гиперинфляции легких и объясняет повышение переносимости физической нагрузки [13].
В исследованиях GLOW I и GLOW II не изучали влияние гликопиррония на физическую выносливость, но ИЕ в этих исследованиях через 26 и 52 нед. лечения этим препаратом повысилась еще больше: на 113 и 126 мл по сравнению с плацебо соответственно [11, 12].
Гликопирроний также эффективно уменьшал одышку, оцененную по шкале Борга, на фоне физической нагрузки: в 1-й день лечения одышка уменьшилась на 13%, а через 3 нед. лечения - на 20% [13].
Обострения ХОБЛ и госпитализация в связи с обострениями
Терапия гликопирронием уменьшила число средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 31% через 26 нед. лечения и на 34% через 52 нед. лечения, тиотропий через 52 нед. лечения - на 39% по сравнению с плацебо (различия между группами гликопиррония и тиотропия недостоверны (рис. 5) [11, 12]. Риск тяжелых обострений, ставших поводом для госпитализации, через 26 нед. терапии у больных, получавших гликопирроний, был на 65% ниже, чем в группе плацебо (OR 0,35; 95% ДИ 0,141-0,857), стационарное лечение проводилось 1,7% больных, получавших гликопирроний, по сравнению с 4,2% в группе плацебо; частота обострений составила 0,43 и 0,59 эпизода в год соответственно [11]. Через 52 нед. риск среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ снизился в группе гликопиррония на 35% по сравнению с плацебо; частота обострений в группе гликопиррония составила 0,54 эпизода в год по сравнению с 0,80 в группе плацебо. Риск обострений ХОБЛ снизился в группе
Рисунок 5. Время до развития среднетяжелого или тяжелого обострения ХОБЛ [12]
100 90 . 80 70 60 50
0
0 4 8 12 16 20 24 28 3 2 36 40 44 48 52
Время до развития обострения (недели)
гликопиррония по сравнению с плацебо на 31% (риск неблагоприятного исхода hazard ratio (HR) 0,69; 95% ДИ: 0,500-0,949) в исследовании GLOW I [11] и на 39% (HR 0,61% 95% ДИ 0,456-0,821) в исследовании GLOW II [12].
Риск среднетяжелых и тяжелых обострений в группе гликопиррония снизился на 34% по сравнению с плацебо (0,54 и 0,80 обострения в год соответственно, отношение рисков 0,66; 95% ДИ 0,496-0,869) [12]. Процент госпитализаций, обусловленных обострением ХОБЛ, в группе гликопиррония был достоверно ниже, чем в группе плацебо: 1,7% по сравнению с 4,2% (OR 0,34; 95% ДИ: 0,129-0,868) [11].
Исследование GLOW V имело меньшую продолжительность - всего 12 нед., что несколько затруднило прямую сравнительную оценку влияния гликопиррония и тиотропия на частоту обострений ХОБЛ. В обеих группах частота обострений была невысока: 9,7% в группе гликопиррония и 7,5% в группе тиотропия, или 0,38 и 0,35 обострения в год соответственно (отношение рисков 1,10; 95% ДИ: 0,62-1,93; без достоверных различий) [14].
Влияние гликопиррония на одышку было сопоставимо с аналогичным эффектом тиотропия: при открытом сравнении оба препарата уменьшили одышку к концу 26-й нед. лечения по сравнению с плацебо: на 0,81 и 0,94 балла соответственно
Сравнение комбинированной терапии гликопирронием и индакатеролом с монотерапией индакатеролом
У больных ХОБЛ при недостаточной эффективности монотерапией бронходилататором GOLD рекомендует добавлять к поддерживающей терапии второй бронходи-лататор другого фармакологического класса [1]. В связи с этим в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании в параллельных группах GLOW VI изучали эффективность и безопасность совместного назначения ДДАХП гликопиррония в дозе 50 мкг/сут и ДДБА индакатерола в дозе 150 мкг/сут у 449 больных среднетяжелой и тяжелой стабильной ХОБЛ. Оба препарата обладают 24-часовой длительностью действия и могут применяться 1 раз в сутки [15]. В течение 12 нед. 226 больных принимали индакатерол + гликопирроний и 223 - индакатерол + плацебо. Через 12 нед. лечения улучшение легочной функции было достоверно более выраженным в группе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ДДБА с разницей между группами 64 мл (95% ДИ: 28-99 мл). Это улучшение проявилось уже через 30 мин после приема первой дозы препаратов с разницей между группами к концу 1-го дня лечения 74 мл (95% ДИ: 46-101 мл) в пользу группы комбинированной терапии. Аналогичные результаты получены и для ФЖЕЛ, что подтвердило более высокую эффективность комбинированной терапии гликопирронием и индакатеролом по сравнению с монотерапией индакатеролом.
