Гипотиреоз у пожилых людей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Гипотиреоз у пожилых

w эк

людей

Ленг О.1, Разви С.2, 3

i

Отделение эндокринологии, Больница Ньюкасл-апо Общественного фонда Национальной системы здрг Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания Отделение эндокринологии больницы королевы Елизаветы Общественного фонда Национальной системы здравоохранения, Гейтсхед, Великобритания

Институт медицинской генетики, Университет Ньюкасла, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания

2

3

Как клинически выраженный гипотиреоз, так и небольшое повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови, при том что уровни гормонов щитовидной железы не выходят за диапазоны рефе-ренсных значений (так называемый субклинический гипотиреоз), довольно часто встречаются у пожилых людей. Все больше данных говорит о том, что лечение субклинического гипотиреоза может не приносить пользы, особенно у пожилых людей. Эти результаты статистически значимы на фоне растущего назначения врачами гормонов щитовидной железы, когда более 10-15% людей в возрасте старше 80 лет получают заместительную терапию левотироксином.

Распространенность гипотиреоза растет с возрастом. Однако с возрастом также растут референсные значения ТТГ, поскольку распределение концентраций ТТГ в популяции с возрастом постоянно увеличивается. Кроме того, есть данные, говорящие о том, что небольшое повышение уровня ТТГ не связано со значимыми клиническими исходами, такими как снижение качества жизни, появление специфической симптоматики, нарушение когнитивной функции, сердечно-сосудистые события и летальный исход у людей старшего возраста. Также есть данные о том, что лечение легкой стадии субклинического гипотиреоза может не приводить к улучшению качества жизни и/или уменьшению симптоматики у пожилых людей. Неизвестно, следует ли менять цели лечения в зависимости от возраста пациента. Возможно, назначение гормонов щитовидной железы некоторым пожилым пациентам с неспецифической симптоматикой и эпизодическим субклиническим гипотиреозом легкой степени может причинить им вред. Данная статья содержит обзор данных современной научной литературы по гипотиреозу с особым вниманием к людям пожилого возраста, а также оценку положительного и отрицательного влияния лечения на клинические исходы в рассматриваемой возрастной группе.

Заключение. Имеющиеся на сегодня данные говорят о том, что порог для начала лечения легкого субклинического гипотиреоза у людей пожилого возраста должен быть высоким. Целесообразно выбрать более высокое целевое значение ТТГ у получающих лечение пожилых людей с гипотиреозом, поскольку их потребность в гормонах щитовидной железы может быть снижена. Кроме того, при диагностическом обследовании, направленном на выявление тех, у кого есть риск развития гипотиреоза, следует опираться на референсные диапазоны уровней ТТГ, учитывающие возраст. Чтобы подтвердить данные по риску и пользе лечения субклинического гипотиреоза у пожилых людей, требуются соответствующим образом спланированные и обладающие достаточной статистической мощностью рандомизированные контролируемые исследования. До того как результаты таких исследований позволят сформировать на их основе схемы ведения пациентов, необходимо следовать международным рекомендациям, отстаивающим консервативную тактику в отношении легкого субклинического гипотиреоза у пожилых людей.

Ключевые слова:

гипотиреоз, пожилые люди, старение, тиреотропный гормон

* © Авторы, 2019. Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями международной лицензии Creative Commons «Суказанием авторства» 4.0 (http://cmativecommons.org/licenses/by/4M/), которая допускает ее неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии предоставления соответствующих предъявляемым требованиям указаниям об охране прав автора (авторов) и указания первого автора, источника публикации, ссылки на лицензию Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/).

1 Department of Endocrinology, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK

2 Department of Endocrinology, Gateshead Health NHS Foundation Trust, Queen Elizabeth Hospital, Gateshead, Gateshead, UK

3 Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

Background. Both overt hypothyroidism as well as minor elevations of serum thyrotropin (TSH) levels associated with thyroid hormones within their respective reference ranges (termed subclinical hypothyroidism) are relatively common in older individuals. There is growing evidence that treatment of subclinical hypothyroidism may not be beneficial, particularly in an older person. These findings are relevant at a time when treatment with thyroid hormones is increasing and more than 10-15% of people aged over 80 years are prescribed levothyroxine replacement therapy.

Main body. The prevalence of hypothyroidism increases with age. However, the reference range for TSH also rises with age, as the population distribution of TSH concentration progressively rises with age. Furthermore, there is evidence to suggest that minor TSH elevations are not associated with important outcomes such as impaired quality of life, symptoms, cognition, cardiovascular events and mortality in older individuals. There is also evidence that treatment of mild subclinical hypothyroidism may not benefit quality of life and/or symptoms in older people. It is unknown whether treatment targets should be reset depending on the age of the patient. It is likely that some older patients with nonspecific symptoms and incidental mild subclinical hypothyroidism may be treated with thyroid hormones and could potentially be harmed as a result. This article reviews the current literature pertaining to hypothyroidism with a special emphasis on the older individual and assesses the risk/benefit impact of contemporary management on outcomes in this age group.

Conclusions. Current evidence suggests that threshold for treating mild subclinical hypothyroidism in older people should be high. It is reasonable to aim for a higher TSH target in treated older hypothyroid patients as their thyroid hormone requirements may be lower. In addition, age-appropriate TSH reference ranges should be considered in the diagnostic pathway of identifying individuals at risk of developing hypothyroidism. Appropriately designed and powered randomised controlled trials are required to confirm risk/benefit of treatment of subclinical hypothyroidism in older people. Until the results of such RCTs are available to guide clinical management international guidelines should be followed that advocate a conservative policy in the management of mild subclinical hypothyroidism in older individuals.

Keywords:

hypothyroidism, elderly, ageing, TSH

Leng O., Razvi S. Hypothyroidism in the older population. Thyroid Research. 2019; 12: 2.

https://doi.org/10.1186/s13044-019-0063-3

Сокращения

АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе РКИ - рандомизированные клинические исследования T3 - трийодтиронин T4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

FT4 - свободный тироксин

FT3 - свободный трийодтиронин

ROC - график зависимости чувствительности

от частоты ложноположительных заключений

rT3 - обратный трийодтиронин

Население мира стареет. В Великобритании к 2040 г. почти У7 населения, согласно прогнозам, будет старше 75 лет [1]. Однако рост показателей ожидаемой продолжительности здоровой жизни, измеренный в возрасте 65 и 85 лет, отстает от ожидаемых в чисто число-

вом выражении. Это говорит о том, что реальное улучшение показателей здоровья населения относится к более молодой возрастной группе, в отличие от людей старше 65 лет. И если эту тенденцию не удастся обратить вспять, статистически значимой проблемой для стареющего населения окажется

увеличение распространенности заболеваний, связанных с пожилым возрастом, таких как деменция, сахарный диабет типа 2 и заболевания сердца. Помимо влияния на отдельных людей и их семьи, эти демографические изменения будут иметь важные социально-экономические и политические последствия.