Комбинированная терапия двумя бронхолитиками привела к уменьшению одышки с разницей между группами через 12 нед. лечения 0,49 балла по шкале ТИО (95% ДИ: 0,03-0,96) в пользу комбинированной терапии. В этой группе больше больных, чем при монотерапии индакатеролом, достигли минимального клинически значимого изменения балла ТИО (76,6% по сравнению с 62,2%; OR 1,97% 95% ДИ: 1,24-3,11).
Частота применения быстродействующих бронхолитиков для облегчения симптомов ХОБЛ была достоверно ниже в группах, получавших гликопирроний, по сравнению с плацебо, без достоверных различий с группой тиотропия
У больных, получавших комбинированную терапию двумя бронхолитиками, чаще бывали дни, когда они не были ограничены в повседневной активности из-за симптомов ХОБЛ (разница между группами 6,2%), и выраженность дневных симптомов у них была достоверно меньше (разница между группами -0,1 балла; 95% ДИ: -0,1-0).
При обоих режимах терапии больные испытывали одинаковую потребность в быстродействующих препаратах для купирования симптомов (разница между группами -0,1 доза, 95% ДИ: -0,5-0,2) и имели одинаковый процент дней без потребности в этих препаратах (разница между группами 0,2%, 95% ДИ: -6,0-6,5). Общий балл оценки симптомов ХОБЛ за время исследования изменился также одинаково (разница между группами 0 баллов).
Качество жизни у больных, получавших комбинированную бронхолитическую терапию, улучшилось в несколько большей степени, чем на фоне монотерапии ДДБА, но без статистической достоверности различий: через 12 нед. лечения разница между группами составила -1,47 балла по SGRO (95% ДИ: -3,42-0,48), хотя дина-
мика от исходного состояния составила -6,22 и -4,13 балла в группах соответственно. В группе комбинированной терапии динамика качества жизни достигла минимальной клинически значимой разницы у 56,5% больных по сравнению с 46,8% в группе монотерапии (OR 1,43% 95% ДИ: 0,95-2,17), хотя и без статистической достоверности различий между группами [15].
БЕЗОПАСНОСТЬ
Безопасность терапии гликопирронием оценивали во всех исследованиях путем регистрации всех нежелательных эффектов, мониторирования жизненно важных параметров и лабораторных показателей [11-15].
В целом препарат хорошо переносился пациентами ХОБЛ. Частота побочных эффектов в группах больных, получавших гликопирроний (57,5% в исследовании GLOW I, 76,6% в исследовании GLOW II, 29,4% в исследовании GLOW III, 40,4% в исследовании GLOW V), в каждом исследовании была сопоставима с частотой побочных эффектов в группах тиотропия (74,2% в исследовании GLOW II, 40,6% в исследовании GLOW V) и плацебо (65,2% в исследовании GLOW I, 76,5% в исследовании GLOW II, 24,8% в исследовании GLOW III) [11-13, 15]. Среди побочных эффектов гликопиррония преобладали симптомы, специфичные для всего класса антихолинергических препаратов: сухость во рту, желудочно-кишечные нарушения и задержка мочи. Серьезные побочные эффекты возникали у небольшого числа больных, и их частота также была сходной при всех вариантах лечения: 8,4, 12,6 и 3,4% в исследованиях GLOW I, GLOW II и GLOW V соответственно по сравнению с 15,4 и 3,9% в группах тиотропия в исследованиях GLOW II и GLOW V соответственно и с 9,0 и 16,0% в группах плацебо в исследованиях GLOW I и GLOW II соответственно [11, 12, 14, 15]. В исследовании GLOW III серьезные побочные эффекты, связанные с исследуемыми препаратами, не зарегистрированы, вероятно, в связи с его короткой продолжительностью (3 нед.) [13].
> М-холинолитик с 24- часовым эффектом
> Быстрое начало действия ,
Каждый вдох - борьба для пациентов с ХОБЛ
ВЕРНУТЬ дыхани1
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СИБРИ* БРИЗХАЛЕР*/8ЕЕВ№* В11ЕЕгНА|.Е1Г
Аакарстявнни фоуиа. Гликопиррония бромид, капсулы с порошком для ингаляций, 50 миг. Пемшня. Поддерживающая терапия №
I
innepwKTwranbHOCTb, ► ■ током ига.«..™, »итапьншь» 12 «юн» Sum иы.в,™ спощщио аополнитошио шипи»» явления, порю кпр im более чата пр. пршеш препареа сир* Брюивд» по ерынешно о гшцйо: тф.р.нт (9» про™ 5»), peon, (и» про» 0,7»), »«шин.. 1а (1,1* фотив 0,7»), боль ■ области (1,3» npoiai 0,7»), аирны! »бот (0» цю"< 0»), ► Особи* пиши га»™., у пних га»«™. ■ воарале спрше i
дыхание «г шшяшмш
МЛУАВТТС '"ИТ* *aP"a': 125315, Ленннгрэдсннй приюкг, дон 72, иорцс 3,
1NUVAR.1 13 Ты.: +7 (495) 967 1270; факс: (495) 967 12 68, ww.nwetis.ri PHARMACEUTICALS 449251/SEE/176,4x76,6/ll).15/30<]00
ЛП-002244 Or23.09.13 бОИЗХЭЛеО
D-Urzo et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 In patients with moderate-tiMeveie C0PD:the GlflWl trial Respiratory ^ '№ r
¡¡^^^¿^S^S^^^^'^SS гликопиррония бромид
and tiotropium in patients with COPD: the GL0W2 study Eur Respir J 2012; 40:1106-1114
Число больных со впервые зарегистрированным удлинением скорректированного интервала QT (ОТс) на 30-60 мс от исходного составило в группах гликопиррония 3,4 [14], 10,7 [11], 15,8% [12] по сравнению с 7,9% [11] - 14,6% [12] в группах плацебо и 3 [14] и 16,2% [12] - в группах тиотропия.
В исследованиях GLOW I и GLOW II зарегистрированы случаи фибрилляции предсердий у больных, принимавших гликопирроний (0,5 и 0,6% соответственно) при отсутствии таких случаев в группах плацебо и тиотропия [11, 12]. В исследовании GLOW5 частота всех серьезных сердечно-сосудистых эпизодов в группах гликопиррония и тиотропия составила по 0,6% [14].
В исследовании GLOW VI общая частота побочных эффектов в группе комбинированной терапии гликопирронием и индакатеролом составила 37,6%, в группе монотерапии индакатеролом - 33,9%, серьезные побочные эффекты - у 2,2 и 2,3% больных соответственно [15]. Процент больных с увеличением интервала ОТс на > 60 мс от исходного составил 2,8 и 3,8% в группах комбинированной терапии и монотерапии индакатеролом соответственно.
В исследованиях GLOW I и GLOW II умерло 0,5 и 0,6% больных соответственно в группах гликопиррония, 1,1 и 0,7% соответственно в группах плацебо [11, 12] и 0,7% в группе тиотропия [12]. По мнению экспертов, ни одна смерть не была связана с данными лекарственными препаратами. В исследованиях GLOW III, GLOW V и GLOW VI летальных исходов не было [13-15].