Гормоны щитовидной железы оказывают значительное влияние на все основные органы и системы, и их референс-ные значения важны для оптимального функционирования организма. Нарушение функции щитовидной железы -частое патологическое состояние, встречающееся у 3-21% населения. При этом чаще оно встречается у женщин и пожилых людей [2]. В Великобритании, согласно оценкам экспертов, гипотиреозом, для лечения которого назначают левотироксин, могут страдать более 800 тыс. пожилых (старше 70 лет) [3]. Клиническая картина при нарушениях функции щитовидной железы неспецифична и зачастую вариабельна, поэтому диагноз нарушения функции щитовидной железы главным образом основывается на наличии биохимических отклонений. Вырабатываемый гипофизом тиреотропный гормон (ТТГ) связан сложной обратной связью с гормонами щитовидной железы тироксином (Т4) и трийодтиронином (Т3). Между ТТГ и гормонами щитовидной железы существует механизм отрицательной обратной связи; таким образом, уровни ТТГ являются наиболее чувствительным маркером состояния щитовидной железы у человека [4]. В соответствии с этим клинически выраженный гипотиреоз определяется как сывороточная концентрация ТТГ, превышающая пределы референсных значений, что сопровождается низким уровнем свободного Т4 ^Т4), в то время как диагноз субклинического гипотиреоза ставят при высоких уровнях ТТГ и нормальном уровне FT4. На связь между ТТГ и гормонами щитовидной железы влияет ряд факторов, в том числе возраст, курение и наличие антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) [5]. Недавно полученные данные обсервационных исследований говорят о том, что у пожилых людей сывороточные уровни ТТГ возрастают [6]. Таким образом, небольшое повышение уровня ТТГ у пожилого человека может не означать субклинического нарушения функции щитовидной железы, а быть просто вариантом нормы. Кроме того, на сывороточные уровни ТТГ также влияют генетические факторы, факторы окружающей среды, клинические факторы и особенности лечения, а также тенденции клинической практики [7]. Несмотря на это, взрослых пациентов часто лечат сходным образом, ориентируясь на единый диапазон референсных значений ТТГ (обычно 0,4-4,5 мМЕ/л). В стандартной клинической практике не используются диапазоны референсных значений, разные для разных возрастов. При этом потребности в гормонах щитовидной железы с возрастом меняются, и пожилые пациенты, получающие заместительную терапию, более подвержены побочным эффектам назначения избытка гормонов щитовидной железы, таким как остеопороз и фибрилляция предсердий. Поэтому требуется индивидуальный подход при интерпретации результатов оценки функции щитовидной железы, а также при лечении заболеваний щитовидной железы у пожилых людей. Интерес к функции щитовидной железы у пожилых людей стал расти с осознанием того, что нару-

шения функции щитовидной железы могут быть связаны с инвалидизацией, когнитивными нарушениями, риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также влиять на продолжительность жизни.

В данном обзоре приводятся данные по распространенности гипотиреоза у пожилых людей и кратко очерчивается влияние лечения в этой возрастной группе.

Распространенность гипотиреоза у пожилых людей

Гипотиреоз чаще встречается у пожилых людей. Уик-хемский опрос был первым популяционным исследованием по выявлению нарушений функции щитовидной железы во внебольничных условиях. В этом выдающемся исследовании было выявлено, что уровни ТТГ у женщин старше 45 лет увеличиваются с возрастом, чего не наблюдалось у мужчин [8]. Основным недостатком Уикхемского исследования было то, что уровень ТТГ в нем определяли методом первого поколения, имевшегося в то время, поэтому в нем нельзя было статистически достоверно выявлять уровни ТТГ<1,0 мМЕ/л. В дальнейшем был проведен ряд поперечных исследований в различных географических регионах и в разных возрастных группах. В исследованиях, которые ограничивались анализом данных пожилых людей, выявляемый уровень распространенности клинического гипотиреоза колебался в диапазоне 0,2-5,7%, а субклинического -1,5-12,5% [9-20]. Некоторые из основных исследований распространенности перечислены в таблице. Выраженные различия в результатах разных исследований, вероятно, отражают разнородный характер оцениваемых популяций в отношении пола, количества йода в рационе, возраста, расовой принадлежности и распространенности нарушений щитовидной железы, требовавших лечения. Например, в исследовании, проведенном в Зутермере (Нидерланды), сообщалось о наиболее низкой распространенности суб-клинческого гипотиреоза - всего 1,5%, что, скорее всего, было следствием того, что в данный анализ включали данные только мужчин [19].

Вследствие возрастного сдвига в отношении данных об уровнях ТТГ и его референсных пределов в сторону более высоких концентраций данные о распространенности субклинического гипотиреоза могу быть завышены. Применение единого диапазона референсных значений уровня ТТГ для всех возрастных групп в исследовании NHANES привело к тому, что около 70% пожилых людей со слегка повышенным уровнем ТТГ в сыворотке крови были ошибочно классифицированы в группу диагностированного субклинического гипотиреоза [21]. Однако анализ уровней ТТГ в одной из клиник в Западной Австралии показал, что использование зависящих от возраста диапазонов референсных значений оказывало минимальное влияние на уточнение статуса, связанного с уровнями гормонов щитовидной железы, за исключением очень пожилых людей (85 лет), причем у 2-4,7% диагноз был изменен на «нормальную функцию щитовидной железы» [22]. Диапазоны референсных значений уровня ТТГ подробнее обсуждаются в следующем разделе.

Диапазон референсных значений уровня тиреотропного гормона у пожилых людей

Биохимическое исследование функции щитовидной железы играет основную роль в диагностике ее нарушений, включая гипотиреоз. Исследования включают измерение уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. Методы определения сывороточного уровня ТТГ за последние несколько десятилетий значительно усовершенствовались, и используемые сегодня иммунохимические методы способны выявлять очень низкие уровни изучаемого вещества (<0,1 мМЕ/л). В то же время, диапазон референсных значений гормонов щитовидной железы для конкретной популяции довольно широк, следовательно, меняющийся уровень ТТГ должен быть первой аномалией, выявляемой после того, как в гипофиз поступает сигнал о том, что уровень Т4 изменился по сравнению с генетически заданным для данного конкретного человека [24]. Таким образом, измерение ТТГ в настоящее время является общепризнанным первым исследованием при оценке функции щитовидной железы у подавляющего большинства пациентов с подозрением на ее заболевание [25, 26]. Однако важно помнить, что измерение уровня ТТГ в сыворотке достоверно позволяет выявить нарушения функции щитовидной железы лишь при условии, что пациенты не получают медикаментозной терапии, влия-

ющей на секрецию ТТГ, и не имеют заболеваний гипофиза. Измерение уровня ТТГ в сыворотке крови также считается ключевым тестом на функцию щитовидной железы при диагностике раннего (также называется легким или субклиническим) гипотиреоза или гипертиреоза вследствие линейно-логарифмической зависимости между уровнями ТТГ и Т4: изменение уровня FT4 в сыворотке в два раза ведет к изменению уровня ТТГ в 100 раз [27].

Американская национальная академия клинической биохимии в 2003 г. выпустила рекомендации, в которых заявлено, что «референсные интервалы ТТГ должны устанавливаться с 95% доверительными интервалами (ДИ) логарифмически преобразованных значений, по крайней мере, для 120 досконально обследованных добровольцев с нормальной функцией щитовидной железы, у которых: а) нет измеримого уровня аутоантител к тканям щитовидной железы, АТ-ТПО или антитела к тиреоглобулину (измерение проводится посредством чувствительного метода иммунохимического анализа); Ь) нет нарушений функции щитовидной железы в личном или семейном анамнезе; с) нет видимого или пальпируемого зоба, и с) не принимающих никаких лекарственных препаратов, за исключением эстрогенов» [28]. Кроме того, секреция ТТГ обладает суточным ритмом, с максимумом значений поздно ночью/в ранние утренние часы, поэтому взятие образцов и работа в ночную смену также должны учитываться при определении референсного диапазона значений

Распространенность гипотиреоза (как клинически выраженного, так и субклинического) в популяционных поперечных исследованиях у пожилых людей

Исследование Место про- Размер Исследованная популяция Возраст- Анализ функ- Распростра-

[источник] ведения выборки ной диапазон, лет ции щитовидной железы ненность клинически выраженного и субклинического гипотиреоза, %

Framingham [9] США 2139 Оба пола >60 ТТГ и т4 2,5; 7,9

Rotterdam [10] Нидерланды 10 318 Оба пола >45 ТТГ и ft4 0,8; 9,1

Nagasaki [13] Япония 2550 Выжившие после атомной бомбардировки обоего пола 58,5* ТТГ и ft4 НС; 10,1

Исследование сер- США 3233 Оба пола >65 ТТГ и ft4 1,6; 15,0

дечно-сосудистой

системы [14]

Health ABC [15] США 2730 Оба пола 70-79 ТТГ и ft4 0,8; 12,4

Zoetermeer [19] Нидерланды 403 Только мужчины 73-94 ТТГ, FT4, FT3, rT3 0,2; 1,5

Leiden 85+ [16] Нидерланды 558 Оба пола 85 ТТГ и ft4 7; 5,0

Birmingham [17] Англия 5960 Оба пола >65 ТТГ и ft4 0,4; 2,9

Исследование ста- Бразилия 1373 Оба пола >65 ттг, ft4 5,7; 6,5

рения и здоровья

Сан-Паулу [1]

Newcastle 85+ [18] Англия 643 Оба пола 85 ТТГ F^ F^ rT3 0,9; 12,5

Проспективное ис- Нидерланды 1219 Оба пола >65 ТТГ НС; 5,3

следование старе-

ния [20]

Исследование Италия 951 Оба пола >65 ТТГ FT^ FT3 0,5; 3,0

InChianti [23]

* Приведен средний возраст, поскольку возрастной минимум не указан.

ТТГ [29]. В последние несколько десятилетий способность методов определения уровня ТТГ выявлять более низкие уровни гормона улучшается с каждым новым поколением методов, поэтому в настоящее время нижний референсный предел нормальной функции щитовидной железы установлен как 0,3-0,5 мМЕ/л. Это привело к тому, что диагноз субклинического гипертиреоза ставится теперь с гораздо большей точностью, независимо от изучаемой популяции или используемого метода. В противоположность этому верхний (97,5-й процентиль) референсный предел для взрослых в отсутствие беременности все еще окончательно не согласован [30, 31]. Вследствие этого диагностика субклинического гипотиреоза все еще в значительной степени зависит от выбранного значения верхнего предела нормы для уровня ТТГ. Диапазон референсных значений уровня ТТГ должен также учитывать вариабельность результатов измерений уровня ТТГ у одного человека. В нескольких исследованиях приводятся данные, демонстрирующие значительные вариации данных значений при повторных измерениях уровня ТТГ со временем у одного и того же человека [27]. Как показали исследования у близнецов, у каждого человека есть свой, уникальный для него нормальный уровень гормонов щитовидной железы, который отчасти определяется генетически [24]. Результаты измерения уровня ТТГ у одного человека колеблются в пределах 50% распределения уровней ТТГ по всей популяции, со значительными и клинически значимыми вариациями [32]. Кроме того, известно, что уровни ТТГ, измеряемые на протяжении многих лет, увеличиваются с возрастом. В исследовании сердечно-сосудистого здоровья и исследовании здоровья в Басселтоне отмечали статистически значимое возрастание уровней ТТГ с незначительными изменениями в уровне FT4 или вообще без изменений на протяжении 13 лет [33, 34]. Этот результат, однако, не подтвердился в Роттердамском исследовании, где уровни ТТГ оставались стабильными на протяжении 6,5 лет, а уровни FT4 возрастали [10]. Анализ данных Балтиморского продольного исследования старения показал, что изменения в результатах оценки функции щитовидной железы - частое явление, особенно в старших возрастных группах, и регрессия к среднему значению отчасти является причиной таких результатов. Важно, что изменения в уровнях как ТТГ, так и FT4 на протяжении 7 лет были связаны с ростом уровня смертности [35]. Наиболее робастные данные по определению диапазона референсных значений уровня ТТГ были получены в исследовании национального здоровья и питания США III [US National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) III] [36]. В этом крупном исследовании (n=16 088), спланированном так, чтобы отражать ситуацию в общей популяции жителей США, анализировали медиану, нижний и верхний референсные пределы уровня ТТГ в сыворотке крови у тщательно отобранных лиц с нормальной функцией щитовидной железы, используя принятые в настоящее время иммунохимические методы. В исследовании был сделан вывод, что точно установить верхнюю индивидуальную границу уровня ТТГ на основе популяци-онных данных невозможно, поскольку ТТГ обладает низким индексом индивидуальности (отношение вариабельности показателей у одного человека и между разными людьми).

Общий диапазон референсных значений был установлен как 0,4-4,1 мМЕ/л, однако отмечались статистически значимые различия между разными возрастными и расовыми группами. Например, верхний предел уровня ТТГ составлял 3,5 мМЕ/л в возрасте 20-29 лет, но возрастал до 7,9 мМЕ/л в возрастной группе старше 80 лет. Сходным образом верхний предел уровня ТТГ составлял 4,2 мМЕ/л у представителей европеоидной расы, но 3,4 мМЕ/л у афроамериканцев. Сходные данные, полученные на основании базы лабораторных данных в Шотландии, подтверждают увеличение с возрастом верхнего референсного предела уровня ТТГ в сыворотке крови [37]. Зависящие от возраста диапазоны референсных значений уровня ТТГ приведены на рисунке.

Значения уровня сывороточного ТТГ не имеют нормального распределения (вершина графика распределения смещена вправо). Однако более чем у 95% здоровых людей с нормальной функцией щитовидной железы уровни сывороточного ТТГ варьируют от 0,4 до 2,5 мМЕ/л. Поэтому существует мнение, что уровни ТТГ>2,5 мМЕ/л указывают на имеющееся аутоиммунное заболевание щитовидной железы и вносят вклад в смещение кривой распределения ТТГ [38]. Это мнение дополнительно подкрепляют данные о том, что в данной популяции повышен риск развития в дальнейшем гипотиреоза [39, 40]. Однако в противовес мнению о том, что необходимо снизить установленный верхний предел референсного диапазона уровней ТТГ (4,0-5,0 мМЕ/л), служит тот факт, что снижение верхнего предела может привести к резкому увеличению процента людей с диагнозом субклинического гипотиреоза без какой-либо обоснованной научными данными или доказанной пользы лечения [31]. Данный вопрос осложняется опасениями, что существующие в настоящее время иммунохимические методы определения ТТГ различаются по специфичности в отношении выявления изоформ ТТГ в крови, что может привести к различиям, доходящим до 1,0 мМЕ/л в значениях ТТГ, получаемых при использовании разных методов определения.

В целом, принятый в настоящее время верхний предел диапазона референсных значений уровня ТТГ в сыворотке у пожилых людей не учитывает возрастных изменений, ведет к гипердиагностике гипотиреоза и, как следствие, к вероятному ненужному назначению гормонов щитовидной железы неизвестному количеству людей. Принятие единого диапазона значений ТТГ для всех возрастных групп и влияние этого на здоровье отдельного человека не изучалось в проспективных исследованиях. Выявлено, что ненужное лечение приводит к возрастанию нагрузки на здравоохранение и экономику. Кроме того, слегка повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови у пожилых людей может быть вариантом нормы и не связан с ухудшением клинических исходов [18, 33]. Такое влияние на постановку диагноза субклинического гипотиреоза у пожилых людей, а также уровня ТТГ в сыворотке крови следует учитывать при лечении гипотиреоза в рассматриваемой возрастной группе [41]. Поэтому было выдвинуто предложение использовать вместо единого референсного интервала референсные пределы, учитывающие возраст [42]. Однако необходимы дальнейшие исследования, прежде чем установленные

в зависимости от возраста диапазоны референсных значений уровня ТТГ станут частью стандартной клинической практики.

Последствия клинически выраженного и субклинического гипотиреоза у пожилых людей

Симптоматика

Клиническая картина явного гипотиреоза у пожилых людей разнообразна, неспецифична и часто стерта. Классические симптомы гипотиреоза у пожилых людей проявятся с меньшей вероятностью, а если присутствуют, эти симптомы скорее будут ошибочно связывать с сопутствующими заболеваниями либо считать проявлением процесса старения [43]. Пожилые люди с гипотиреозом реже сообщают о симптомах по сравнению с более молодыми пациентами [44, 45]. В проспективном исследовании, где сравнивали частоту сообщения о симптоматике, было показано, что пациенты с гипотиреозом в возрасте >70 лет значительно реже сообщают об увеличении массы тела, мышечных судорогах или непереносимости холода, чем пациенты в возрасте <50 лет [45].