Риск тяжелых обострений, ставших поводом для госпитализации, через 26 нед. терапии у больных, получавших гликопирроний, был на 65% ниже, чем в группе плацебо
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По результатам проведенных исследований ДДАХП гликопирроний обладает мощным стабильным в течение длительного времени бронходилатационным эффектом с быстрым началом действия. Это свойство препарата в полной мере соответствует задачам лечения больных с ХОБЛ, поскольку позволяет не только значимо улучшить легочную функцию, но и уменьшить выраженность симптомов заболевания, повысить переносимость больными физической нагрузки, снизить частоту тяжелых и средне-тяжелых обострений ХОБЛ и улучшить качество жизни больных. Особенно важным с клинической точки зрения является быстрое наступление бронходилатационного эффекта гликопиррония, поскольку даже при регулярном ежедневном использовании базисных препаратов больные ХОБЛ нередко нуждаются в быстром облегчении симптомов, чаще по утрам [16]. Плановая ингаляция гли-копиррония в утренние часы позволяет, таким образом, избавить больного от дополнительных ингаляций за счет быстрого - уже через 5 мин - уменьшения выраженности симптомов бронхиальной обструкции и повысить актив-
ность пациента в утренние часы, а затем сохранять необходимый уровень физической активности в течение всего дня. При слепом сравнении гликопиррония с тиотропием было показано, что влияние гликопиррония на легочную функцию, одышку, качество жизни, потребность в препаратах для быстрого купирования симптомов и частоту обострений ХОБЛ сопоставимо с аналогичными эффектами другого хорошо изученного ДДАХП тиотропия, однако бронходилатационный эффект тиотропия развивается более постепенно.
Не менее важно и другое качество гликопиррония -его способность снижать риск тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ и связанных с ними госпитализаций, которые сопряжены с риском нозокомиальных инфекций, повышения антибактериальной устойчивости респираторных возбудителей и развития внелегочных побочных эффектов. Не исключено, что длительная терапия глико-пирронием в дальнейшем приведет к экономическим эффектам, например к сокращению прямых и непрямых расходов на лечение ХОБЛ.
Особый интерес представляет исследование GLOW VI, в котором сравнивали клиническую эффективность и безопасность комбинированной бронхолитической терапии гликопирронием и индакатеролом с монотерапией индакатеролом у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Одновременное использование двух длительно действующих бронходилататоров с разными механизмами действия по сравнению с монотерапией ДДБА привело к нескольким эффектам, которые имеют принципиальное значение для больных ХОБЛ:
1) значимое и более выраженное, чем при монотерапии индакатеролом, улучшение легочной функции после однократной ингаляции при раннем - через 30 мин после ингаляции - начале бронходилатационного эффекта и стойком сохранении его в течение 24 ч, начиная с 1-го дня терапии. Это особенно важно для тех больных ХОБЛ, у которых симптомы заболевания наиболее выражены в утренние часы, что затрудняет их физическую активность,
2) достоверно более выраженное, чем при монотерапии ДДБА, увеличение ИЕ с 1-го дня комбинированной бронхолитической терапии, которое после однократной ингаляции сохраняется в течение 24 ч. Известно, что именно снижение этого функционального показателя расценивается как одно из проявлений гиперинфляции легких, негативно влияющей на переносимость физических нагрузок такими больными. Таким образом, комбинированная бронхолитическая терапия более эффективно уменьшает гиперинфляцию легких у больных средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ,
3) комбинированная бронхолитическая терапия достоверно более эффективно уменьшала одышку при повседневной физической активности у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ,
4) у больных ХОБЛ, получавших комбинированную бронхолитическую терапию, через 12 нед. лечения выраженность дневных симптомов была достоверно меньше, чем на фоне монотерапии ДББА, и чаще бывали дни,
когда больные не были ограничены в своей повседневной активности из-за симптомов ХОБЛ. Таким образом, комбинированная терапия ДДАХП + ДДБА позволяет лучше контролировать симптомы заболевания.
Важно, что оба препарата имеют 24-часовую продолжительность действия и могут использоваться 1 раз в сутки, что, безусловно, удобно для больного и за этот счет может улучшить приверженность больных такой терапии и, как следствие, привести к дополнительному повышению клинической эффективности лечения. В то же время 12-недельная продолжительность исследования GLOW VI не позволяет в полной мере оценить влияние комбинированной терапии на частоту обострений ХОБЛ, поэтому необходимы дальнейшие исследования, посвященные этой проблеме.