В исследовании, где сравнивали пациентов с клинически выраженным аутоиммунным гипотиреозом и аналогичную контрольную группу с нормальной функцией щитовидной

железы, было выявлено, что более молодые пациенты с гипотиреозом с большей вероятностью сообщают о всех 13 оценивавшихся симптомах гипотиреоза, чем в группе сравнения с нормальной функцией щитовидной железы, в то время как у пожилых пациентов только 3 из 13 симптомов (утомляемость, одышка и свистящее дыхание) упоминались чаще в группе с гипотиреозом, чем в группе контроля. В исследовании использовали ROC-анализы (анализ графика зависимости чувствительности от частоты ложноположительных заключений), чтобы оценить, до какой степени шкала оценки симптоматики может использоваться для прогнозирования гипотиреоза. И, хотя было выявлено, что данный показатель очень хорошо прогнозирует наличие гипотиреоза у более молодых мужчин (площадь под ROC-кривой 91%; 95% ДИ 82-99,8%), он оказался плохим прогностическим фактором в отношении пожилых женщин (площадь под ROC-кривой 64%; 95% ДИ 54-75%) [44]. Неспецифичная, стертая картина гипотиреоза у пожилых людей также подтверждается исследованиями, посвященными скринингу на гипотиреоз у пожилых, в которых было показано, что лишь у небольшой части пациентов с биохимически подтвержденным развернутым гипотиреозом выявлялись симптомы, указывающие на наличие заболевания [46, 47].

В то время как очевиден тот факт, что у большинства пожилых людей клиническая картина гипотиреоза более

7

5,94

5,49

4,96

"£1

4,59

4,15

3,98

4,15

4,36

<М,7

1,58

1,65 ° 1,72 о1,77

1,82 < 1,81 1

6

5

4

3

2

1

+

4-

+

18-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80

Возрастные группы по годам

81-90

>90

Распределение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в зависимости от возраста. Нижний и верхний пределы диапазона референсных значений уровня ТТГ рассчитаны исходя из 2,5-го и 97,5-го процентилей соответственно, кружок обозначает медиану (по материалам [37])

0

стерта и менее специфична, чем у более молодых, в данной популяции пациентов также повышен риск диагностирования такого наиболее тяжелого проявления гипотиреоза, как гипотиреоидная кома [48]. Это состояние, которое проявляется полиорганной недостаточностью с такими симптомами, как нарушение сознания, гипотермия, артериальная гипотензия, брадикардия, гипонатриемия, гипогликемия и гиповентиляция, связано с крайне высокой частотой осложнений и летальными исходами. Однако гипеотиреоид-ная кома - довольно редкое проявление гипотиреоза: анализ японской национальной базы данных по пациентам стационаров дал показатель ежегодной частоты этого состояния, равный 1,08 на 1 млн населения [48]. У пожилых пациентов с субклиническим гипотиреозом симптомы большей частью отсутствуют или незначительны. В группе субклинического гипотиреоза в целом у большинства больных симптоматика отсутствует или есть жалобы только на неспецифические симптомы [49, 50].

Таким образом, симптоматика гипотиреоза у пожилых людей довольно скудная и неспецифическая. Это ведет к частому назначению исследований функции щитовидной железы. Однако вследствие того что во всех возрастных группах используется общий диапазон референсных значений уровня ТТГ, у значительного числа людей выявляют легкий субклинический гипотиреоз. Медиана уровня ТТГ, при которой назначают терапию гормонами щитовидной железы, в последнее время снижается, хотя данных в пользу такой тактики мало [51].

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердечно-сосудистая система является одной из основных мишеней воздействия гормонов щитовидной железы, она чувствительна к небольшим изменениям их концентраций [52]. В ряде обсервационных исследований было высказано предположение о том, что даже небольшое снижение уровня гормонов щитовидной железы связано с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии [53].

В метаанализах обсервационных исследований было показано, что субклинический гипотиреоз связан с повышенным риском ишемической болезни сердца только у более молодых, но не у пожилых людей [54, 55]. Однако метаана-лиз данных отдельных пациентов (более 55 тыс. участников, в сумме более 500 тыс. человеко-лет наблюдения) показал, что возраст не оказывает влияния на связь между субклиническим гипотиреозом и клиническими событиями, обусловленными ишемической болезнью сердца, или уровнем смертности [15].

Гормоны щитовидной железы оказывают инотропное действие на миокард [56]. Соответственно в ряде исследований была показана положительная связь между гипотиреозом и сердечной недостаточностью [15]. Мета-анализ данных отдельных участников (25 390 человек) выявил как низкие, так и высокие уровни ТТГ в сыворотке крови [57]. Стратификационный анализ выявил тенденцию к более низкому риску сердечной недостаточности у пожилых людей с субклиническим гипотиреозом, хотя данные и не достигали уровня статистической значимости.

Связь между гипотиреозом и инсультом до конца не ясна. В метаанализе данных отдельных участников, проведенном на основе почти 0,5 млн человеко-лет последующего врачебного наблюдения, не было суммарного эффекта влияния субклинического гипотиреоза на частоту инсульта, хотя статистически значимо повышенный риск отмечался у участников моложе 65 лет и у людей с более высоким уровнем сывороточного ТТГ [58].

В продольном анализе данных участников Роттердамского исследования риск внезапной сердечной смерти был выше при более высоких уровнях FT4, даже в пределах референсного диапазона [10]. В анализе со стратификацией по возрасту риск внезапной сердечной смерти был значительно повышен у пожилых людей (>65 лет) с более

высокими уровнями FT4 или более низкими концентрациями ТТГ. 4

В исследовании сердечно-сосудистого здоровья у пожилых людей (>65 лет) с субклиническим или клинически выраженным гипотиреозом не отмечалось наличия факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как более высокий индекс массы тела, повышенный уровень холестерина ЛПНП и частоты артериальной гипертензии или сахарного диабета [14].

Когнитивная функция

Связь между клинически выраженным гипотиреозом и когнитивными нарушениями, депрессией и другими психиатрическими симптомами изучается давно. Был введен термин «микседематозное безумие», описывающий сочетание спутанности сознания, потери ориентации и психоза, которое периодически наблюдалось при тяжелом гипотиреозе [59]. Эти ранние наблюдения позднее были дополнены физиологическими исследованиями, в которых были обнаружены изменения на электроэнцефалограмме, в мозговом кровотоке и зрительных вызванных потенциалах у пациентов с гипотиреозом [60, 61]. Было показано, что гипотиреоз у пожилых людей без деменции связан с нарушениями в целом ряде нейропсихологических тестов на обучаемость, беглость речи, способность к визуально-пространственной ориентации и психический статус [62, 63].

Классическое описание гипотиреоза - «обратимая деменция»; однако данных в пользу того, что нейрокогни-тивные нарушения после лечения гипотиреоза полностью проходят, недостаточно [64]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить потенциальную роль нарушений функции щитовидной железы в процессе развития деменции, поскольку многие исследования на сегодняшний день не сумели в достаточной степени учесть то, что у пожилых часто встречается не только гипотиреоз, но и другие заболевания, необходимость приема многочисленных лекарственных средств и иные причины деменции. И учесть возможное взаимодействие всех этих факторов довольно сложно [65].

При субклиническом гипотиреозе в ряде исследований была показана связь с ухудшением когнитивной функции у более молодых людей [66-68], однако что касается пожилых людей, результаты довольно противоречивы. В одном исследовании у людей со средним возрастом 74 года

было показано, что при субклиническом гипотиреозе хуже показатели запоминания слов и когнитивной функции, однако на кратковременную память и скорость обработки информации гипотиреоз влияния не оказывал [69]. В опросе PAQUID людей в возрасте 65 лет или старше было показано, что более высокие уровни ТТГ статистически значимо связаны с наличием симптомов депрессии, но не с наличием нарушений когнитивной функции [70]. Есть и другие исследования, результаты которых не говорят о какой-либо связи между субклиническим гипотиреозом и когнитивными нарушениями [20, 62, 71, 72]. В исследовании 1пСН^Т1 была выявлена статистически значимая связь между субклиническим гипертиреозом и когнитивными нарушениями, что оценивалось по краткой шкале оценки психического статуса, однако подобная связь в случае субклинического гипотиреоза отсутствовала [12]. Проспективное обсервационное исследование, включавшее в анализ данные людей в возрасте 85+ лет в Лейденском исследовании, в ходе которого велось клиническое наблюдение в общей сложности за 599 пациентами в возрасте от 85 до 89 лет, со средним периодом наблюдения, составлявшем 3,7 года, не выявило статистически значимой связи между нарушениями функции щитовидной железы и депрессией или когнитивными нарушениями. Данное исследование было крупным и обладало достаточной статистической мощностью. Его авторы сообщают о том, что в рассматриваемой группе очень пожилых людей депрессия, деменция и нарушения функции щитовидной железы встречаются относительно часто, однако связь между ними, по-видимому, чисто случайная, а не причинно-следственная [16]. В противоположность этому в выборке более молодых людей (49-71 год), в основном с нормальной функцией щитовидной железы, более высокие уровни ТТГ были связаны с более низкими результатами тестов по оценке памяти [19]. Среди многих вопросов, на которые пока не дан ответ, есть и такой: меняется ли характер связи между функцией щитовидной железы и когнитивными показателями по мере старения.

Исследования, посвященные вопросу, улучшается ли когнитивная функция на фоне терапии левотироксином при субклиническом гипотиреозе, дали противоречивые результаты. В 2 небольших рандомизированных контролируемых исследованиях, включавших 19 и 37 пациентов соответственно, сообщалось об улучшениях когнитивной функции на фоне заместительной терапии гормонами щитовидной железы при субклиническом гипотиреозе [73, 74]. Однако в 2 более крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, включая Бирмингемское исследование функции щитовидной железы у пожилых, в которое были включены 94 пациента старше 65 лет, не выявлено улучшений в ходе проведения терапии [49, 75].

Подвижность и старческая астения

Повышенные уровни ТТГ и субклинический гипотиреоз связаны с рядом улучшений в показателях состояния здоровья у пожилых людей, в том числе показателей, связанных со снижением подвижности и старческой астенией. Среди очень пожилых людей, согласно данным Ньюкасл-

ского исследования, у людей старше 85 лет более низкие уровни ТТГ коррелируют с возрастанием бремени заболеваемости и инвалидизации, не связанными с щитовидной железой [18]. Более того, данные из исследования здоровья ABC говорят о возможных преимуществах для здоровья у пожилых пациентов с уровнями ТТГ, лежащими в интервале значений субклинического гипотиреоза, поскольку в этой группе пожилых людей (средний возраст - 75 лет) те, у кого уровень ТТГ составлял 4,5-6,99 мМЕ/л, демонстрировали более быструю походку и лучшие показатели кардиореспираторной выносливости, чем те, у кого уровень ТТГ был ниже [76]. В Лейденском исследовании людей старше 85 лет не выявлено связи между уровнями ТТГ или FT4 в сыворотке и снижением способности к элементарным действиям по самообслуживанию у людей старше 85 лет [16]. В исследовании в Зотермеере, продольном популя-ционном исследовании самостоятельно обслуживающих себя пожилых мужчин, наблюдающихся амбулаторно и преимущественно с нормальной функцией щитовидной железы, более низкие уровни T4 и T3 были связаны с улучшением функционального статуса [19]. Показатели оценки качества жизни у пожилых не отличались между группами с нормальной функцией щитовидной железы и субклиническим гипотиреозом [49].

Данных по влиянию субклинического гипотиреоза на состояние костей сравнительно мало. В японском исследовании, где использовалась количественная ультразвуковая денситометрия костей стопы, сообщалось: хотя субклинический гипертиреоз, по-видимому, не влияет на метаболизм костной ткани, отмечалось влияние на структуру кости [77]. В исследовании MrOS не найдено связи между уровнем ТТГ и потерей костной массы, которую оценивали посредством непрерывной двухэнергетической рентгеновской асборбци-ометрии тазобедренного сустава, а также возрастания риска переломов при субклиническом или клиническом гипотиреозе [78]. В проспективном обсервационном исследовании в США, в ходе которого велось наблюдение за группой из 3567 человек старше 65 лет с медианой наблюдения, равной 13 годам, выявлено, что субклинический гипотиреоз был статистически значимо связан с повышенным риском перелома шейки бедра у мужчин, с отношением рисков, равным 2,31 (95% ДИ 1,25-4,27), однако у женщин такой зависимости не наблюдалось [79]. В целом в литературе мало данных, которые позволяли бы четко связать между собой клинически выраженный гипотиреоз и снижение подвижности или повышенную старческую астению Что же касается субклинического гипотиреоза, опубликованы некоторые данные, указывающие на улучшения в рассматриваемой области, по сравнению с теми, у кого функция щитовидной железы в норме. Однако эти данные противоречивы.

Долголетие

С быстрым возрастанием доли пожилых людей по всему миру факторы, связанные со здоровым старением, стали объектом интенсивных исследований. Ряд теорий связывает старение с энергетическим метаболизмом. Одна такая теория описывает механизм, который связывает продолжительность жизни организма с его размерами вследствие вариа-

ций в величине основного обмена в покое. Другая теория предполагает, что возрастание уровня свободных радикалов, образующихся при окислительном метаболизме, ведет к отрицательным эффектам старения [80]. Гормоны щитовидной железы посредством своего влияния на метаболизм и окислительный стресс играют важнейшую роль в процессе старения и долголетии. Экспериментальные данные убедительно демонстрируют корреляцию между уровнем гормонов щитовидной железы и продолжительностью жизни. Модели долголетия у животных, как естественных долгожителей, так и генетически модифицированных, демонстрируют низкие уровни гормонов щитовидной железы [81, 82]. Возрастное легкое снижение функции щитовидной железы, по-видимому, ведет к увеличению продолжительности жизни. Многочисленные популяционные исследования продемонстрировали либо увеличение продолжительности жизни [16, 19, 83-85], либо отсутствие отрицательного влияния сниженной функции щитовидной железы [18].

Поскольку гормоны щитовидной железы прямо влияют на скорость метаболизма и, таким образом, могут играть ключевую роль во влиянии на долголетие, возможно, заместительную терапию гормонами щитовидной железы у пожилых людей с гипотиреозом нужно подбирать иначе, чем у более молодых пациентов. Однако целевые уровни ТТГ и гормонов щитовидной железы одинаковы во всех возрастных группах, и возрастные интервалы не применяются. И это несмотря на то что на самую старшую возрастную группу приходится наиболее высокая доля всех пациентов с гипотиреозом [3]. Кроме того, весьма распространено избыточное назначение гормонов щитовидной железы пожилым женщинам, а это фактор риска фибрилляции предсердий и остеопороза [86]. В Великобритании в областях с более высоким уровнем назначения левотироксина наблюдается более высокая частота фибрилляции предсердий [87]. В настоящее время нет итогового исследования терапии левотироксином у пожилых людей с гипотиреозом, где сравнивали бы различные целевые показатели ТТГ. В исследовании, посвященном изменениям дозы гормона щитовидной железы у пожилых пациентов с гипотиреозом для достижения более высокого уровня ТТГ в сыворотке крови, был сделан вывод, что подобное итоговое исследование полноценно конкурентоспособно [41].

Лечение гипотиреоза у пожилык людей

Несмотря на высокую распространенность гипотиреоза, лишь в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), в которых изучались результаты заместительной терапии левотироксином. 3 небольших РКИ у людей среднего возраста с субклиническим гипотиреозом продемонстрировали улучшения в когнитивной функции при заместительной терапии левотироксином [73, 74, 88]. 2 более крупных РКИ с более длительным периодом последующего клинического наблюдения не выявили никакого преимущества в отношении когнитивной функции при заместительной терапии левотироксином. При этом второе исследование было основано именно на данных пожилых людей в возрасте 65 лет или старше [49, 75].