В последние годы большое внимание привлекает дискуссия о кардиологической безопасности бронходилата-ционной терапии, в первую очередь ДДАХП и ДДБА. В нескольких представленных в данном обзоре исследованиях при длительном - до года - лечении гликопиррони-ем больших групп больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, средний возраст которых во всех исследованиях превышал 60 лет, не зарегистрировано достоверного увеличения частоты сердечно-сосудистых побочных эффектов в целом и клинически значимого удлинения интервала ОТс на ЭКГ Исследователи отметили хорошую пере-
носимость гликопиррония со спектром побочных эффектов, типичным для этого класса лекарственных препаратов, и частотой побочных эффектов, не превышающей таковую на фоне терапии плацебо или тиотропием.
Плановая ингаляция гликопиррония в утренние часы позволяет избавить больного от дополнительных ингаляций за счет быстрого - уже через 5 мин - уменьшения выраженности симптомов бронхиальной
обструкции
Одновременное применение гликопиррония и инда-катерола также имело приемлемый профиль безопасности и не привело к нарастанию частоты серьезных побочных эффектов, включая сердечно-сосудистые.
Таким образом, ДДАХП гликопирроний, назначаемый один раз в сутки в виде порошкового ингалятора Бризхалера, представляет собой мощный бронходилата-тор для базисной терапии ХОБЛ с быстрым и длительным эффектом, который по клинической эффективности и безопасности не уступает тиотропию. Сочетание гликопиррония с ДДБА, в частности индакатеролом, значительно повышает клиническую эффективность терапии среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ при отсутствии нарастания частоты и тяжести побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. The 2013 report is available on www.goldcopd.com.
2. Celli BR, MacNee W, ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur. Respir. J., 2004. 23: 932-946.
3. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet, 2007. 370: 741-750.
4. Tashkin DP. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety. Curr. Opin. Pulm. Med, 2010. 16: 97-105.
5. Buhl R, Banerji D. Profile of glycopyrronium for once-daily treatment of moderate-to-severe COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2012. 7: 729-741.
6. Ulrik CS. Once-daily glycopyrronium bromide, a long-acting muscarinic antagonist, for chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of clinical benefit. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2012. 7: 673-678.
7. Sykes DA, Dowling MR, Leighton-Davies J et al. The Influence of receptor kinetics on the onset and duration of action and the therapeutic index of NVA237 and tiotropium. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012. 343: 520-528.
8. Bartels C, Looby M, Sechaud R, Kaiser G. Determination of the pharmacokinetics of glycopyrronium in the lung using a population pharmacokinetic modeling approach. Br. J. Clin. Pharmacol., 2013. doi: 10.1111/bcp.12118.
9. Arievich H, Overend T, Renard D et al. Glycopyrronium, an inhaled long-acting muscarinic antagonist: a dose-ranging study in patients with COPD. BMC Pulm. Med., 2012.
12: 74.
10. Chapman KR, Fogarty CM, Peckitt C et al. Delivery characteristics and patients' handling of two single-dose dry-powder inhalers used in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2011. 6: 353-363.
11. D'Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir. Res., 2011. 12: 156.
12. Kerwin E, Hébert J, Gallagher N et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur. Respir. J., 2012. 40: 1106-1114.
13. Beeh KM, Singh D, Di Scala L, Drollmann A. Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2012. 7: 503-513.
14. Chapman KR, Beeh KM, Beier J et al. A blinded evaluation of the efficacy and safety of glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium, in patients with COPD: the GLOW5 study. BMC Pulm. Med. 2014. 14: 4.
15. Vincken W, Aumann J, Chen H et al. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. 9: 215-228.
16. Barnes PJ. Theoretical aspects of anticholinergic treatment. In: Gross N (ed.). Anticholinergic therapy in obstructive lung disease. Franklin Scientific Publication, London. 1993: 88-104.