Доза левотироксина, приводящая к нормализации уровня ТТГ в сыворотке крови у пожилых пациентов, ниже вследствие изменений в метаболизме тироксина при возрастном снижении безжировой массы тела [89]. На метаболизм гормонов щитовидной железы могут влиять также другие факторы: как снижение всасывания веществ, сопутствующая медикаментозная терапия и различные заболевания. Пожилые люди более восприимчивы к неблагоприятным эффектам избытка гормонов щитовидной железы, таким как фибрилляция предсердий [90] и патологические переломы вследствие остеопороза [91, 92]. Поэтому в данной группе пациентов необходима тщательная регулярная коррекция дозы левотироксина, чтобы избежать ятрогенного гипертиреоза. В наиболее крупном на сегодня исследовании 12 мес терапии левотирокси-ном при субклиническом гипотиреозе у пожилых людей сделан вывод о том, что лечение не влияло на качество жизни или симптоматику [93]. Данное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 737 пациентов старше 65 лет с субклиническим гипотиреозом не выявило статистически значимого улучшения по 100-балльной шкале ThyPRO (Thyroid-Related Quality of Life Patient-Reported Outcome, Связанные с щитовидной железой показатели качества жизни по оценке пациентов) при терапии низкими дозами левотироксина [93]. Следовательно, в дополнение к более низкой требуемой вследствие особенностей метаболизма тироксина дозе, на основании имеющихся данных целесообразно поднять целевой уровень ТТГ в сыворотке до 6 или 7 мМЕ/л у людей старше 70-80 лет, особенно при наличии у них риска аритмий или патологических переломов, обусловленных остеопорозом.

Заключение

Гормоны щитовидной железы играют важнейшую роль в функционировании почти всех тканей организма на всех этапах его развития. Функция щитовидной железы меняется с возрастом, и эти изменения сильнее выражены в начале и в конце жизни. Имеющиеся на сегодняшний день данные говорят о том, что небольшое снижение функции щитовидной железы у пожилых людей, о чем свидетельствуют незначительное повышение уровня ТТГ в сыворотке крови и уровень FT4, близкий к нижней границе нормы, может не сопровождаться неблагоприятными исходами и на самом деле полезно для организма. В то же время повышенная функция щитовидной железы, о которой свидетельствуют низкие уровни ТТГ, требует пристального наблюдения; лечение показано, если есть признаки поражения органов-мишеней (остеопороз или фибрилляция предсердий) или если уровень сывороточного ТТГ сильно снижен. Несмотря на значительные продвижения в наших представлениях о функции щитовидной железы и экологии (главным образом вследствие совершенствования методов анализа и эпидемиологических исследований высокого качества), некоторые вопросы остаются нерешенными. В настоящее время неясно, какие именно механизмы лежат в основе изменений в функции щитовидной железы, отмечаемых у пожилых

людей. Кроме того, неясно, чем являются ли эти изменения: частью здорового старения или они указывают на имеющееся заболевание.

Требуются дальнейшие исследования, чтобы понять, почему у пожилых людей меняется функция щитовидной железы и полезно ли изменение уровня гормонов щитовидной железы для здорового старения и долголетия. Небольшой дефицит гормонов щитовидной железы (или субклинический гипотиреоз) чаще встречается у пожилых людей. Однако если нормальна и, тем более, желательна для пожилого человека немного сниженная функция щитовидной железы, то принятые сегодня универсальные интервалы референсных значений гормонов щитовидной железы для взрослых людей всех возрастов должны быть пересмотрены.

Возрастные интервалы референсных значений могут быть необходимы для диагностики заболеваний щитовидной железы, с особым акцентом на их субклинические формы, а также для выбора целевых уровней ТТГ в сыворотке для пациентов, получающих заместительную терапию гормонами щитовидной железы. И, возможно, в будущем регулирование функции щитовидной железы будет стандартной практикой для достижения здоровья и долголетия.

Финансирование. Исследование не финансировалось никакими источниками.

Вклад авторов публикации. Авторы в равной степени внесли вклад в написание данной статьи.

Конфликт интересов. Отсутствует.

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Разви Салман (Razvi Salman) - сотрудник отделения эндокринологии больницы королевы Елизаветы Общественного фонда Национальной системы здравоохранения Института медицинской генетики Университета Ньюкасла, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания

E-mail: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Future of an Ageing Population. URL: https://www.ageing.ox.ac.uk/ files/Future_of_Ageing_Report.pdf (date of access December 10, 2018)

2. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000; 160: 526. URL: https://doi.org/10.1001/archinte.160.4.526

3. Ingoe L., Phipps N., Armstrong G., Rajagopal A., et al. Prevalence of treated hypothyroidism in the community: analysis from general practices in north-East England with implications for the United Kingdom. Clin Endocrinol. 2017; 87: 860-4. URL: https://doi.org/ 10.1111/cen.13440

4. Hadlow N.C., Rothacker K.M., Wardrop R., Brown S.J., et al. The relationship between TSH and free T 4 in a large population is complex and nonlinear and differs by age and sex. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 2936-43. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2012-4223

5. Brown S.J., Bremner A.P., Hadlow N.C., Feddema P., et al. The log TSH-free T4 relationship in a community-based cohort is nonlinear and is influenced by age, smoking and thyroid peroxidase antibody status. Clin Endocrinol. 2016; 85: 789-96. URL: https://doi.org/10.1111/cen. 13107

6. Aggarwal N., Razvi S. Thyroid and aging or the aging thyroid? An evi-dencebased analysis of the literature. J Thyroid Res. 2013; 2013: 481287. URL: https://doi.org/10.1155/2013/481287

7. Jonklaas J., Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction - time to treat patients and not numbers. Lancet Diabetes En-docrinol. 2019. (in press)

8. Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R., Appleton D., et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol. 1977; 7: 481-93. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/598014. (date of access December 2, 2018)

9. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M., McNamara P., et al. The aging thyroid. Arch Intern Med. 1985; 145: 1386. URL: https://doi. org/10.1001/archinte.1985.00360080056006

10. Chaker L., van den Berg M.E., Niemeijer M.N., Franco O.H., et al. Thyroid function and sudden cardiac death. Circulation. 2016; 134: 71322. URL: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.115.020789

11. Bensenor I.M., Goulart A.C., Lotufo P.A., Menezes P.R., et al. Prevalence of thyroid disorders among older people: results from the Sao Paulo Ageing & Health Study. Cad Saude Publica 2011; 27: 155-61. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21340114. (date of access December 2, 2018)

12. Ceresini G., Lauretani F., Maggio M., Ceda G.P., et al. Thyroid function abnormalities and cognitive impairment in elderly people: results

of the Invecchiare in chianti study. J Am Geriatr Soc. 2009; 57: 89-93. URL: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2008.02080.x

13. Imaizumi M., Akahoshi M., Ichimaru S., Nakashima E., et al. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothy-roidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 3365-70. URL: https://doi. org/10.1210/jc.2003-031089

14. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M., Danese M.D., et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006; 295: 1033. URL: https://doi.org/10.1001/jama.295.9.1033

15. Rodondi N., Newman A.B., Vittinghoff E., de Rekeneire N., et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern Med. 2005; 165: 2460. URL: https:// doi.org/10.1001/archinte.165.21.2460

16. Gussekloo J., van E.E., de C.A.J.M., Meinders A.E., et al. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004; 292: 2591. URL: https://doi.org/10.1001/jama.292.21.2591

17. Wilson S., Parle J.V., Roberts L.M., Roalfe A.K., et al. Prevalence of subclinical thyroid dysfunction and its relation to socioeconomic deprivation in the elderly: a community-based crosssectional survey. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4809-16. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1557

18. Pearce S.H.S., Razvi S., Yadegarfar M.E., Martin-Ruiz C., et al. Serum thyroid function, mortality and disability in advanced old age: the Newcastle 85+ study. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 4385-94. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1935

19. van den Beld A.W., Visser T.J., Feelders R.A., Grobbee D.E., et al. Thyroid hormone concentrations, disease, physical function, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6403-9. URL: https:// doi.org/10.1210/jc.2005-0872

20. De Jongh R.T., Lips P., Van Schoor N.M., Deeg D.J.H., et al. Endogenous subclinical thyroid disorders, physical and cognitivefunction, depression, and mortality in older individuals. Eur J Endocrinol. 2011; 165: 545-54. URL: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0430

21. Surks M.I., Hollowell J.G. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the U.S. population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4575-82. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2007-1499

22. Kahapola-Arachchige K.M., Hadlow N., Wardrop R., Lim E.M., et al. Agespecific TSH reference ranges have minimal impact on the diagnosis of thyroid dysfunction. Clin Endocrinol. 2012; 77: 773-9. URL: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04463.x

23. Ceresini G., Ceda G.P., Lauretani F., Maggio M., et al. Thyroid status and 6-year mortality in elderly people living in a mildly iodine-deficient area: the aging in the chianti area study. J Am Geriatr Soc. 2013; 61: 868-74. URL: https://doi.org/10.1111/jgs.12267

24. Hansen P.S., Brix T.H., Sorensen T.I.A., Kyvik K.O., et al. Major genetic influence on the regulation of the pituitary-thyroid axis: a study of healthy Danish twins. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1181-7. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2003-031641

25. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H., Hennessey J.V., et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid. 2012; 22: 1200-35. URL: https://doi.org/10.1089/ thy.2012.0205

26. Okosieme O., Gilbert J., Abraham P., Boelaert K., et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British thyroid association executive committee. Clin Endocrinol. 2016; 84: 799-808. URL: https://doi.org/10.1111/cen.12824

27. Andersen S., Bruun N.H., Pedersen K.M., Laurberg P. Biologic variation is important for interpretation of thyroid function tests. Thyroid. 2003; 13: 1069-78. URL: https://doi.org/10.1089/105072503770867237

28. Baloch Z., Carayon P., Conte-Devolx B., Demers L.M., et al. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003; 13: 3-3. URL: https://doi.org/10.1089/105072503321086962

29. Jensen E., Petersen P.H., Blaabjerg O., Hansen P.S., et al. Establishment of a serum thyroid stimulating hormone (TSH) reference interval in healthy adults. The importance of environmental factors, including thyroid antibodies. Clin Chem Lab Med. 2004; 42: 824-32. URL: https:// doi.org/10.1515/CCLM.2004.136

30. Dickey R.A., Wartofsky L., Feld S. Optimal thyrotropin level: Normal ranges and reference intervals are not equivalent. Thyroid. 2005; 15: 1035-9. URL: https:// doi.org/10.1089/thy.2005.15.1035

31. Surks M.I., Goswami G., Daniels G.H. The thyrotropin reference range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5489-96. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0170

32. Andersen S., Pedersen K.M., Bruun N.H., Laurberg P. Narrow individual variations in serum T 4 and T 3 in Normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1068-72. URL: https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165

33. Waring A.C., Harrison S., Samuels M.H., Ensrud K.E., et al. Thyroid function and mortality in older men: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 862-70. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2684

34. Bremner A.P., Feddema P., Leedman P.J., Brown S.J., et al. Age-related changes in thyroid function: a longitudinal study of a community-based cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1554-62. URL: https:// doi.org/10.1210/jc.2011-3020

35. Mammen J.S., McGready J., Ladenson P.W., Simonsick E.M. Unstable thyroid function in older adults is caused by alterations in both thyroid and pituitary physiology and is associated with increased mortality. Thyroid. 2017; 27: 1370-7. URL: https://doi.org/10.1089/thy.2017. 0211

36. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., Hannon W.H., et al. Serum TSH, T 4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and nutrition examination survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 489-99. URL: https://doi. org/10.1210/jcem.87.2.8182

37. Vadiveloo T., Donnan P.T., Murphy M.J., Leese G.P. Age- and gender-specific TSH reference intervals in people with no obvious thyroid disease in Tayside, Scotland: the thyroid epidemiology, audit, and research study (TEARS). J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1147-53. URL: https:// doi.org/10.1210/jc.2012-3191

38. Wartofsky L., Dickey R.A. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5483-8. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0455

39. Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G., French J.M., Appleton D., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol. 1995; 43: 55-68. URL: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1995.tb01894.x

40. Walsh J.P., Bremner A.P., Feddema P., Leedman P.J., et al. Thy-rotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year, longitudinal study of a community-based cohort using current im-munoassay techniques. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1095-104. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1977

41. Razvi S., Ingoe L., Ryan V., Pearce S.H.S., et al. Study of optimal replacement of thyroxine in the elderly (SORTED) - results from the fea-

sibility randomised controlled trial. Thyroid Res. 2016; 9: 5. URL: https:// doi.org/10.1186/s13044-016-0034-x

42. Boucai L., Hollowell J.G., Surks M.I. An approach for development of age-, gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits. Thyroid. 2011; 21: 5-11. URL: https://doi.org/10.1089/thy.2010.0092

43. Bensenor I., Lotufo P., Diaz-Olmos P.A. Hypothyroidism in the elderly: diagnosis and management. Clin Interv Aging. 2012; 7: 97. URL: https://doi.org/10.2147/CIA.S23966

44. Carle A., Pedersen I.B., Knudsen N., Perrild H., et al. Hypothyroid symptoms fail to predict thyroid insufficiency in old people: a population-based case-control study. Am J Med. 2016; 129: 1082-92. URL: https:// doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.06.013

45. Doucet J., Trivalle C., Chassagne P., Perol M.-B., et al. Does age play a role in clinical presentation of hypothyroidism? J Am Geriatr Soc. 1994; 42: 984-6. URL: https://doi.org/10.1111/ j.1532-5415.1994.tb06592.x

46. Bahemuka M., Hodkinson H.M. Screening for hypothyroidism in elderly inpatients. Br Med J. 1975; 2: 601-3. URL: https://doi.org/10.1136/ bmj.2.5971.601

47. Lloyd W.H., Goldberg I.J. Incidence of hypothyroidism in the elderly. Br Med J. 1961; 2: 1256-9.

48. Ono Y., Ono S., Yasunaga H., Matsui H., et al. Clinical characteristics and outcomes of myxedema coma: analysis of a national inpatient database in Japan. J Epidemiol. 2017; 27: 117-22. URL: https:// doi.org/10.1016/j.je.2016.04.002

49. Jorde R., Waterloo K., Storhaug H., Nyrnes A., et al. Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 145-53. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1775

50. Javed Z., Sathyapalan T. Levothyroxine treatment of mild subclinical hypothyroidism: a review of potential risks and benefits. Ther Adv Endocrinol Metab. 2016; 7: 12-23. URL: https://doi.org/10.1177/ 2042018815616543

51. Taylor P.N., Iqbal A., Minassian C., Sayers A., et al. Falling threshold for treatment of borderline elevated thyrotropin levels-balancing benefits and risks. JAMA Intern Med. 2014; 174: 32. URL: https://doi.org/10.1001/ jamainternmed.2013.11312

52. Razvi S., Jabbar A., Pingitore A., Danzi S., et al. Thyroid hormones and cardiovascular function and diseases. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 1781-96. URL: https://doi.org/10.1016/jjacc.2018.02.045

53. Biondi B., Cooper D.S. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008; 29: 76-131. URL: https://doi.org/ 10.1210/er.2006-0043

54. Ochs N., Auer R., Bauer D.C., Nanchen D., et al. Metaanalysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med. 2008; 148: 832-45. URL: https:// doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00225

55. Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M., Weaver J.U., et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 2998-3007. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2008-0167

56. Jabbar A., Pingitore A., Pearce S.H.S., Zaman A., et al. Thyroid hormones and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2016; 14: 39-55. URL: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2016.174

57. Gencer B., Collet T.-H., Virgini V., Bauer D.C., et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events. Circulation. 2012; 126: 1040-9. URL: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.096024

58. Chaker L., Baumgartner C., den Elzen W.P.J., Ikram M.A., et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of stroke events and fatal stroke: an individual participant data analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 2181-91. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2015-1438

59. Asher R. Myxoedematous madness. Br Med J. 1949; 2: 555-62.

60. Lansing R.W., Trunnell J.B. Electroencephalographic changes accompanying thyroid deficiency in Man1. J Clin Endocrinol Metab. 1963; 23: 470-80. URL: https://doi.org/10.1210/jcem-23-5-470

61. Ladenson P.W., Stakes J.W., Ridgway E.C. Reversible alteration of the visual evoked potential in hypothyroidism. Am J Med. 1984; 77: 1010-4. URL: https://doi.org/10.1016/0002-9343(84)90180-3

62. Osterweil D., Syndulko K., Cohen S.N., Pettier-Jennings P.D., et al. Cognitive function in non-demented older adults with hypothyroidism. J Am Geriatr Soc. 1992; 40: 325-35. URL: https://doi.org/10.1111/ j.1532-5415.1992.tb02130.x

63. Mennemeier M., Garner R.D., Heilman K.M. Memory, mood and measurement in hypothyroidism. J Clin Exp Neuropsychol. 1993; 15: 82231. URL: https://doi.org/10.1080/01688639308402598

64. Clarnette R.M., Patterson C.J. Hypothyroidism: does treatment cure dementia? J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994; 7: 23-7. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8192826 (date of access December 6, 2018)

65. Dugbartey A.T. Neurocognitive aspects of hypothyroidism. Arch Intern Med. 1998; 158: 1413-8. URL: https://doi.org/10.1001/ archinte.158.13.1413

66. Monzani F., Guerra P., Caracciol N., Pruneti C.A., et al. Subclinical hypothyroidism: neurobehavioral features and beneficial effect of l-thyroxine treatment. Clin Investig. 1993; 71: 367-71. URL: https:// doi.org/10.1007/BF00186625

67. Baldini I.M., Vita A., Mauri M.C., Amodei V., et al. Psychopatho-logical and cognitive features in subclinical hypothyroidism. Prog Neu-ropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997; 21: 925-35. URL: https:// doi.org/10.1016/S0278-5846(97)00089-4

68. del Ser Quijano T., Delgado C., Martinez Espinosa S., Vázquez C. [Cognitive deficiency in mild hypothyroidism]. Neurologia (Barcelona, Spain). 2000; 15: 193-8.

69. Cook S.E., Nebes R.D., Halligan E.M., Burmeister L.A., et al. Memory impairment in elderly individuals with a mildly elevated serum TSH: the role of processing resources, depression and cerebrovascular disease. Aging Neuropsychol Cogn. 2002; 9: 175-83. URL: https:// doi.org/10.1076/anec.9.3.175.9610

70. Manciet G., Dartigues J.F., Decamps A., Gateau P.B., et al. The PA-QUID survey and correlates of subclinical hypothyroidism in elderly community residents in the south west of France. Age Ageing. 1995; 24: 235-41. URL: https://doi.org/10.1093/ ageing/24.3.235

71. Luboshitzky R., Oberman A.S., Kaufman N., Reichman N., et al. Prevalence of cognitive dysfunction and hypothyroidism in an elderly community population. Isr J Med Sci. 1996; 32: 60-5.

72. Park Y.J., Lee E.J., Lee Y.J., Choi S.H., et al. Subclinical hypothyroidism (SCH) is not associated with metabolic derangement, cognitive impairment, depression or poor quality of life (QoL) in elderly subjects. Arch Gerontol Geriatr. 2010; 50: e68-73. URL: https://doi.org/10.1016/ J.ARCHGER.2009.05.015

73. Jaeschke R., Guyatt G., Gerstein H., Patterson C., et al. Does treatment withl-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J Gen Intern Med. 1996; 11: 744-9. URL: https://doi.org/10.1007/BF02598988

74. Nystrom E., Caidahl K., Fager G., Wikkelso C., et al. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with «subclinical» hypothyrodism. Clin Endocrinol. 1988; 29: 63-76. URL: https:// doi.org/10.1111/j.1365-2265.1988.tb00250.x

75. Parle J., Roberts L., Wilson S., Pattison H., et al. A randomized controlled trial of the effect of thyroxine replacement on cognitive function in community-living elderly subjects with subclinical hypothyroidism: the Birmingham elderly thyroid study. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 3623-32. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2571

76. Simonsick E.M., Newman A.B., Ferrucci L., Satterfield S., et al. Subclinical hypothyroidism and functional mobility in older adults. Arch Intern Med. 2009; 169: 2011-7. URL: https://doi.org/10.1001/archin-ternmed.2009.392

77. Nagata M., Suzuki A., Sekiguchi S., Ono Y., et al. Subclinical hypo-thyroidism is related to lower heel QUS in postmenopausal women. Endocr J. 2007; 54: 625-30. URL: https://doi.org/ 10.1507/END0CRJ.K06-201

78. Waring A.C., Harrison S., Fink H.A., Samuels M.H., et al. A prospective study of thyroid function, bone loss, and fractures in older men:

the MrOS study. J Bone Miner Res. 2013; 28: 472-9. URL: https:// doi.org/10.1002/jbmr.1774

79. Lee J.S., Buzkovä P., Fink H.A., Vu J., et al. Subclinical thyroid dysfunction and incident hip fracture in older adults. Arch Intern Med. 2010; 170: 1876-83. URL: https://doi.org/10.1001/ archinternmed.2010.424

80. Jansen S.W., Akintola A.A., Roelfsema F., van der Spoel E., et al. Human longevity is characterised by high thyroid stimulating hormone secretion without altered energy metabolism. Sci Rep. 2015; 5: 11525. URL: https://doi.org/10.1038/srep11525

81. Buffenstein R. The naked mole-rat: a new long-living model for human aging research. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005; 60: 1369-77. URL: https://doi.org/10.1093/gerona/60.11.1369

82. Vergara M., Smith-Wheelock M., Harper J.M., Sigler R., et al. Hormone-treated snell dwarf mice regain fertility but remain long lived and disease resistant. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004; 59: 1244-50.

83. Rozing M.P., Houwing-Duistermaat J.J., Slagboom P.E., Beekman M., et al. Familial longevity is associated with decreased thyroid function. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4979-84. URL: https://doi. org/10.1210/jc.2010-0875

84. Ceresini G., Marina M., Lauretani F., Maggio M., et al. Relationship between circulating thyroid-stimulating hormone, free thyroxine, and free triiodothyronine concentrations and 9-year mortality inEuthy-roid elderly adults. J Am Geriatr Soc. 2016; 64: 553-60. URL: https:// doi.org/10.1111/jgs.14029

85. Yeap B.B., Alfonso H., Hankey G.J., Flicker L., et al. Higher free thyroxine levels are associated with all-cause mortality in euthyroid older men: the health in men study. Eur J Endocrinol. 2013; 169: 401-8. URL: https:// doi.org/10.1530/EJE-13-0306

86. Mammen J.S., McGready J., Oxman R., Chia C.W., et al. Thyroid hormone therapy and risk of thyrotoxicosis in community-resident older adults: findings from the Baltimore longitudinal study of aging. Thyroid. 2015; 25: 979-86. URL: https://doi.org/ 10.1089/thy.2015.0180

87. Razvi S., Korevaar T., Taylor P. Trends, determinants and associations of treated hypothyroidism in the United Kingdom, 2005-2014. Thyroid 2018; 2018: 0251. URL: https://doi.org/10.1089/thy.2018.0251

88. Samuels M.H., Schuff K.G., Carlson N.E., Carello P., et al. Health status, psychological symptoms, mood, and cognition in L-thyroxine-treated hypothyroid subjects. Thyroid. 2007; 17: 249-58. URL: https://doi.org/ 10.1089/thy.2006.0252

89. Rosenbaum R.L., Barzel U.S. Levothyroxine replacement dose for primary hypothyroidism decreases with age. Ann Intern Med. 1982; 96: 53-5. URL: https://doi.org/10.7326/0003-4819-96-1-53

90. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., Belanger A.J., et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994; 331: 1249-52. URL: https://doi.org/10.1056/ NEJM199411103311901

91. Bauer D.C., Ettinger B., Nevitt M.C., Stone K.L. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med. 2001; 134: 561-8. URL: https://doi.org/10.7326/0003-4819-134-7-200104030-00009

92. Flynn R.W., Bonellie S.R., Jung R.T., MacDonald T.M., et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 186-93. URL: https://doi.org/10.1210/ jc.2009-1625

93. Stott D.J., Rodondi N., Kearney P.M., Ford I., et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2017; 376: 2534-44. URL: https://doi.org/10. 1056/NEJMoa1603825